Enfermedades autoinmunes que afectan al sistema locomotor y al

movimiento
 Fenómenos autoinmunes: son fisiológicos, juegan un rol regulador en la homeostasis del sistema.
 Enfermedades autoinmunes: evidencias clínicas de la disrupción de un órgano, función y/o estructura
por una reacción autoinmune no controlada.
Tolerancia
Es la falta de respuesta a un antígeno inducida por la exposición anterior a ese antígeno. La tolerancia
frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos linfáticos
primarios (tolerancia central) o en linfocitos maduros en zonas periféricas (tolerancia periférica).
Linfocitos B
Las células B maduras se distinguen por su síntesis y despliegue del receptor de célula B (BCR), una molécula
de inmunoglobulina (anticuerpo) unida a la membrana que se une al antígeno. Los LB vírgenes expresan
IgM, pero una vez que se activan pueden expresar distintos isotipos de Ig. Finalmente, las células B activadas
se diferencian hacia células efectoras conocidas como células plasmáticas.
Organización de los genes que codifican para las inmunoglobulinas
¿Cómo es posible que podamos reconocer tantos antígenos? Los genes que codifican para las diversas
inmunoglobulinas se encuentran en fragmentos génicos. Estos fragmentos están separados en la línea
germinal de todas las células somáticas y se recombinan en los LB para generar el BCR, durante su
proceso de ontogenia.
Todas las proteínas Ig constan de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Las
cadenas ligeras pueden ser cadenas ligeras kappa (κ) o cadenas ligeras lambda (λ). Las familias de genes
que codifican para la cadena pesada κ y λ son codificadas en cromosomas separados. Los genes que
codifican receptores diversos para el antígeno de los linfocitos se generan por el reordenamiento en
linfocitos individuales de diferentes segmentos génicos de la región variable (V) con segmentos génicos
de diversidad (D) y de unión (Joining).
En los LB ocurre el proceso de recombinación
somática. Luego, se genera la transcripción, y a
partir del ARNm se produce una proteína que va
a constituir la cadena liviana y luego la pesada.
Los genes de la región constante se unen a los de
la variable, permitiéndose así la expresión de
una cadena pesada y una liviana. Estos procesos
ocurren en la médula ósea.
¿Cómo se producen? En la recombinación, el
DNA que codifica para una región V de
anticuerpo completa es montado a partir de
segmentos V, D y J (pesada) o V y J (ligera) que
inicialmente están separados por muchas
kilobases de DNA. La recombinación es catalizada por un juego de enzimas, muchas de las cuales también
están involucradas en funciones de reparación de DNA, y se dirige hacia los sitios apropiados del gen que
codifica para Ig mediante reconocimiento de motivos de secuencia de DNA específicos llamados secuencias
de señal de recombinación. (SSR). Estas secuencias aseguran que uno de cada tipo de segmento sea incluido
en el gen que codifica para la región variable recombinado. Durante división y ligadura de los segmentos, el
DNA es editado de diversas maneras, generando variabilidad adicional al gen recombinado.
Para que ocurra recombinación en el DNA de todo linfocito, debe haber un mecanismo para asegurar
que sólo ocurra en genes que codifican para anticuerpos, y que los segmentos de DNA que se estén
moviendo terminen exactamente dónde deben en el genoma. Para ello, tenemos dos bloques de
secuencias conservadas: un nonámero (juego de nueve pares de bases) y un heptámero (siete pares de
bases), que están altamente conservados y ocurren en las regiones no codificadoras de cada segmento J.
Otra característica, es la presencia de una secuencia espaciadora de 12 o 23 bp entre el heptámero y
nonámero. Esta asegura que los extremos del nonámero y heptámero más cerca a los espaciadores
estén en el mismo lado de la doble hélice y accesibles a unión por la misma enzima.
En resumen, la SSR consta de tres elementos:
 Una secuencia de consenso absolutamente conservada, de 7 bp (heptámero), 5′-CACAGTG -3′
 Un espaciador menos conservado de 12 o 23 bp
 Una segunda secuencia de consenso conservada, de 9 bp (nonámero), 5′-ACAAAAACC-3′
En los segmentos de gen que codifican para cadena pesada, hay un patrón similar. Las regiones
espaciadoras que separan los pares tetrámero y nonámero tuvieron 23 bp de longitud después de los
segmentos V y antes de los segmentos J, y 12 bp de longitud antes y después de los segmentos D.
RAG1/2 recombinasa: son necesarias para recombinar genes que codifican para anticuerpos. Los
genes RAG1 y RAG2 están codificados con ocho kilobases de separación, y son transcritos juntos. La
expresión de RAG1 y RAG2 está regulada desde el punto de vista del desarrollo en LB y LT y, si bien
RAG1 es expresado en todas las fases del ciclo celular, RAG2 en fase G0 o G1. RAG1 es la recombinasa
predominante; forma un complejo con la SSR que es estabilizado por la unión de RAG2.
El proceso de recombinación ocurre en varias fases:
 Paso 1: Reconocimiento de la secuencia de señal de recombinación (rss) heptámero-nonámero por el
complejo enzimático RAG1/RAG2. La RAG1/2 recombinasa forma un complejo con las SSR
heptámero-nonámero contiguas con los dos segmentos de gen que van a ser unidos. La formación
de complejo es iniciada por reconocimiento de las secuencias SSR nonámero por RAG1, y durante
esta unión se sigue la regla de 12-23.
 Paso 2: División monocatenaria en la unión de las secuencias de codificación y señal. Las RAG1/2
crean una muesca monocatenaria, en posición 5′ de la secuencia de señal heptamérica sobre la
cadena codificadora de cada segmento V, y una muesca similar en la cadena no codificadora
exactamente en la unión del heptámero-región J.
 Paso 3 Formación de horquillas de las regiones V y J y extremos señal romos. El grupo hidroxilo 3′
libre en el extremo de la cadena codificadora del segmento V ataca el grupo fosfato en la cadena V
no codificadora opuesta, lo cual forma un nuevo enlace covalente a través de la doble hélice y da una
estructura en horquilla de DNA sobre el extremo codificador.
 Paso 4 Ligadura de los extremos señal. La DNA ligasa liga los extremos romos libres para formar la
unión señal.
 Paso 5 División de horquilla. De manera alternativa, la horquilla puede ser abierta de modo
asimétrico en la cadena “superior” o en la cadena “inferior”, para dar una saliente 5′ o 3′. Una saliente
3′ es más común en experimentos in vivo. La abertura de horquilla es catalizada por Artemis.
 Paso 6 Extensión de la saliente, que lleva a nucleótidos palindrómicos. La adición de nucleótido P
puede ocurrir en las uniones tanto vd como dj de los segmentos de gen que codifican para cadena
pesada.
 Paso 7 Ligadura de segmentos V y J de cadena ligera.
 Paso 8 Recorte por exonucleasa. En uniones vd y dj de cadena pesada solo: la división por
exonucleasa da lugar a perdida de nucleótidos codificadores en la unión; puede ocurrir en uno u otto
lado, o a ambos lados de la unión.
 Paso 9 Adición de nucleótido N. Los nucleótidos N son agregados a las uniones codificadoras de
genes que codifican para cadena pesada después de división de horquilla.
 Paso 10 Ligadura y reparación del gen que codifica para cadena pesada. Ocurre para los genes que
codifican para cadena ligera

