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NEUROEJE, 1984; Vol. 2, No. 3.

ENCEFALOPATA HEPTICA: ASPECTOS


FISIOPATOLGICOS
DR. DAVID LUNA BALTODANO*
I. DEFINICION
Se defme como encefalopata hep-
tica al cuadro clnico de depresin del
estado de conciencia que se instaura en
los pacientes con disfuncin heptica
aguda o crnica. Esta depresin es de
una profundidad variable y puede ser f-
cilmente reversible una vez que se elimi-
nan los factores predisponentes. En pa-
cientes agudos generalmente se debe a
fallo heptico fulminante por hepatitis
txica o viral, y est asociada a una eleva
da letalidad que no depende de la depre-
sin del estado de conciencia en s, sino
de otras complicaciones como hemorragia
o infeccin. En cirrticos crnicos el cua-
dro se manifiesta cuando algn factor pre-
disponente se agrega, tales como ingesta
excesiva de protenas, sangrado gastroin-
testinal, sobredosificaci6n con diurticos,
etc. En el electroencefalograma puede
observarse enlentecimiento difuso y de-
presin del voltaje y excepcionalmente se
asocia con fenmenos convulsivos.
n. ASPECTOS ETIOPATOGENICOS
GENERALES
La depresin de la conciencia indu-
cida por el fallo heptico podra, en prin
cipio, deberse a una de dos posibilidades:
1. A la ausencia de algn factor decisi-
vo en el metabolismo cerebral (dife-
rente de la glucosa) y que normal-
mente es sintetizado por el hgado.
2. A la presencia de algn factor neu-
rotxico que normalmente debe ser
metabolizado por el hgado.
Jefe Residentes Hospital Nacional de Nios.
Roche-Sicot (19), mediante experi-
mentos de circulacin cruzada en anima-
les demostraron que la circulacin sist-
mica-portal mejora ms rpidamente el
patrn clnico y electroencefalogrfico de
ratas hepatectomizadas que la circulacin
cruzada sistmica-sistmica. Esto sugiere
que la encefalopata heptica (EH) se
debe a un factor neurotxico, probable-
mente de origen enteral, no catabolizado
por el hgado dafiado.
Aceptando la posibilidad de este
factor neurotxico, es importante sealar
que la toxicidad que induce tiene dos ca-
ractersticas:
1. Es fcilmente reversible.
2. No produce alteraciones histopato-
lgicas ni ultraestructurales.
Esto nos indica que la depresin in-
ducida por l no involucra el metabolismo
energtico neuronal. Cuando los meca-
nismos de produccin de ATP se compro-
meten, indefectiblemente se produce ede-
ma cerebral citotxico, tal como ocurre
en el sndrome de Reye. Este no es el
caso de la EH, en la cual la inhibicin
neuronal debe ser producida por altera-
ciones en la sntesis, depsito, liberacin,
distribucin, recaptura o catabolismo de
las sustancias neurotransmisoras. Ade-
ms, para que sean fisiolgicamente rele-
vantes, estas supuestas alteraciones deben
ocurrir en un punto clave: las sinap-
siso (11).
Asumiendo, como lo sugieren los
estudios de Roche-Sicot, que el neurot-
xico es de origen enteral (o al menos peri-
frico), ste debe ser capaz de atravezar la
barrera hematoenceflica para ejercer sus
efectos. Por otro lado, es necesario plan-
tearse si la barrera hematoenceflica est
indemne durante el fallo. heptico o, si
por el contrario, sufre alguna alteracin
de importancia para explicar la gnesis de
la EH.
Hechas estas consideraciones, anali-
cemos la evidencia a favor y en contra de
las diferentes sustancias que se han incri-
minado como el neurotxico de la EH.
III. PROBABLES NEUROTOXICOS
EN LA EH
A. Amonio:
El amonio es un subproducto de la
accin del metabolismo bacteriano sobre
las sustandas nitrogenadas que llegan al
colon. Otra fuente es la transaminacin
y desaminacin de los aminocidos end-
genos.
En el hgado, gracias al ciclo de
Krebs de la urea, el amonio se transforma
en glutamina y urea. Esta ltima es ex-
cretada por la orina. El amonio cumple,
en teora, con los tres requisitos para ser
incriminado como neurotxico en la EH:
a) Es producido fundamentalmente en
el intestino.
b) Es metabolizado en el hgado.
c) Siendo una sustancia de bajo peso
molecular, atravieza fcilmente la
barrera hematoenceflica.
Evidencia adicional en favor de esta
teora son los siguientes hechos: .
a) La administracin de sales de amo-
nio, protenas, aminocidos o urea
producen, en pacientes cirrticos,
un cuadro encefaloptico que se
asemeja al de la EH (29).
