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ASMA ALERGICA

Sistema Inmunológico
V semestre

J. Hinestroza*, D. Jaramillo*, E. Jáuregui*,


J. Mass*, J. Medina*, M. Paba*

*Programa de Medicina Universidad del Norte. Km5. Via Puerto Colombia. Barranquilla
“Asthma is an inflammatory disease
caused by repeated immediate
hypersensitivity and late-phase reactions
in the lung leading to the
clinicopathologic triad of intermittent and
reversible airway obstruction, chronic
bronchial inflammation with eosinophils,
and bronchial smooth muscle cell
hypertrophy and hyperreactivity to
bronchoconstrictors”

Abdul K Abbas et al.


Tipos de Asma:
• Extrinseca (Alergica/Inmune)
– Atopica - IgE
– Ocupacional - IgG
– A. Aspergilosis Broncopulmonar - IgE
• Intrinseca (No immune)
– Inducida por aspirina
– Inducida por Infeciones
• Asma alérgica:
– Atopia
– Antecedente familiar
– Antecedente personal de
• Rinitis
• Urticaria
• Eccema
– Reacciones cutáneas positivas
– Aumento de concentraciones sericas de Ig E
– Pruebas de broncoprovocación específicas
MANIFESTACIONES
CLINICAS
TOS
DISNEA
SIBILANCIAS

• Enfermedad episódica
• Estado asmático
Prevalenci
ETIOLOGÍA
a • Enfermedad
• Enfermedad muy heterogénea
frecuente con impacto
social inmenso – Factores Genéticos:
• Todas las edades constitutivos
– Mitad : antes de los • Atopia
10 años – Factores
– Infancia: V:M 2:1, Ambientales:
A los 30 años: 1:1
Desencadenates
• Infecciones
• Exposiciones
ocupacionales
• Alergénos
GENETICA DEL ASMA: ATOPIA
5 GENES A CONOCER
• ADAM 33, que se expresa en los musculos bronquiales y
media la hiperreactividad en los procesos inflamatorios.

• El complejos pH1 – SETDB2 que codifican para factores de


transcripción tanto de LB como T.
• DPP10 que codifica un péptido que puede alterar algunas
citoquinas.
• GPRA que codifica una proteina del epitelio respiratorio
inflamado.
• SPINK 2, codifica una proteína de serina.

• El gen del receptor para prostanoide DP (PTGDR) es


necesario para que se manifieste al asma alérgica. Sus
variantes por mutaciones disminuye la suceptibilidad al asma.
Ese receptor liga la prostaglandina D2, el prostanoide mas
abundante en las vías aéreas después del reto con alérgenos.
Este receptor se encuentra en Mas y Eos.
• Factores ambientales: contaminacion del aire con
particulas, polvo, y humo (cigarrillo y otros).
• El factor etiologico basico es el de la sensibilización
del individuo atopico a un alergeno:
• - Fecales de acaros intradomiciliarios.
• - Caspas de gatos, perro.
• - Cucarachas
• - Esporas de hongos y externos como como polenes de
malezas, arboles y esporas de hongos.
• Infecciones virales por Adenovirus, influenza, VSR
agravan o sostienen el asma y la convierten en un
proceso inflamatorio crónico.
Componente infeccioso
• La interacción infección - asma tiene dos
aspectos importantes. Uno como factor etiológico,
otro como factor agravante.

• El primero se relaciona con el síndrome de


desequilibrio de citoquinas, que se origina por un
menor contacto en la infancia con gérmenes que
podrían programar el sistema inmune hacia una
respuesta Th1. Este mecanismo explicaría el
incremento del asma en los países desarrollados.
Pathogenesis - Atopic Asthma:
Type I Hypersensitivity:

Barnes PJ
Pathogenesis INDUCERS
: Allergens,Chemical sensitisers,
Air pollutants, Virus infections
Airway
Hyperresponsiveness
Genetic*

INFLAMMATION
Airflow Limitation

TRIGGERS
SYMPTOMS
Allergens, Exercise,
Cough Wheeze
Cold Air, SO2 Particulates
Dyspnoea
Patogénesis
Mastocitos en la
Patogenesis del asma
DEGRANULACION DE MASTOCITOS

Normal 5 Seconds 60 Seconds


Barnes PJ
Mast cells
• Mucosal mast cells : Tryptase MCs
• Connective tissue mast cells : Chymase tryptase MCs

• Histamine, PGD2, LTC4 : induce bronchoconstriction


mucous secretion, mucosal edema
• Cytokines (IL-4, IL-5, IL-13) : IgE synthesis, Th2
differentiation, eosinophilic inflammation
• TNF-α, TGF-ß, FGF, tryptase, chymase - activated
fibroblasts : airway remodelling

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7’th edition P.893-915


Eosinofilos en la patogenesis del Asma
Epithelial cells: as an effector
cells
• Physiochemical barrier