Diversidad combinatoria: la misma cadena pesada puede combinarse con diferentes cadenas ligeras,
y viceversa. Los LB suelen presentar más cadenas 𝜅.
Ontogenia B
1. Estadio pro-B: La primera célula de la médula ósea comprometida en la línea del LB se llama
prolinfocito B. Los pro-B no producen Ig, pero pueden distinguirse de otras células inmaduras por
la expresión de moléculas de superficie. Las Rag-1 y Rag-2 son las primeras en expresarse en este
estadio y la primera recombinación de los genes de Ig ocurre en la cadena pesada.
2. Estadio pre-B: Una vez que se realiza un reordenamiento productivo de 𝜇 de Ig, la célula se ha
diferenciado a un estadio pre-B. El pre-B expresa la cadena pesada 𝜇 en la superficie celular,
asociada a otras proteínas, en un complejo llamado el receptor del pre-B, que ejerce varias funciones
importantes en la maduración del LB. Los complejos formados por 𝜇, el sustituto de las cadenas
ligeras y las proteínas transductoras de señal, forman el prerreceptor, conocido como pre-BCR. Este
regula el reordenamiento adicional de los genes de Ig de dos formas. Primero, si se produce una
proteína 𝜇 a partir del locus de la cadena pesada recombinado en un cromosoma y forma un pre-
BCR, este receptor envía señales que inhiben irreversiblemente el reordenamiento de la cadena
pesada de Ig en el otro cromosoma. La segunda forma es estimulando el reordenamiento del gen de
la cadena ligera 𝜅. El pre-BCR también contribuye a la inactivación de la expresión del gen sustituto
de cadena ligera a medida que los pre-B maduran.
3. Linfocitos B inmaduros: cada LB en desarrollo reordena inicialmente un gen de cadena ligera 𝜅,
que se asocia a la cadena 𝜇 sintetizada antes para producir una proteína IgM completa. Si el locus 𝜅
no se reordena de forma productiva, la célula puede reordenar el locus 𝜆 y producir de nuevo, una
IgM completa. El LB que expresa IgM se llama linfocito B inmaduro.
4. Linfocitos B maduros: La mayoría de los LB maduros pertenecen al subgrupo de LB foliculares y
producen IgD además de IgM.
Tolerancia central de los LB
Los LB inmaduros que no reciben señales del BCR continúan su desarrollo, pero los que reconocen
antígenos propios en la médula ósea con afinidad alta cambian su especificidad o son eliminados. Dichas
señales pueden ser débiles por moléculas solubles, o señales de mayor intensidad, provenientes del
complejo mayor de histocompatibilidad. Antes de que los LB mueran, existen procesos para evitarlo:
→ Edición del receptor: los LB reactivan sus genes RAG1 y RAG2 e inician una nueva ronda de
recombinación VJ. Así, se expresa una nueva cadena ligera de Ig, lo que crea un receptor del LB con
una nueva especificidad. Este proceso se llama edición del receptor, y es un mecanismo importante
de eliminación de la autorreactividad. Si el reordenamiento de la cadena ligera editada no es
productivo, puede proceder en el locus 𝜅 en el otro cromosoma y, si no es productivo, puede seguir
el reordenamiento en los loci de la cadena ligera 𝜆. Un LB que exprese una cadena ligera 𝜆 es una
célula que ha editado el receptor. Es decir, para no morir, el LB cambiará su cadena ligera.
→ Eliminación. Si la edición fracasa, los LB inmaduros pueden morir por apoptosis.
→ Anergia. Si los LB en desarrollo reconocen antígenos propios débilmente, las células pierden su
capacidad de respuesta funcional (anérgica) y salen de la médula ósea en este estado refractario. La
anergia se debe a una reducción de la expresión del receptor para el antígeno, así como a un bloqueo
de las señales producidas por el receptor para el antígeno.

