RESUMENES PARA LA RESIDENCIA MII | DR.

MARCOS OSVALDO MOLINA CHÁVEZ

RESUMEN DE ENCEFALOPATÍA HEPATICA: NUEVOS CONOCIMIENTOS

SOBRE LA CLASIFICACIÓN, FISIOPATOLOGÍA Y TERAPÍA

 Es definido como una disfunción cerebral causada por insuficiencia hepática y/o shunt-portosistemico.
 Se considera como la principal complicación de la cirrosis y generalmente conduce a la hospitalización y re-
admisiones continuas, alta mortalidad.
 Se sugiere que la fisiopatología esta dada por incremento del amonio ciruclante, neuroinflamacion, estrés oxidativo
y senescencia celular. Además, la permeabilidad / función de la barrera hematoencefálica (BHE), la composición
del líquido cefalorraquídeo, el flujo linfatico, el metabolismo de la energía cerebral, la neurotransmisión y la
comunicación célula-célula están trastornados, causando deterioro neurológico y proporcionando posibles dianas
terapéuticas.
 EPIDEMIOLOGÍA Y COSTOS ASOCIADOS A LA ENCEFELOPATIA HEPATICA (EH)
o La incidencia es de EH es de 11.6 por 100 personas al año y esta incidencia incrementa al 40 % a los 5
años. En pacientes con cirrosis se presenta en un total de 10-14 % y de 16-21% en pacientes con cirrosis
descompensada, mientras que el 10-50% de los pacientes con TIPS presentan esta complicación.
o El riesgo de presentar EH al momento del diagnóstico de cirrosis es del 25% en los primeros 5 años. Si ya
ocurrió un episodio, existe una probabilidad de presentarlo nuevamente en un 42 % al año.
 FISIOPATOLOGIA:
o Elevación de niveles elevados de toxinas en el parénquima cerebral, teniendo como principal agente al
amonio (NH3). EL HEPATOCITO PERIPORTAL ESTA ASOCIADO AL CICLO DE LA UREA.
o SITIOS DE DETOXIFICACIÓN:
 Hígado: La alteración ocurre cunado el hígado se encuentra en una escala de Child B y C o con
cirrosis descompensada. El amonio en el hígado se elimina principalmente en el ciclo de la urea y
la urea es el principal producto de la degradación proteica.
 L-ornitina L-Aspartato: Funciona en este sitio como sustrato del ciclo de la urea y así
interviene en la disminución de los niveles de amonio por incremento en el flujo de la
glutamina sintetasa.
 Zinc: Se ha visto en algunos estudios que la carencia de Zn se acompaña de una baja
actividad de la Glutamina sintetiza y la ornitina transcarbamilasa. Las descentajas de
usar esto son: reduce la acción del ciprofloxacino y dispepsia por uso prolongado.
 Intestino: Entre más grado de afectación hepática existe se encuentra un mayor grado de
disbiosis en el intestino. De igual forma la a absorción de sustancias nitrogenadas provenientes
del intestino pueden estar implicada en el desarrollo de EH
 Actualmente se han recomiendad medicamentos como neomicina y la rifaximina,
siendo el de mayor utilidad la rifaximina en conjunto con los disacaridos no
absorbibles (como es el caso de la lactulosa y el lactitol). Logran reducir la
producción intestinal y la absorción de NH3 mediante la acidificación en el colón, un
efecto laxante, el movimiento de la NH3 desde la circulación portal hacia el colon y la
interferencia con la captación de glutamina por parte de la mucosa intestinal y su
subsecuente metabolismo a NH3.
o Lactulosa se recomienda a: 15 a 30 ml administrados 2 a 4 veces al día para
que el paciente tenga 3 a 5 evacuaciones diaria y se puede administrar por vía
reactal en los casos en que el paciente no pueda tomar los medicamentos. La
mejoría de los sintomas ocurre en alrededor del 70% de los pacientes.
o Uso de probioticos aún no aclarado
 Músculo: Es descrito como el segundo Buffer de detoxificación del NH3. Los miocitos
proporcionan un sitio para metabolizar NH3, incorporandolos a la glutamina mediante Glutamina
Sintetesa (actividad baja). La desnutrición y su pérdida de masa muscular perpetuan y empeoran
la aparixion de la EH. Además el catabolismo genera mayor cantidad de glutamina, lo que genera
mayor producción renal e intestinal de amonio. Además, los pacientes cirroticos presenta
expresión de miostatina o Factor de crecimiento y difrenciacion 8 /FCD-8), lo que inhibe la
formación y crecimiento de músculo. La glutamina sintetesa se expresa más en condiciones de
ejercicio y se distribuia en el citoplasma de la sangre periférica de células mononucleares.
 Dieta con alto contenido proteico y refrigerio de proteinas antes de ir a dormir.
 Aminoacidos de cadena ramificada
 Riñón: En condiciones normales las células producen iones de NH3 que pueden tomar dos
caminos 1) ser excretados por la orina o 2) Alcanzar la circulación sanguínea mediante la vena
renal . La excreción puede estar modificada según el estado ácido-base, los niveles de potasio y
la función renal. En pacientes con cirrosis, este mecanismo puede depurar hastas 80% del NH3
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 Glicerol Fenibutirato (GPB): Es un medicamento aprobado por la FDA, esta se

