CAPÍTULO

No 7
Desarrollo y
supervivencia
de linfocitos
 Selección +/-
 Linfocitos
en Los linfocitos con
desarrollo cuyos
receptores fuertemente
receptores interactúan
reactivos con antígenos
en forma débil con
antígenos propios, o propios se deben eliminar
que se unen a a fi n de prevenir
antígenos propios de reacciones inmunitarias
manera particular, Selección
reciben una señal que negativa
les permite sobrevivir
Selección
positiva.
Desarrollo de linfocitos B

 Las células B se desarrollan en la médula ósea y

migran hacia órganos linfoides periféricos, donde
pueden ser activadas por antígenos.
La progresión a la etapa de célula B Las interacciones
inmadura exige la interacción de progenitores adhesivas unen el
de célula B con células del estroma de la receptor de tirosincinasa
medula ósea. Kit (CD117) sobre la
superficie de la célula
La señalización mediante FLT3 es pro-B al factor de célula
necesaria para la diferenciación a la primordial (SCF) sobre
siguiente etapa, el progenitor mieloide la célula del estroma,
común. que
La quimiocina CXCL12 (SDF-1) actua activa a la cinasa e
para retener celulas primordiales y induce la proliferación
de progenitores de
progenitores linfoides en celulas del
célula B.
estroma apropiadas en la medula osea.
El desarrollo de células B empieza por
reordenamiento
del locus de cadena pesada
Las etapas del desarrollo de células B son, en el orden en que
ocurren: pro-B temprana, pro-B tardía, pre-B grande, pre-B
pequeña, y B madura

Los factores de transcripción E2A y EBF en la célula pro-B temprana

inducen la expresión de varias proteínas clave que permiten que
ocurra reordenamiento de gen, incluso los componentes RAG-1 y RAG-
2 de la V(D)J recombinasa

Entre los blancos del Pax-5 se encuentran los genes que codifican para
el componente correceptor de célula B CD19 y para Igα, un
componente emisor de senales de los receptores de celulas pre-B y de
celulas B
Eldesarrollo de una célula de linaje B tiene
varias etapas caracterizadas por el
reordenamiento y la expresión de los genes
de inmunoglobulina.
 El locus de la cadena pesada
(cadena H) se reordena primero.

El reordenamiento de un segmento
génico D para generar un segmento
génico JH ocurre en células pro-B
tempranas, lo que origina células pro-B
tardías en las cuales ocurre el
reordenamiento de VH hacia DJH.

Un reordenamiento de VDJH exitoso

conduce a la expresión de una
cadena pesada de inmunoglobulina
completa como parte de los
receptores de células pre-B, que se
encuentran principalmente en el
citoplasma y hasta cierto grado sobre
la superficie de la célula.
Se estimula a la célula para que se
transforme en una célula pre-B
grande, la cual prolifera.

Dichas células dejan de dividirse y se

convierten en células pre-B pequeñas
en reposo, momento en el cual dejan
de expresar las cadenas ligeras
sustitutas y expresan la cadena
pesada μ sola en el citoplasma.

Las células B maduras producen

una cadena pesada δ, así como una
cadena pesada μ, por medio de un
mecanismo de corte y empalme
alternativo de mRNA, y se
caracterizan por la aparición
adicional de IgD sobre la superficie
celular.
El receptor de célula pre-B pone a prueba la producción
de una cadena pesada completa, y emite señales
para la proliferación de células pro-B

La naturaleza imprecisa de la
recombinación V(D)J es una espada
de dos filos.

Produce diversidad
aumentada en el Reordenamientos
repertorio de fallidos
anticuerpos
 Células pro-B producen dos proteínas
“sustituto” invariables que tienen una
semejanza estructural a la cadena ligera
y, juntas, pueden formar pares con la
cadena μ para formar el receptor de
célula pre-B (pre-BCR)

Las cadenas sustitutas son codificadas

por genes que no se están
reordenando, separados de los loci de
receptor de antígeno, y su expresión
es inducida por los factores de
transcripción E2A y EBE.