Una vez que los LB salen de medula ósea, se dirigen hacia el bazo y pasan por dos estadios de LB
transicionales, T-1 y T-2. En el bazo, los T-1 que se encuentren con antígenos propios y reciban señales
intensas a través del reconocimiento, experimentan un proceso de selección negativa, por el que van a
morir por apoptosis. Si los T-1 no reconocen ningún antígeno propio, migran a los folículos del bazo y
se transforman en T-2. Estos reciben señales a través de factores de crecimiento. Aquellos que no
reciban suficientes señales, morirán por apoptosis y los que reciban las adecuadas, se van a diferenciar
en LB2. Estos pueden ser LB foliculares, los cuales a su vez se puede diferenciar en LB de la zona
marginal del bazo. Una célula importante es la dendrítica folicular, que mantiene a los antígenos
intactos y además produce factores de crecimiento. Es importante también en los mecanismos de
activación de los LB una vez que reconocen antígenos extraños, ya que favorece que los LB se
seleccionen una vez activados, de tal forma que puedan seguir proliferando aquellos que reconocieron
al antígeno.
Tolerancia periférica de los LB
Los LB maduros que reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos sin LT cooperadores
específicos, pueden perder su capacidad de respuesta funcional o morir por apoptosis. Los mecanismos
de la tolerancia periférica también eliminan clones de LB autorreactivos que pueden generarse como
una consecuencia no deseada de la mutación somática en los centros germinales.
→ Anergia y eliminación. Algunos LB autorreactivos que son estimulados repetidamente por
antígenos propios pierden su capacidad de respuesta ante una activación adicional. Estas células
requieren cantidades elevadas del factor de crecimiento BAFF para su supervivencia y no pueden
competir eficientemente con los LB vírgenes normales menos dependientes del BAFF para su
supervivencia en los folículos linfáticos. Como resultado, los LB que se han encontrado con antígenos
propios tienen una vida acortada y son eliminados con mayor rapidez que las células que no han
reconocido antígenos propios. Los LB que se unen con avidez alta a antígenos propios en la periferia
pueden sufrir una muerte apoptósica por la vía mitocondrial. Estos LB pueden ser eliminados de
forma activa por la interacción del FasL situado en los LT cooperadores con el Fas situado en los LB
activados.
→ Señales de los receptores inhibidores. Los LB que reconocen antígenos propios con afinidad baja
pueden no responder por la unión de varios receptores inhibidores a sus ligandos. La función de
estos receptores inhibidores es determinar un umbral para la activación del linfocito B, que permita
las respuestas a los antígenos extraños con la ayuda del linfocito T, pero no las respuestas a
antígenos propios. Esto se debe a fallos en la CD22.
Linfocitos T
Tenemos dos tipos del LT en relación a como está conformado su TCR. La mayoría de los LT tienen su
receptor conformado por una cadena α y una β (los que importan). Una pequeña población de LT tiene
su receptor conformado por una cadena γ y una 𝛿. Los LT α y β, tienen un receptor constituido por una
cadena α que presenta una región variable amino-terminal, y una región constante carboxilo-terminal.
Esta cadena está anclada a la membrana con una alta densidad de cargas positivas. La cadena β también
está constituida por una región variable y una constante, anclada a membrana y con cargas positivas, y
ambas cadenas están unidas por puentes
disulfuro. Los genes están organizados de la
misma manera que los de las Ig. La cadena α
está codificada en su región variable por
segmentos V y J (equivalente a las cadenas
livianas de las Ig), pero hay mayores
posibilidades para los segmentos V y J. La
cadena β es equivalente a una cadena
pesada, porque está codificada por V, J y D.
Aquí se encuentran organizados de distinta
manera.
Los LT pueden ser LT helper o LT
citotóxicos. Los helper expresan en su membrana la molécula CD4, que tiene una región capaz de
interactuar con un una molécula de clase 2, ya que la molécula CD4 interactúa con el dominio β2 de la
molécula de clase 2. Los LT citotóxicos presentan la molécula CD8, y siempre van a interactuar con
moléculas de clase 1, ya que la molécula CD8 interactúa con el dominio α3 de la molécula de clase 1.
Ontogenia T: Los LT en desarrollo en el timo se llaman timocitos. Los timocitos más inmaduros se
encuentran en el seno subcapsular y la región cortical externa del timo.
 Timocitos con doble negatividad son los más inmaduros, que acaban de llegar desde la médula
ósea, y no expresan el TCR, CD4 ni el CD8. La mayoría de los timocitos con doble negatividad que
sobreviven a los procesos tímicos de selección darán lugar finalmente a LTCD4+ y CD8+ restringidos
por el MHC y que expresan el TCR αβ. Las proteínas Rag-1 y Rag-2 se expresan por primera vez en
el estadio de doble negatividad del desarrollo del LT y son necesarias para el reordenamiento de los
genes del TCR. Estos timocitos presentan 4 estadios.
 Pre-T: Si se produce un reordenamiento productivo del gen de la cadena β del TCR en un LT con
doble negatividad dado, la cadena β del TCR se expresa en la superficie celular asociada a una
proteína invariante llamada pre-Tα y al CD3 para formar el complejo receptor del pre-T (pre-TCR).
Las señales del pre-TCR median la supervivencia de los pre-T que han reordenado de forma
productiva el gen de la cadena β del TCR y contribuyen a la mayor expansión proliferativa del LT
durante el desarrollo. Las señales del pre-TCR también inician la recombinación en el locus de la
cadena α del TCR, y dirigen la transición desde el estadio de doble negatividad al de doble
positividad del timocito en desarrollo
 Timocitos con doble positividad: los timocitos expresan el CD4 y el CD8. Aquí comienza el
reordenamiento de los genes de la cadena α. Una vez reordenada, se va a poder expresar el TCR que
va a portar el LTαβ.
 Los linfocitos con doble positividad que superan con éxito los procesos de selección continúan
madurando hasta convertirse en linfocitos T CD4+ o CD8+, que se llaman timocitos de una sola
positividad (LT inmaduros).
 LT maduros: entran en la médula tímica y después abandonan el timo para poblar los tejidos
linfáticos periféricos.