hidroliza mediante lipasas pancreáticas para producir glicerol y 3 moléculas de ácido
fenilbutírico y así proprociona una ruta alterna de eliminación de amoniaco.
 Acetil-L-Carnitina (ALC): Estér de cadena corta dereivado de la carnitina, producida
endogenamiento en la mitocondria, involigrada en el transporte de partículas acetilicas.
Estudios recientes han demostrado que la administración de ALC reduce los niveles
séricos de NH3 y tiene un efecto protector contra la toxicidad del amonio y
neurotoxicidad del glutamato.
 Cerebro: La evidencia sugiere neuroagresión del amonio mediante la síntesis in situ de
citosinasproinflamtorias como el TNF, la IL-1B y la IL-6. El reclutamiento microglial se relaciona
con niveles elevados de TNF y la consecuente formación de quimiocina ligando. La GS cerebral
es generada principalmente por las células de la microglía y constituye uno de los primeros
mecanismos de detoxificación cerebral. el lactato juega también un papel importante en la
neuroinflamación. Existe evidencia concreta de que los niveles de este correlacionan con las
concentraciones elevadas de NH3 en el cerebro de pacientes con enfermedad hepática termina.
El manganeso ha sido identificado, junto con el estrés oxidativo/nitrosativo, como el
principal agente de muerte selectiva de las células dopaminérgicas
 Barrera hematoencefalica: Ante la exposición de un ambiente pro-inflamatorio (TNF e IL-
1B), esta barrera tiende a perder su capacidad de contención, favoreciendo el paso de
toxinas y convirtiendeose en otra vía deletéra.
 Puntos fisiopatológicos sin relación direta con amonio
 Vasoactividad cerebral: Daño directo sobre el endotelio vascular, lo cual es generado
por la TNF e IL-1B
 Hiponatremia: Los niveles bajo de sodio son comunes en el población cirrotica gracias a
la ADH, esto es debido o relacionado con la vasodilatación esplácnica. Una de las
teorías del edema astrocitario es la presencia de hiponatremia crónica como depletor de
estos osmolitos
 FACTORES SISTEMICOS PATOGENICOS
o Amonio: Es el principal neurotóxico implicado, es producido principalmente en el intestino como producto
de la digestión de proteinas, de la desaminación de aminoácidos y actividad de la ureasa bacteriana. Un
hígado sano mantiene los niveles de amino a niveles por debajo de los 35 a 50 microgramos. El exceso
del amonio juega un papel pro-inflamatorio y oxidativo.
o Inflamación y estrés oxidativo: La falla hepática y la sobreinfección bacteriana incrementa la producción de
amonio y por ende genera estrés oxidativo y aumento de la permeabilidad de la barreara
hematoencefalica. La hiperamonemia se ha asociada a la disfunción de los neutrófilos y por consecuente
con la producción de especies reactivas de oxigeno.
o Acidos biliares: Son productos del colesterol y son sintetisados por la actividad del citocromo P450. Estos
se han encontrado en cerebro y se han asociado a una inflamación neuronal
o Metales: El manganeso se ha encontrado en regiones especificas del cerebro en pacientes con EH, el
mecanismo asociado a la inflamación no se ha aclarado. Los pacientes con EH presentan poca excreción
biliar de este metal. Por otro lado, el Zinc se ha asociado a una disminución de incidencia de EH por que
es un cofactor de la super oxido dismutasa.