Esto tambin ocurre en los pacien-
tes con derivaciones porto-cava sin hepa-
topata de fondo.
b) Un cuadro encefaloptico semejan-
te ocurre en los nios con hipera-
monemias congnitas. (6)
c) Las maniobras teraputicas orienta-
das a impedir la produccin y ab-
sorcin del amonio (enemas de lac
tulosa, noemicina, restriccin de las
ingestas proticas) mejoran el cua-
dro de la encefalopata heptica.
(29).
El punto clave para sustentar estas
afIrmaciones estriba en si la encefalopa
ta hiperamonmica (de existencia indu-
dable) es lo mismo que la EH o no. En
relacin a esto los siguientes puntos se
constituyen en evidencia en contra del
amonio como productor de la EH:
a) El cuadro clnico inducido por la
hiperamonemia es un estado ence-
faloptico hiperquintico de carc-
ter preconvulsivo que, luego de pro-
ducir convulsiones, lleva a coma
postictal. (16)
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las medidas teraputicas que redu-
cen el amonio tambin afectan a los
otros subproductos del metabolis-
mo bacteriano. (24)
B. ccin sinrgica de IJ(Jrios neuro
txicos:
Los mercaptanos son derivados del
metabolismo de la metionina. Estn au-
mentados 5 veces lo normal en la EH y
son los responsables del fetor hepaticus.
Producen cuadros encefalopticos al ad
ministrarse a animales de experimenta-
cin. (29-30).
Los cidos grasos de cadena corta y
media tambin los producen al adminis-
trarlos en altas dosis y estn aumentados
en la EH. (29).
Algunos autores postularon que el
cuadro en cuestin podra ser el resultado
de la accin sinrgica del amonio, los mer-
captanos y los cidos grasos de cadena
corta y media. Como apoyo a esta hip-
tesis se encontr que al ser administrados
conjuntamente producen encefalopatas a
menos dosis que cuando se administran
por separado. (28).
El punto clave en este caso es el
mismo que el planteado en el caso del
amonio. Como evidencia en contra de la
hiptesis de la "accin sinrgica" estn
los siguientes hechos:
a)
b)
c)
d)
e)
El fallo heptico induce una dismi
nucin en las concentraciones sri-
cas de aminocidos de cadena rami-
ficada y un aumento de los amino-
cidos aromticos (fenilalanina,
triptfano, tirosina) as como en el
amonio.
Al ingresar grandes n t i d d ~ s de
amonio en el SNC, el ciclo de Krebs
de la urea (que tambin opera en el
SNC) lleva a la produccin de urea
y glutamina.
La glutamina es "intercambiada"
por los aminocidos aromticos, los
cuales entran en cantidades aumen-
tadas al SNC.
Las elevadas concentraciones de
aminocidos aromticos en el cere-
bro disminuyen la sntesis de nore-
pinefrina y dopamina y aumentan
la sntesis de serotonina y octopa-
mina.
La octopamina (que tambin es un
subproducto del metabolismo bac-
teriano) reemplaza a la dopamina y
a la norepinefrina actuando como
un falso neurotransmisor, esto es,
con afmidad pero sin actividad in
trnseca importante. Por otro lado,
el tono inhibitorio se ve aumentado
por la serotonina.
b)
c)
d)
e)
El cuadro clnico inducido en cirr-
ticos con la ingesta de sales de amo-
nio es como el descrito, y no como
una EH espontnea. (6).
Las alteraciones en el EEG de la en-
cefalopata hiperamonmica son
distintas a las observadas en la EH.
(11).
No hay una buena correlacin entre
los estados de la EH y los niveles
de amonio en sangre. (29).
La accin de las bacterias del colon
sobre las protenas de la dieta no
solo produce amonio, por lo tanto
a) Los mercaptanos inducen un cua-
dro clnico similar al inducido por
el amonio. (30)
b) Los niveles &ricos de estas sustan-
cias correlacionan mal con los es-
tadas de la EH. (18).
c) Las dos afirmaciones anteriores
tambin son vlidas para los cidos
grasos de cadena corta y media.
(29).
C. Hiptesis del falso neurotransmisor:
Esta hiptesis fue propuesta por
Fisher y Baldessarini en 1971 (4). Consill-
te en 10 siguiente:
La evidencia a favor de esta hipte-
sis es la siguiente:
a) La fenilalanina, la tirosina y la octo-
pamina estn aumentadas en el plas-
ma y en el cerebro durante el fallo
heptico y los niveles cerebrales de
dopamina y norepinefrina estn dis-
minuidos. (1-3-4)
b) En cirrticos los niveles plasmticos
de aminocidos aromticos estn
aumentando y cuando se descom-
pensan los niveles sricos de octopa-
mina correlacionan bien con los ni-
veles de sus precursores y con los
estadas de la EH. (13-20).
c) Hay varios reportes del decenio de
los setentas que sealan mejora
clnica de la EH usando L=DOPA o
agonistas dopaminrgicos como
bromocriptina. (5-12-15-17).