Tolerancia central de los LT

La selección de linfocitos T en desarrollo depende del reconocimiento del antígeno en el timo y es
responsable de la conservación de las células útiles y de la eliminación de las potencialmente dañinas.
La selección positiva es el proceso que conserva los LT que reconocen el MHC propio (con péptidos
propios) con avidez baja. Este reconocimiento conserva las células que pueden ver antígenos mostrados
por las moléculas del MHC del sujeto. Al mismo tiempo, las células se comprometen en la línea CD4 o
CD8 en función de si el TCR de una célula individual reconoce moléculas de las clases II o I del MHC.
La selección negativa se produce en los LT con doble positividad en la corteza tímica y en los LT de
una sola positividad recién generados en la médula. La célula epitelial tímica medular expresa un factor
de transcripción llamado AIRE, que permite que la célula presente péptidos de otros tejidos (páncreas,
hígado, riñón). En esta instancia, el LT se está enfrentando con antígenos que existen en todo el
organismo. Aquellos LT que reconozcan con fuerte afinidad a estos antígenos propios mueren por
apoptosis. Fallas en el gen AIRE van a impedir que los LT reconozcan antígenos propios, por lo que van
a salir del timo y van a dañar al tejido que está expresando ese antígeno. Sin embargo, para los LT CD4+,
existe la posibilidad de convertirse en LT reguladores en vez de morirse.
Tolerancia periférica de los LT
En una respuesta normal, la célula dendrítica activa a los LT vírgenes, y debe presentar péptidos del
antígeno sobre las moléculas de histocompatibilidad, y tiene que expresar moléculas coestimulatorias
para que el LT pueda reconocer el péptido y recibir las señales que van a inducir su proliferación y
diferenciación el LT efector y LT de memoria. Si un LT reconoce un antígeno propio en la periferia, puede
experimentar:
- Anergia (falta de respuesta funcional). La exposición de los linfocitos T CD4+ maduros a un antígeno
sin coestimulación o inmunidad innata puede hacer a las células incapaces de responder a ese
antígeno. En este proceso, las células autorreactivas no mueren, sino que pierden su capacidad de
responder al antígeno.
- Eliminación: Los LT que reconocen antígenos propios con afinidad alta que son estimulados
repetidamente con antígenos pueden morir por apoptosis.
- Supresión: Los LT reguladores son un subgrupo de LT CD4+ cuya función es suprimir las respuestas
inmunitarias y mantener la tolerancia frente a lo propio

LT reguladores:
֎ LT reguladores naturales provienen del timo. Expresan un factor de transcripción llamado FOXP3.
Los LT reguladores naturales se generan por el reconocimiento del antígeno propio en el timo y por
el reconocimiento de antígenos propios y extraños en los órganos linfáticos periféricos. El FOXP3
tiene como función la inducción de la expresión de las moléculas CD25 y CTLA-4, y disminuir la
expresión de algunas citoquinas, como la IL-2 e IFN-γ. La molécula CD25 aumenta la afinidad del
receptor de la IL-2 por la IL-2 (necesaria para la proliferación de los LT). Estos LT no producen IL-
2, pero si producen la molécula que permite que le receptor para IL-2 aumente la actividad por ella.
֎ LT reguladores inducibles: encontramos a los LT que expresan el gen FOXP3, y otros LT que no lo
van a expresar, y son los LTr1 y LTh3. Los LTr1 producen IL-10, y los LTh3 median su acción
supresora produciendo el factor de crecimiento transformador β, y son importantes en la
generación de la tolerancia oral. Estos LT que no expresan FOXP3 se diferencian a partir de LT
vírgenes luego de que se activen en los órganos linfoides secundarios a partir de células dendríticas
en condiciones tolerogénicas. La activación de los LT reguladores requiere la interacción de su TCR
con un péptido presentado por una molécula del complejo de histocompatibilidad, y requiere mucho
menos concentración de antígenos que para activar las células vírgenes, y esto contribuye a su efecto
supresor frente a los LT autorreactivas.
Mecanismos de acción de los LT reguladores: suprimen respuestas inmunitarias en múltiples pasos:
⤷ Por la interacción entre la molécula CTLA4 que expresa el LTR, con la molécula CD80-CD86 que
expresa la célula dendrítica. La CTLA4 tiene una alta afinidad por CD80-CD86, moléculas
coestimulatorias. Esta interacción hace que, en la célula dendrítica, se disminuya la expresión de
estas moléculas coestimulatorias, por lo que no van a poder activarse los LT vírgenes, induciendo a
las células dendríticas a producir una enzima llamada IDO (indolamina dioxigenasa), la cual
cataboliza el triptófano, generando compuestos que impiden la proliferación de los LT y también
conduce a la apoptosis de la célula dendrítica. De esta forma, los LT reguladores están modulando
la acción de las células dendríticas para evitar que ellas activen a los LT.
⤷ Producción de granzimas y perforinas, que van a conducir a la apoptosis de la célula dendrítica.
⤷ Producción de las citocinas inmunodepresoras IL -1 0 y TGF-β. Estos son citocinas
inmunosupresoras, por lo que inhiben la activación o la función de los LT efectores. El TGF-β puede
actuar en forma soluble, o permanecer unido a la superficie celular y producir su acción de esa
manera.
⤷ Consumo de IL-2. Debido al elevado nivel de expresión del receptor para la IL-2, estas células
pueden absorber IL-2 y privar a otras poblaciones celulares de su factor de crecimiento, lo que
reduce la proliferación y la diferenciación de otras células dependientes de la IL-2.