o Alteraciones electrolíticas: Generalmente se presentan con hiponatremia dilucional
 NEUROFISIOPATOLOGIA: Se ha descrito alteraciones del sistema linfático en pacientes con EH, de igual forma
se ha visto un incremento en la concentración de neuroesteroides.
o Energía cerebral y el metabolismo láctico: La hipereamonemia genera una acumulación intracelulare de
glutamina y/o lactato dando resultado edema cerebral (primordialmente de astrocitos).
o Muerte neuronal: Se ha asocido que el daño cerebral es irreversible, debido a que ha persistido la
sintomatología pese al trasplante de hígado. Un estudio demuestra que el transplante de hígado revierte la
encefalopatía en 5 años.
 EL PAPEL DEL EJE INTESTINO HIGADO EN EL MICROBIOMA
o Microbioma del intestino como bacterias del genero Protobacterias (E.coli y K.pneumonia) son productoras
de endotoxinas y generadoras de daño.
o Microbioma del genero Clostridia (Lachnospiraceae) poseen la capacidad de degradar el acido biliar y
facilitar su reabsorción.
 MALNUTRICIÓN: Común en enfermedad hepática, puede deberse a un incremento en el catabolismo muscular
proteico debido a la limitada capacidad del hígado de producir glucosa. De igual forma el amonio genera daño
muscular directo, causando efectos deleteros como (alteración de la síntesis de proteinas). SE RECOMIENDA UNA
DIETA DE 35-45 KCAL/KG Y 1.2 A 1.5 GR/KR DE PROTEINA AL DÍA.
o Sarcopenia: Común en pacientes con insuficiencia hepática. La perdida de masa muscular puede ser un
riesgo para presentar EH. La importancia del músculo radica en que es un inductor de la glutamina
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sintetasa, lo que juega un rol importante en la detoxificación de los pacientes. La destrucción muscular de
igual forma genera liberación de glutamina, la cual es un sustrato para la producción de amonio.
 CLASIFICACIÓN: Ocurre en las situaciones de falla hepática aguda, shunt-porto sistémico y en contexto de
cirrosis. Se a recomendad que el diagnóstico clínico de EH es sugerente cuando se presenta al menos
desorientación temporal y/o asterexis (grado II acorde a WH)
o Se agrega el termino de EH WH encubierto y este ocurre cuando el paciente cumple con las pruebas
psicométricas y neuropsicológicas pero sin cumplir los criterios de la EH WH grado 2
o EH ASOCIADA CON FALLA HEPATICA CRÓNICA AGUDIZADA
 Es un síndrome caracterizado por falla orgánica, inflamación sistemica y alto índice de
mortalidad.
 En múltiples estudios se ha asociada que la EH
se ha asociada a un incremento de agua
intracerebral (edema intracerebral). Se ha
encontrado una vasoconstricción cerebral con la
expresión inducible de oxido sintetesa.
o ISHEN:
 Encubierta: Encefalopatía grado I de West
Haven, es decir cambios sutiles
 Manifiesta: Encefalopatía grado II de West
Heaven, es decir con cambios evidentes
 Precipitada: Cuando existe algún evento como
infecciones, sagrado de tubo digestivo alto,
sobredosis medicamentosa o alteraciones
electrolíticas.
o Por tipo: A (ocasionado por insuficiencia hepática aguda),
B (derivación portosistémica) y C (cirrosis hepática)
o Por evolución:
 Episódica
 Recurrente: Episodios en un tiempo menor de 6
meses
 Persistente: alteración del comportamiento que están siempre presentes