• Regulated recruitment, activation and differentiation of


inflammatory cells in response to exogenous stimuli that
cause epithelial damage from those cells remain
– Upregulated expression of ICAM-1
– Proinflammatory cytokines (IL-1ß, TNF-α, IL-6)
– Cytokines (GM-CSF, G-CSF, IL-4, -13,-9, -5, -10, -11, -16, TGFß)
– Peptide mediators – endothelin-1 and -3 (bronchoconstriction)

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7’th edition P.893-915


The bronchial epithelium is highlighted as
a key site for asthma pathogenesis

Stephen T. Holgate.
JACI 2007;120:1233-44
IL-8 (CXCL8) Potent chemoattractant of neutrophils

Eotaxin (CCL11) Chemoattractant of eosinophils = CCR3

RANTES (CCL5) Predominant chemoattractant of eosinophils

TARC (CCL17) Chemoattractant for Th2 lymphocytes = CCR4


A Novel Cytokine : TSLP

Stephen T. Holgate.JACI 2007;120:1233-44


A Novel Cytokine : TSLP
• TSLP : IL-7 like cytokine
• Correlations between TSLP expression, TARC/
CCL17,MDC/CCL22
• Th2-polarization is more closely under the control of
TSLP at the epithelium where the airways interact wi
th the environment
• Altered responses to this interaction in asthmatics
may reflect inherent abnormalities of the epithelium i
tself, such as altered responses to viral infection

Ying et al.J Immunol 2005;174:8183–90


Chemokines
• CXC or α Chemokines
– ELR (Glu-Leu-Arg) containing CXC :
predominantly chemoattractant for neutrophils
– Non-ELR CXC : induced by IFN
• CC or ß chemokines : chemoattractants
for eosinophils, basophils, monocytes,
dendritic cells, lymphocytes
Hyalinization and thickening of
lamina reticularis

RBM

Picture from Middleton


Smooth muscle
• Hyperplasia : larger airways (more characterized)
• Hypertrophy : smaller airways
• Cause from continuous irritation by mediators,
repeated episodes of bronchoconstriction, loss of
inhibitory control with unopposed myogenic activity,
EGF can induce airway smooth muscle mitogenesis
• Correlate with fatal asthma more than long-standing
process
• Increase muscle mass : marked increase resistence to
airway flow that may become life threatening

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7’th edition P.893-915


• Las ADAM 33 son una familia de
metaloproteinasas que controlan la modulacion
de la MEC al actuar sobre el colageno, y
fibronectina.

• La ADAM 33 que se expresa en el fibroblasto y


ML del arbol respiratorio facilita la proliferacion
de estas celulas y el deposito de colageno
debajo de la membrana basal del epitelio
respiratorio e induce la hipertrofia muscular por
lo cual e cree que tiene mucho que ver en el
desarrollo de la cronicidad del asma bronquial
Mucous secreting elements
• Submucosal gland enlargement and goblet cell
hyperplasia : histological hallmarks
• Numbers of goblet cells that secrete viscus mucus
increases, with a parallel reduction in cilated cells
• Goblet cells occurred in the more peripheral airways
which are normally devoid of goblet cells
• IL-4, IL-9, IL-13, TNF-α EGF play a significant role
• Mucus (adhere and continuity with goblet cell apex)
mixed with inflammatory exudative plugs in the
airways in fatal asthma

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7’th edition P.893-915


ST Holgate. Clin Exp Allergy 2008;38:872-97
Cellular Infiltration

• Multicellular process :
– Eosinophils (mainly)
– Neutrophils Recruited from circulation

– CD4+ T lymphocytes
– Mast cells : activated resident cells in airways
– Macrophages and dendrtitic cells : both resident
cells and recruitment to the lung
– NKT cells??

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7’th edition P.893-915


• Las CÉLULAS implicadas en el asma tienen la capacidad de
producir los mediadores habituales de esa enfermedad.
– Relevantes: Eosinófilos (Nº Y grado de actividad)

• MEDIADORES:
– Leucotrienos (potencia y persistencia de su efecto)
• PBME: Proteina Basica Mayor de los Eosinófilos
• PCE : Proteína Catiónica Eosinófila.
Asthma Pathology - Modern
view
Allergen
Macrophage/
dendritic cell Mast cell

Th2 cell
Leukotrienes
Neutrophil
C4, D4 & E4
Eosinophil
Mucus plug
Epithelial shedding
Nerve activation

Subepithelial
fibrosis
Plasma leak
Sensory nerve
Oedema activation
Vasodilatation Cholinergic
Mucus New vessels reflex
hypersecretion
Hyperplasia Bronchoconstriction
Hypertrophy/hyperplasia

Barnes PJ
Resumen de la acción de
células y moléculas
Células dendríticas: capturan el alérgeno y la presenta a los linfocitos
para iniciar la producción de IgE.

Mucosa Respiratoria: es una barrera mecánica por sus desmosoma


de las células epiteliales y activa por la producción de moco que expulsa
alergenos. Estás funciones pueden estar modificadas por infecciones
virales, principalmente por: respiratorio sincilial (RSV), parainfluenza
(PIV) y algunos rinovirus (RV).