Sitios inmunológicamente privilegiados:

Tanto para los LT como para los LB, existen sitios inmunológicamente privilegiados.
1. Cerebro
2. Ojos
3. Testículos- Ovarios
4. Interfase materno-fetal
Estos sitios se asocian a la presencia de barreras físicas que restringen el acceso de las células inmunes,
como la barrera hematoencefálica. Por otro lado, presentan un ambiente regulatorio o antiinflamatorio,
donde hay citocinas como el TGF-β e IL-10, y la presencia de LT regulatorios. Además, los antígenos que
se encuentran en sitios están sometidos a un bajo o nulo drenaje linfático.
Enfermedades autoinmunes
En estas enfermedades, la presencia de anticuerpos o LT sensibilizados produce lesión tisular y
disfunciones de los órganos blanco, mecanismos totalmente descontrolados y generalmente
irreversibles. Son multifactoriales y en cada una de ellas puede estar comprendido más de un
mecanismo de inducción. Pueden influir factores ambientales, como la nutrición, agentes infecciosos,
drogas y estrés; y factores hormonales y genéticos.
Factores que contribuyen al desarrollo de enfermedades autoinmunes:
▶ Predisposición genética: genes que predisponen al desarrollo de una enfermedad autoinmune
▶ Desencadenantes ambientales: pueden ser provocar lesiones en los tejidos propios, como una
infección. Las lesiones pueden modificar a los antígenos propios, logrando que el sistema inmune ya
no los reconozca como tales.
Predisposición genética: la base genética se relaciona con diferentes genes, por ejemplo, los alelos de
las moléculas de histocompatibilidad. Sin embargo, la presencia de un alelo no quiere decir que la
persona desarrolle la enfermedad, sino que necesitamos otros desencadenantes. Aun así, tienen una
base genética dichas enfermedades. El polimorfismo de unos genes que son diferentes a las moléculas
de histocompatibilidad (insulina y molécula CD25). En otras situaciones, hay modificaciones en un
único gen, y esto desencadena enfermedades autoinmunes (gen AIRE, molécula CTLA-4).
Otros factores que contribuyen:
▶ Defectos en la tolerancia central o periférica: por apoptosis defectuosa o por defectos en la
presentación de autoantígenos en los mecanismos de tolerancia central.
▶ Infecciones:
a. Las infecciones de tejidos particulares pueden inducir respuestas inmunitarias innatas locales que
reclutan leucocitos en los tejidos y dan lugar a la activación de las APC tisulares. Estas APC
comienzan a expresar coestimuladores y secretan citocinas activadoras del linfocito T, lo que rompe
la tolerancia del linfocito T. De este modo, la infección provoca la activación de linfocitos T que no
son específicos frente al microorganismo infeccioso; este tipo de respuesta se llama activación por
vecindad
b. Los microbios infecciosos pueden contener antígenos que muestran reactividad cruzada con los
antígenos propios, de manera que las respuestas inmunitarias a los microbios pueden dar lugar a
reacciones contra los antígenos propios. Este fenómeno se llama mimetismo molecular, porque
los antígenos del microbio muestran reactividad cruzada con antígenos propios o los imitan
Activadores policlonales de los LT: son moléculas producidas por los antígenos que se unen a
diferentes regiones del TCR y las MHC de clase II. Estos antígenos no necesitan ser procesados, es decir,
inducen la activación de muchos LT, independientemente de la especificidad del TCR. Por lo tanto,
podrían llegar a activarse LT autorreactivos.
Liberación de antígenos recluidos: hay sitios privilegiados frente a los cuales no es necesario generar
una tolerancia, ya que tienen un entorno tolerogénico y separados a través de barreras. Sin embargo, a
veces, cuando se producen lesiones a nivel de estos órganos, se puede generar una liberación de estos
antígenos para los cuales el sistema inmune no ha generado tolerancia. Un daño en alguno de estos
órganos, genera la producción de una respuesta inmune que va a ser órgano-especifica.
Modificación de lo propio: la modificación de proteínas propias genera un neoantígeno, y este puede
entonces, ser inductor de una respuesta inmune. Esto ocurre con muchos fármacos que son áptenos y
se pueden unir a proteínas propias, de esa manera se genera un neoantígeno frente al cual se va a poder
activar la respuesta inmune. Un ejemplo es la penicilina, que se puede unir a proteínas solubles o
proteínas de membrana de los eritrocitos o las plaquetas. Este neoantigeno va a generar Ac, los cuales
se van a poder unir a esos eritrocitos o plaquetas, y va a poder ocurrir:
A. Fagocitosis y destrucción de los eritrocitos, mediado por macrófagos que posean receptores para la
región Fc de la IgG.
B. Activación del sistema complemento y células CR1+ del bazo: a través de esto se van a recubrir los
eritrocitos de moléculas que favorezcan la fagocitosis
C. Lisis de estos eritrocitos y una hemolisis intravascular.
Dispersión de epitopes: un nucleososma está constituido por ADN e histonas. Un LB es capaz de
reconocer a través de su BCR a la histona H1. Este va a endocitar al antígeno, procesarlo y presentarlo
como pequeños péptidos de proteínas, que van a tener al antígeno que él está reconociendo. Si existe
un LT específico para esos péptidos de histona H1 y se ha activado, este va a poder ayudar al LB y se
van a poder producir entonces anticuerpos contra la histona H1.
Si un LB tiene un BCR que reconoce ADN que proviene de ese mismo antígeno, el LB endocita al
nucleosoma, lo procesa y nuevamente va a presentar péptidos provenientes de la histona de ese
nucleosoma. Entonces, el mismo LT que reconoce a los péptidos de la histona H1, va a poder activar
ahora a ese LB que tiene otra especificidad, logrando que se generen anticuerpos anti-ADN. Entonces,
un mismo antígeno, procesado por un LB que tenga diferentes receptores, va a poder ser reconocido
por un mismo LT y esto va a generar anticuerpos de diferentes especificidades.
Clasificación de las enfermedades autoinmunes
 Por su etiología:
 Primarias: deficiencias o mutaciones en genes. Se producen por fallas intrínsecas en el S.
inmune.
 Secundarias: se producen como consecuencia de otras enfermedades, como paraneoplásicas,
o las originadas por infecciones o por el consumo de fármacos.
 Idiopáticas: de etiología desconocida, no se sabe si son primarias o segundarias.
 Autoinflamatorias: nueva categoría, se deben a fallas en el control de la respuesta innata. Son
enfermedades de muy baja frecuencia.
 Según la distribución de los tejidos afectados:
 Órganoespecíficas: La respuesta inmune que se desencadena afecta exclusivamente a un
tejido o a un tipo particular de células.
 No órganoespecíficas o sistémicas: suelen tener una distribución más amplia, y el daño que
produce el sistema inmune puede afectar a varios órganos.
 Hay muchas enfermedades que no se pueden clasificar en uno u otro tipo. Nosotros vamos a
estudiar 3 ejemplo de estas enfermedades:

Artritis reumatoide:
Es una enfermedad articular inflamatoria de la membrana sinovial que produce erosión,
deformidad y destrucción de las articulaciones. En esta patología, la membrana sinovial se
ensancha, y podemos ver la formación del llamado “pannus”, que es la proliferación, el
engrosamiento y ensanchamiento de la membrana sinovial hacia dentro de la articulación. Esto
provoca un estrechamiento del espacio articular. En esta articulación inflamada podemos
encontrar una gran cantidad de células que participan en la respuesta inmune: linfocitos,
células dendríticas, macrófagos, células plasmáticas productoras de anticuerpos, etc.
Afecta a las pequeñas y grandes articulaciones de las extremidades, incluyendo los dedos,
muñecas, hombros, rodillas y tobillos. Una característica de esta enfermedad es que afecta en
forma simétrica a las articulaciones, es decir, vamos a tener dificultades en ambas manos,
rodillas, tobillos, etc. Otra característica típica es que los pacientes presentan rigidez matutina.

Etiología:
 Se origina como consecuencia de una interacción entre factores ambientales y
constitucionales.
 Factores hormonales: es más frecuente en mujeres que en varones.
 Factores genéticos: se asocia a distintos genes: HLA-DR4, DR1, HLA-B62 y C4b30.
 Agentes infecciosos: se puede asociar a la presencia de algunos agentes infecciosos.
Como dijimos, esta patología se origina como consecuencia de una interacción entre factores
genéticos (los cuales pueden conducir a una alteración en la tolerancia frente a lo propio) y
factores ambientales (como ciertas infecciones o el consumo de tabaco, que llevan a una
modificación enzimática –p.ej., citrulinación de proteínas propias-). Esto conduce a una
respuesta inmune de linfocitos T (LTH17 y LTH1) y B frente a antígenos propios, los cuales
ingresan a la articulación y producen la activación de sinoviocitos, producción de citosinas y un
incremento de las proteínas de la inflamación, que finalmente lleva a la destrucción de
cartílago y hueso. La activación de los LB también conlleva a la generación de auto-anticuerpos
dirigidos contra algunos antígenos propios, como la IgG y las proteínas citrulinadas. Estos auto-
anticuerpos son mayoritariamente IgM, y se los denomina factores reumatoides. De esta
forma, el factor reumatoide es un auto-anticuerpos dirigido contra la región Fc de la IgG, que
se va a unir a esta, conduciendo a la activación del sistema complemento, que desencadena la
producción de moléculas que favorecen el proceso inflamatorio.
Diagnóstico:
→ Hallazgos clínicos
→ Anticuerpos anti proteínas citrulinadas (APC o ACPA)
→ Detección de factores reumatoideo (FR)
→ Radiografía también puede contribuir a diagnóstico
Otras pruebas de laboratorio que se pueden solicitar:
 Hematocrito y Leucocitos
 Velocidad de sedimentación globular (VSG)
 Proteína C Reactiva La Proteína C Reactiva (PCR)
 Anticuerpos antinucleares (ANA): positivo en el 15-40% de los casos. Descripta en LupusES

Determinación de factor reumatoideo (FR): Los factores reumatoideos, son auto-anticuerpos,