 ENFERMEDAD MENTAL Y EL PAPEL DE LAS COMORBILIDADES

o Abuso de alcohol: Es una causa común de cirrosis y de neurotoxicidad. Es difícil determinar si la causa de
la HE es causada directamente por el consumo o por la lesión hepática (debe descartar encefalopatía de
Wernicke-Korsakoff)
o Hígado graso no alcohólico: Se esta convirtiendo en la causa más común de cirrosis. Se ha observado
que estos paciente presentan datos de hiperamonemia y neuroinflamación
o Hepatitis C: Neuroinflamación asociada a replicación viral en la glía
o Obesidad, diabetes y edad: La diabetes se ha asociado estrechamente con la cirrosis hepática. La edad
se ha asociado como factor de riesgo. La obesidad esta asociada a un incremento de los factores neuro-
inflamatorios
 PAPEL DE LOS ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN:
o Imagen de resonancia magnética multinuclear tiene la capacidad de demostrar el daño estructural y los
cambios de la función celular.
o El uso de resonancia magnética ha mostrado evidencia de hiperintesidad a nivel de ganglios basales
(asociados a síndromes extrapiramidales). En algunos pacientes la IRM se aprecia edema cerebral y
perdida del volumen cerebral.
o La IRM por protones muestra la evidencia clara de aumentos de osmolitos como es el caso de la
glutamina y reducción del mioinositol.
o Actualmente no se recomienda un estudio de imagen, únicamente se justifica para descartar otras
posibles causas de encefalopatía.
 MANEJO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA
o DIAGNÓSTICO
 Paso 1: ¿El paciente presenta enfermedad hepática asociada a EH?
 Clasificar la severidad de la enfermedad por Child-Pugh/MELD
 En pacientes con Child-Pugh A, considere un shunt portosistemico.
 Medición de niveles de amonio: Si son normales, descarte EH
 Paso 2: Descarte otras causas de enfermedad neurológica/psiquiátrica asociada
 Abstinencia alcohólica
 Enfermedad psiquiátrica
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 Sobredosis de fármacos
 Alteraciones electrolíticas
 Evaluación y manejo temprano
 Valore estado neurológico: Orientación en tiempo y espacio, Escala de Coma de
Glasgow,
 Valoración simple del estado nutricional y estimación de dieta e ingesta de líquidos
 Determine causas precipitantes de EH
 Biometría hemática, función hepática, electrolitos, amonio, TSH, PCR, glucemia,
vitamina B12 y examen de orina.
 Estudios de imagen deben de realizarse si se presente una clínica inusual.
 Evalué la respuesta del tratamiento (precipitado o disminución de la sintomatología).
o ROL DEL LA MEDICIÓN DE AMONIO: Las mediciones de amonio no están estandarizadas, son útiles
para predecir el riesgo de deterioro del paciente. Un nivel de amonio > 120 micromoles/L incrementa el
riesgo de desarrollar hipertensión intracraneal.
 TRATAMIENTO DE UN EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA
o Medidas generales:
 Cuidados del estado de confusión, cuidado y protección de la vía área, estabilización
hemodinámica y prevención de ulceras por presión
 Evaluación de causas alternas de alteración del estado mental: TC en caso de algún antecedente
de relevancia (TCE, heridas, evaluación neurológica, etc.)
 Identificación y corrección de causas precipitantes como infección, sangrado gastrointestinal,
constipación, deshidratación, sedación, intoxicación alcohólica o alteraciones electrolíticas.
o Tratamiento especifico
 Laxantes osmóticos: Disacaridos no absorbibles, laculosa y lactitol. Son la principal línea de
tratamiento. Los principales efectos adversos de estos medicamentos son diarrea, nausea y
distención, que puede conducir a alteraciones electrolíticas. LA DOSIS PUEDE SER DE 15 A 20
ML cada 12 horas hasta que el paciente tenga 2-3 evacuaciones semi-blandas /día.
 Agentes antimicrobianos: La rifaximina (aminoglucosido semi-sintetico), reduce la producción de
endotoxinas y reduce la producción de ácidos biliares, no se requiere ajuste de la dosis en
pacientes con falla renal o hepática. SE PUEDE COMBINAR RIFAXIMINA (200 mg cada 6 horas
hasta remisión de los síntomas) Y LACTULOSA. Otros utilizados con anterioridad era la
neomicnia por su baja tasa de absorción (3%) y la vancomicina oral (125 mg).
 Probioticos: Algunos estudios sugieren que puede mejorar el estado clínico del paciente.
 Aminoacidos de cadena ramificada: Promueven la síntesis de proteína , aun no hay estudios
adecuados
 L-Ornitina, L-Aspartato (LOLA): Tiene efectos beneficiosos sobre la EH, la descompensación y la
mortalidad, pero el número de ensayos clínicos analizados fue diferente en los informes. SOLO
EL TRATAMIENTO IV ES EL ADECUADO, se administra a dosis de 1-4 ámpulas (5mg por
amula) diluidas en 250 ml de dextrosa al 5% para pasar en 4 horas por 3 a 8 días.
 Estrategias alternativas: Expansión de volumen, ha mostrado una reducción de la concentración
de amonio (1 litro de solución salina al 0.9%)
o Prevención
 Profilaxis primaria: Lactulosa se ha demostrado útil como profilaxis
 Profilaxis secundaria: Rifaximina y lactulosa
o Terapia de emergencia en EH
 Estado clínico:
 Ornitina fenilacetato: Incrementa la detoxificación de amonio por vía muscular, lo que
resulta en la producción de glutamina, la cual es convertida en phenycetylglutamina
 Glicerol/fenibutirato: Es un medicamento aprobado por la FDA, esta se hidroliza
mediante lipasas pancreáticas para producir glicerol y 3 moléculas de ácido fenilbutírico
y así proprociona una ruta alterna de eliminación de amoniaco.