Λ5
VpreB
También
son necesarias otras proteínas
expresadas por la célula pre-B para
célula B. Igα (CD79α) e Igβ (CD79β)

La señalización del receptor

de célula pre-B requiere la Igβ se expresan desde la etapa de
molécula emisora de celula pro-B hasta la muerte celular o
su diferenciacion terminal hacia una
señales BLNK, y comprende célula plasmática secretora de
también a la tirosincinasa de anticuerpo.
Bruton (Btk)
Agammaglobulinemia ligada
al cromosoma X

Mutaciones en el gen Btk causan una

profunda inmunodeficiencia especifica
para línea B, la agammaglobulinemia de
Bruton ligada a X (XLA), en la cual no se
producen células B maduras. En seres
humanos, el bloqueo del desarrollo de
célula B consecuencia de mutaciones en
el locus XLA es casi total; interrumpe la
transición desde célula pre-B hacia
células B inmaduras.
LA SEÑALIZACIÓN DE RECEPTORES DE
CÉLULAS PRE-B INHIBE EL REORDENAMIENTO
ADICIONAL DEL LOCUS DE CADENA PESADA E
IMPONE EXCLUSIÓN ALÉLICA
Los reordenamientos exitosos en ambos alelos de cadena
pesada podrían originar una célula B que produce dos
receptores de especificidades de antígeno diferentes.

Para evitar esto

Estado en el cual solo
uno de los dos alelos Exclusión alélica
de un gen se expresa
en una célula
diploide. La señalización a partir del receptor
de célula pre-B promueve exclusión
alélica de cadena pesada de tres
maneras.
 3. La señalización de
1. Reduce la actividad receptor de célula pre-
de la V(D)J B reduce el acceso del
2. Reduce mas las
recombinasa al locus de cadena pesada
concentraciones de
disminuir de modo a la maquinaria de
RAG-2
directo la expresión de recombinasa, aunque
RAG-1 y RAG-2. los detalles precisos no
están claros.
Las células pre-B reordenan el locus de
cadena ligera y expresan
inmunoglobulina de superficie celular.
La transición desde la célula pro-B hacia la
etapa de célula pre-B grande se acompaña
de varias rondas de división celular, lo que
expande la población de células con uniones
en cuadro exitosas alrededor de 30 a 60
veces antes de que se conviertan en células
pre-B pequeñas en reposo.

Además de exclusión alélica, las cadenas

ligeras también despliegan exclusión
isotópica; es decir, la expresión de solo
un tipo de cadena ligera —κ o λ— por
una célula B individual.
Las células B inmaduras se prueban respecto
a reactivada da antígenos propios antes de
que salgan de la médula ósea
El receptor de antígeno primero se prueba
para tolerancia a antígenos propios.

Que escapan a esta prueba y

Tolerancia central siguen madurando

Médula ósea. Pueden eliminarse del

repertorio después de que han
salido de la medula ósea. Este
proceso se conoce como
tolerancia periférica.
La unión de moléculas propias en la médula
ósea puede provocar la muerte o la
desactivación de células B inmaduras
Desarrollo de
células T en el timo
Las células T se desarrollan a
partir de progenitores que se
derivan de las células
primordiales hematopoyética
pluripotenciales en la medula
ósea y migran por la sangre
hacia el timo, donde maduran
Los progenitores de células T se originan en
la médula ósea, perotodos los eventos
importantes en su desarrollo ocurren en el
timo
TIMO
El timo esta situado en la parte
anterosuperior del tórax
Consta de una Corteza y una Médula

La señalización del Notch se usa

ampliamente en el desarrollo de
animales para especificar
diferenciación de tejido.

Los epitelios del timo surgen

embrionario desde estructuras
derivadas del endodermo
Losprecursores de célula T proliferan de
manera extensa en el timo, pero casi todos
mueren ahí

Los precursores de células T que llegan al

timo desde la medula ósea pasan hasta
una semana diferenciándose ahí antes de
entrar a una fase de proliferación intensa.
Las etapas sucesivas del desarrollo de
linfocitos se caracterizan por cambios en
moléculas de superficie celular
Cambios en el estado de genes que codifican
para receptor de célula T, y en la expresión del
receptor de célula T, y por cambios de la
expresión de proteínas de superficie celular
como el complejo CD3 y las proteínas
correceptoras CD4 y CD8

En etapas tempranas del desarrollo de células T

se producen dos líneas de las mismas, α:β y
γ:δ,

En el timo por completo desarrollado, las células

T doble negativo inmaduras constituyen
alrededor de 60% de los timocitos que carecen
tanto de CD4 como de CD8.