generalmente de la clase Inmunoglobulina M, que reconocen el fragmento Fc de la
Inmunoglobulina G. Se encuentran presentes en el 60-70 % de los casos de Artritis Reumatoide
(AR), pero no son específicos de la enfermedad, ya que también aparecen en otras
enfermedades del tejido conectivo (como lupus eritematoso sistémico). Si bien la
determinación del factor reumatoideo es la más empleada para el diagnóstico de AR, su
hallazgo aislado no determina la presencia de la enfermedad, por lo que debe acompañarse
de otros elementos de diagnóstico: clínicos, radiológicos y de laboratorio. Uno de los métodos
para su determinación es la aglutinación de partículas de látex recubiertas con IgG humana
(LAR). Fundamento: El factor reumatoideo se une a partículas de látex recubiertas con Ig-G,
produciendo la aglutinación de las mismas. Esta aglutinación puede ser observada a simple
vista, informándose el grado de positividad con cruces.
Determinación de anticuerpos anti proteínas citrulinadas (APC): La citrulinación de las proteínas
ocurre cuando las células se encuentran en proceso de muerte. Consiste en la deaminación del
aminoácido arginina que lo convierte en citrulina. Estas proteínas citrulinadas participan de
procesos fisiológicos, pero también pueden ser generadoras de eventos autoinmunes, en
individuos con predisposición genetica. En estos casos, estas proteínas citrulinadas entonces
inducen la formación de auto-anticuerpos que pueden detectarse mediante la prueba de ELISA
indirecto. Es importante destacar que sólo en pacientes con AR se generan este tipo de
autoanticuerpos y estos aparecen en forma temprana en la enfermedad. Se ha demostrado
que al combinar la determinación de APC con FR la especificidad de AR alcanzó el 100%.
Ventajas: mayor sensibilidad; fácil realización y reproducibilidad. Valores de referencia:
Negativo: menos de 20 UI (unidades internacionales); Positivo: débil: entre 20-39 UI;
moderado: 40-50 UI; fuerte: igual o superior a 60 UI.
Indicaciones para esta prueba (ELISA):
 Síntomas clínicos de AR pero con resultados negativos o dudosos del factor reumatoide
 Factor reumatoide falso positivo
 Monitoreo y pronóstico de la enfermedad
Velocidad de Sedimentación Globular (VSG): Es la medición de la proporción de eritrocitos
sedimentados en sangre anticoagulada bajo condiciones estándares. Es una prueba de
laboratorio no específica, indicadora de proceso inflamatorio. La VSG está aumentada en
presencia de un incremento de la concentración de fibrinógeno, otras proteínas de fase aguda
y por inmunoglobulinas.
 Determinación de Proteína C Reactiva La Proteína C Reactiva (PCR): es una de las proteínas de
fase aguda. Se incrementa en suero en una gran variedad de enfermedades inflamatorias o
como respuesta a la necrosis tisular. Uno de los métodos para su determinación es la
aglutinación de partículas de látex recubiertas con anticuerpo anti-PCR. Si existe PCR en el suero
del paciente se observará a simple vista aglutinación de las partículas de látex.
VSG PCR
- Medición indirecta de la respuesta de fase aguda - Medición directa de la respuesta de fase aguda
- Aumento lento: 7-10 días - Aumento temprano: antes de las 24 horas
- Aumenta en presencia de otras alteraciones - También aumenta en presencia de ot
inflamatorias: poco específico alteraciones inflamatorias, pero es más sensible
Criterios diagnósticos de Artritis Reumatoide: Los criterios de AR sólo se aplicarán a una
determinada población diana que debe tener las siguientes características:
 Presentar al menos 1 articulación con sinovitis clínica (inflamada) y que dicha sinovitis no
pueda explicarse por el padecimiento de otra enfermedad.
 Tener una puntuación igual o superior a 6 en el sistema de puntuación que considera la
distribución de la afectación articular, serología del FR y/o APC positivos, aumento de los
reactantes de fase aguda (VSG y PCR) y la duración igual o superior a 6 semanas.

Tratamiento:
- Fármacos de primera línea: anti-inflamatorios no esteroides.
- Fármacos de segunda línea: anti-reumáticos.
- Fármacos de tercera línea: esteroides y fármacos citotóxicos.

Lupus eritematoso sistémico

Es una enfermedad sistémica y crónica, de comienzo agudo o insidioso, que remite y se reactiva. Se
caracteriza por lesiones en piel, articulaciones, riñones y membranas serosas. En pacientes se
observa un típico exantema facial en alas de mariposa. Presenta manifestaciones clínicas bastante
diversas: puede ir desde manifestaciones leves, como decaimiento, artritis, dermatitis, a otros
trastornos muy graves como el compromiso del sistema renal o SNC. Existen criterios para su
diagnóstico. Hay una mayor incidencia en mujeres, entre la tercera y cuarta década. Aparecen en
estos pacientes un número ilimitado de autoanticuerpos contra componentes nucleares, sin
especificidad de tejido o especie, que juegan un papel importante en la patogenia. Existen cuatro
categorías de anticuerpos anti-nucleares:
Anti DNA Anti histonas Antolti proteínas no histonas, ligados a RNA Anti antígenos
nucleolares
Diagnóstico:
 Hallazgos clínicos
 Se puede pedir un hemograma, donde se hace un recuento de células sanguíneas y podemos ver si
el paciente esta anémico. También se puede determinar la VSG y la PCR, que son indicativos de
procesos inflamatorios y procesos autoinmunes.
 Se puede pedir examen de orina completa, para observar si hay perdida de proteínas por orina.
 Se puede detectar la presencia de anticuerpos anti-nucleares (ANA), presentes en el 95% de los casos,
y los anti-DNA dan positivo en más del 80% de los enfermos. Ambos son específicos de enfermedad
y buenos marcadores de actividad. La frecuencia de ANA en la población varía en función de la edad
y el substrato antigénico utilizado. Más del 50 % de los mayores de 80 años tienen títulos bajos.
Títulos mayores a 1/160 de ANA indica presencia de LES activo.
 Se puede detectar el nivel de las proteínas de complemento. En los pacientes con la enfermedad activa,
los niveles de CH50 (actividad hemolítica 50%), C3 y C4 se encuentran disminuidos.
 LAR (+): positivo en el 40 % de los casos (aquí se ve que la determinación de factor reumatoideo no
es exclusivo de artritis reumatoide)

Detección de anticuerpos antinucleares por Inmunofluorescencia Indirecta (IFI): La detección de

anticuerpos circulantes anti-nucleares (que están dirigidos contra diferentes componentes del
núcleo) es una herramienta importante en la investigación de enfermedades reumáticas sistémicas.
La técnica más utilizada es la Inmunofluorescencia Indirecta (IFI). Ésta se lleva a cabo en 2 etapas:
 Primera etapa: el suero del paciente en el que se quiere investigar la presencia de anticuerpos
antinucleares se incuba con el antígeno fijado a un portaobjetos (pueden ser cortes de tejidos o
células en cultivo). Si existen anticuerpos antinucleares estos se fijarán al antígeno. Esta primera
etapa no puede ser visualizada.
 Segunda etapa: se agrega una anti-gamaglobulina humana marcada con una sustancia fluorescente
que se fijará a los anticuerpos antinucleares, permitiendo la visualización en un microscopio de
fluorescencia.
 Existen distintos patrones de fluorescencia según los auto-anticuerpos detectados: patrón moteado,
patrón homogéneo y periférico, patrón centromérico y patrón nucleolar. Es importante determinar
el título y el patrón, ya que cada patrón se asocia a determinadas enfermedades.