Células epiteliales: producen citoquinas y quimioquinas para PMN (IL-


8 y GM-CSF). Producen quitinasa q atrae macrófagos y eosinófilos.
También en la fibrosis porque produce citoquinas q activan los
fibroblastos -> producen TGF-β e indirectamente fibronectina, laminina
y colágeno.

Endotelio vascular: tejido producen histamina y trombina -> células


del endotelio secreta selectina en pocos min permitiendo la adhesión de
PMN y macrófagos. Más tarde ELAM-1 refuerza este proceso y VCAM-1
facilita adhesión de linfocitos, y parece que estás dos móleculas
permiten la migración selectiva de eosinófilos.
Mastocitos: mastocito + alergeno
= liberación de mediadores
Histamina: principal acción es
producir contracción del músculo
liso peribronquial
Triptasa: se libera
simultaneamente q la histamina
pero su efecto es más tardio y
más duradero. Es
broncoconstrictora: porque
potencializa la acción de la
histamina y degrada moléculas
broncodilatadoras.
Citoquinas: IL-3, IL-4, IL-5 y GM-
CSF promueve la producción,
diferenciación, adherencia al
endotelio, activación y
desagranulación de los eosinófilos.
La IL-4 aumenta la expresión de
VCAM para aumentar la
adherencia eosinófilos, y los IL-2,
IL-8 y RANTES son quimiotacticos
para eosinófilos.
IL-4, IL-5 e IL-6 estimula la sintesis
Prostaglandinas y leucotrienos:
los leucotrienos C4, D4 y E4 son
broncoconstrictores q actúan en
la fase tardía del asma, reforzado
por varias prostaglandinas.
S-nitrofotiol: su carencia genética
es asociada al asma.
ADAM-33: expresa en fibroblasto
y músculo liso del árbol
respiratorio facilita la
proliferación de células y el
depósito de colágeno debajo de
la membrana basal del epitelio
respiratorio e induce la hipertrofia
muscular.
Quimasas: más potentes
segretagogos conocidos. Daña la
membrana basal de la mucosa
del árbol respiratorio y degrada el
péptido intestinal vasoactivo, la
sust P, la bradiquinina y la
kalidina. Aumenta la
permeabilidad capilar. Convierte
Angiotensina II en angiotensina I,
Células y moléculas
Eosinófilos: hay eosinofilia por liberación de eotaxina por
las células del epitelio bronquial, macrófagos y fibroblastos.
Pasan al téjido pulmonar por la eotaxina y por IL-5. Origina
los cristales de Charlot-Leiten.

Linfocitos CD4+: 40% Th2 y 60% Linfocitos asesinos


naturales tipo T con cadena invariante (iNKT). Tiene
secuencias glicoproteínicas que les permite reconocer
glicoproteínas presentes en el polén.

Plaquetas: liberan el factor espasmogénico 5-HT.

Sistema Nervioso: utilizando el nervio vago y la


acetilcolina como neurotransmisor causa contracción del
músculo liso.
Anatomía Patológica

Normal Asmático

Inflamacion de las vias


respiratorias en el asma P. Jeffery 1998
Asthma - Micropathology
• Patchy necrosis of epithelium
• Sub-mucosal glandular hyperplasia
• Hypertrophy of bronchial smooth muscle
• Eosinophils, mast cells; lympho (TH2,
CD4)
• Mucous plugs, Curschmann spirals,
• Charcot Layden crystals.
Pathology
• Epithelial desquamation
• Thickening of lamina reticularis
• Increased numbers of
myofibroblasts
• Evidence of airway remodeling
– Hypertrophy and hyperplasia of
airway smooth muscle
– Mucous gland hyperplasia
– Angiogenesis

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7’th edition P.893-915


Stephen Holgate.JACI 2007:120;1233-44
Normal airway epithelium compared with mildly symptomatic atopic asthma

Picture from Middleton


The reason for that..
1. Fragility of epithelium
2. Defective of repairment
3. Tight junctions cannot fully developed
4. Loss of antioxidant function
5. Cytokines that damaged epithelium
Asthma Microscopic Pathology

Obstructed
Inflammed
Bronchi
Asthma - Bronchial morphology

• inflammation
• Eosinophils
• Gland
hyperplasia
• Mucous plug in
lumen
• Hypertrophy of
muscle layer
FISIOPATOLOGÍA
• Reducción del • Incremento de la
diametro de las vías resistencia en VR
aéreas • Disminución del VEF
– Bronconstricción Y PEF
– Congestión vascular • Hiperinsuflación
– Edema
pulmonar y del torax
– Secresiones
• Aumento del trabajo
de la respiración
• Alteración de los
gases arteriales
BIBLIOGRAFÍA

• http://www.youtube.com/watch?v=mONCssAgJgM
• http://www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-
_M&feature=related
• Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles &
Practice.7’th edition P.893-915.
• William Rojas et al. Inmunologia de Rojas. 14ª edicion.
Corporacion para investigaciones Biologicas Cib.
Colombia 2007. Pags 400 – 412
• Abdul K Abbas Celular and Molecular Immunology. 5th
Edition. Elsevier Saunders. 2005 Pags 432 - 450