Determinación de fracciones del complemento: Normalmente este sistema está inactivo y por su
fuerte potencial inflamatorio los eventos centrales de su activación están estrictamente regulados.
La alteración más frecuente en los niveles de complemento es su elevación. La elevación de los
niveles de la actividad hemolítica total, C3 y C4 en plasma, ocurre regularmente en la fase aguda de
todas las enfermedades reumáticas. Cualquier enfermedad asociada con complejos inmunes, puede
producir una hipocomplementemia, incluyendo LES y artritis rematoidea. El estudios del sistema
complemento puede llevarse a cabo desde dos puntos de vista, por un lado se puede evaluar la
concentración de algunos de sus componentes, y por otro se puede evaluar su funcionalidad.
- Determinación de la concentración de C3 y C4: Puede hacerse por nefelometría o mediante
Inmunodifusión radial cuantitativa (IDRC).
- Determinación de la funcionalidad del Complemento: Determinación de CH50: este método se basa
en la capacidad que posee el complemento de producir lisis celular, y se define la unidad hemolítica
50% (CH50).

Criterios diagnósticos de Lupus Eritematoso Sistémico:

El diagnóstico se basa en 11 criterios, de los cuales se requieren 4 o más de estos criterios, ya sea en
secuencia o simultáneamente, durante cualquier intervalo de la observación. Los criterios son :
1. Erupción malar
2. Erupción discoide
3. Fotosensibilidad
4. Úlceras bucales
5. Artritis que afecta dos o más articulaciones periféricas
6. Serosis (pleuritis, pericarditis)
7. Trastorno renal (proteinuria, cilindros celulares)
8. Trastorno neurológico (convulsiones, psicosis)
9. Trastorno hematológico (anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia)
10. Trastorno inmunitario (presencia de anti-DNA, anti-Sm, anticuerpos anti-fosfolipídicos (AFL))
11. Anticuerpos antinucleares

Fiebre reumática
 Luego de establecido los criterios clínicos y la presunción de una infección reciente por Estreptococo
del grupo A (como se da en algunas faringitis), se buscan demostrar concentraciones de anticuerpos
anti-estreptolisina O (ASLO). La enfermedad cursa además con elevaciones de la VSG y la PCR.
Determinación de anticuerpos anti Estreptolisina O (ASLO): El título de antiestreptolisina O es un
examen que ser realiza para medir los anticuerpos anti-estreptolisina O. Esta prueba es útil para
detectar infección previa por estreptococos del grupo A. La enzima estreptolisina O es producida por
las bacterias y causa destrucción de los glóbulos rojos. Es de utilidad para el diagnóstico diferencial
entre fiebre reumática y artritis reumatoide. Se determina realizando un test de aglutinación, en el
que se emplean partículas de látex recubiertas con estreptolisina O, se agrega el suero del paciente
y, si éste presenta anticuerpos anti-estreptolisina O, se unen a ella y se observa aglutinación. Valores
esperados: Títulos de antiestreptolisina O menores de 200 UI x ml en el adulto y menores de 150 UI
x ml en niños. Títulos de 500-5000 Todd/ml sugiere glomerulonefritis post estreptocóccica aguda,
fiebre reumática activa o endocarditis post estreptocóccica.
Criterios diagnósticos de fiebre reumática:
La presentación en la clínica de un signo mayor con dos menores al mismo tiempo o bien de dos
signos mayores presentes, puede establecer con gran probabilidad el diagnóstico de fiebre
reumática.
 Manifestaciones Mayores: Carditis, poliartritis, corea, nódulos subcutáneos, eritema marginado.
 Manifestaciones Menores:
- Clínicas: Artralgias, fiebre, antecedentes de brote reumático
- Laboratorio y Gabinete: Elevación de reactantes de fase aguda, prolongación del intervalo PR,
evidencia de infección Estreptocócica Grupo A (antiestreptolisinas, exudado faríngeo)

Miastenia gravis
Es un trastorno de la transmisión neuromuscular caracterizado por una fatigabilidad anormal del
músculo esquelético. En esta patología se generan auto-anticuerpos contra la cadena alfa del
receptor nicotínico de acetilcolina que se encuentra en la unión neuromuscular, de forma que la
presencia de este auto-anticuerpo bloquea la transmisión nerviosa entre las motoneuronas y las
fibras musculares esqueléticas. Estos auto-anticuerpos pueden ocupar los sitios de unión de los
receptores o conducir a que se produzca la interiorización y degradación de estos en el interior de la
célula; por lo tanto, al no tener tantos receptores disponibles, la acetilcolina no se puede unir y no
se produce la transmisión del impulso nervioso. De esta forma, los músculos se vuelven menos
reactivos a la presencia de la acetilcolina y los pacientes comienzan a experimentar una debilidad
muscular progresiva. Los músculos afectados en una primera instancia son los músculos de los ojos,
y después empiezan a ser afectados todos los músculos del organismo.
Mecanismos por los que se produce la pérdida de receptores:
o Entrecruzamiento de los receptores por el anticuerpo.
o Lisis por complemento.
o Bloqueo del receptor.

Esta enfermedad esta mediada por anticuerpos de la clase IgG, los cuales pueden atravesar placenta
y ser transmitidos al feto. Sin embargo, un bebe que nace de una madre que padece esta patología,
no necesariamente la va a desarrollar, pero si va a padecer la sintomatología, porque estos
anticuerpos pueden atravesar la placenta y transferirse al bebe, generando los síntomas.
Tratamiento:
- Timectomía.
- Plasmaféresis.
- Inhibidores de la proliferación linfocitaria (azatiopirina).
- Medicamentos anticolinesterasa.