Sin embargo, esta hiptesis carece
de evidencia concluyente dado que la acu-
mulacin de falsos neurotransmisores du-
rante el fallo heptico no indica necesaria-
mente que stos sean los responsables de
la EH. Adems, los cambios bioqumicos
postulados no producen coma cuando se
inducen artificialmente en animales de ex-
perimentacin. (31) Por otro lado, la
glutamina es transportada por la barrera
hematoenceflica con mucha menor avi-
dez que los aminocidos aromticos, de
tal forma que se hecha por tierra la supo-
sicin del "intercambio" entre estas dos
sustancias (7-8). En algunas .partes del
cerebro de pacientes muertos con EH la
octopamina est reducida y la dopamina
y norepinefrina estn en niveles norma-
les (2). Finalmente, estudios controlados
recientes ni la L=DOPA ni la bromocrip-
tina indujeron mejora en la EH. (14-27)
IV. AVANCES RECIENTES
En 1979.Schafer report que en la
EH inducida por galactosamina (hepato-
txico especfico muy usado como mode-
lo experimental de la EH) se observaba un
patrn caracterstico de potenciales evo-
cados visuales (21). En 1980 el mismo
autor report aumento de la ligazn de
cido gama aminobutrico (neurotransmi.
sor inhibitorio natural) en fracciones si
naptosomales provenientes de cerebros de
animales con EH (25). Estos dos reportes
dieron origen a las lneas de investigacin
en encefalopata heptica que a continua-
cin se describen:
1. Potenciales evocados visuales (PEV):
Los PEV son un procedimiento
diagnstico neurofisiolgico en el cual se
somete al paciente a estimulacn visual
calibrada y se recoge simultneamente la
actividad elctrica evocada en la corteza
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visual mediante un promedio computari-
zado de EEG de superficie. Este poten-
cial elctrico representa la sumatoria de
potenciales postsinpticos excitatoriose
inhibitorios y refleja el patrn de activi-
dad postsinptica, que cambia cuando se
pasa de la normalidad a distintos cuadros
encefalopticos dando origen a patrones
de PEV caractersticos.
As, en la EH inducida por galacto-
samina se obtiene un patrn de PEV que
se correlaciona bien con los estadas del
coma. Zeneroli report que el patrn de
PEV observable en la encefalopata indu
cida por la mezcla de cloruro de amonio,
mercaptanos y cidos grasos de cadena
media es similar al de la EH inducida por
galactosamina. (32)
Sin embargo, un estudio posterior
demostr que el patrn de PEV inducido
por esta mezcla es diferente al de la EH
pero luego de que ocurren convulsiones
se torna muy similar al observado en ella
(16).
Por otra va, Schafer report en
1980 que el patrn de PEV inducido por
las benzodiazepinas era semejante al ob-
servable en la EH. (23)
Luego, tenemos tres situaciones dis-
tintas con un patrn de PEV semejante:
la EH, el coma postictal y el coma benzo-
diazepnico. El factor comn que une a
estas tres situaciones aparentemente es el
cido gama-aminobutrico (GABA).
2. EIGABA:
El GABA es el principal neurotrans-
misor inhibitorio del SNC. Se estima que
un 30 % de las terminales sinpticas del
cerebro son gabargicas. (10) Su accin
inhibitoria est mediada por la apertura
del canal de cloruro en la membrana celu-
lar neuronal, lo que induce hiperpolariza-
cin y disminucin de la actividad espon-
tnea de la neurona. Se sintetiza en la
terminal nerviosa a partir del glutamato
por la accin de la glutmico-decarboxila-
sa y luego se almacena en vesculas que
. son liberados en respuesta a una depolari-
zaci6n. Su inactlvacin ocurre por recap-
tura en la terminal presinptica y tambin
por la accin de la GABA transaminasa.
Los efectos depresores y atxicos
de las benzodiazepinas estn mediadas
por el receptor de GABA. Estos frmacos
son antagonistas competitivos de un neu-
romodulador inhibitorio, la gabamoduU-
na, y aumentan la afinidad de los recep-
tores al GABA. De esta forma aumentan
indirectamente la actividad gabargica y
la inlubicin neuronal.
Se sabe que en el coma postictal (y
en el fenmeno de Todd) hay una hiper-
funcin gabargica que es la responsable
de las manifestaciones clnicas de depre-
sin del sensorio.
Finalmente, Pappas (1983), usando
el agonista gabargico muscimol indujo en
conejos un cuadro encefaloptico similar
a la EH tanto clnica como por PEV.
3, Metabolismo del GABA en el
follo heptico:
El GABA se produce en el intestino
por la accin catablica bacteriana sobre
las protenas de la dieta, siendo sus nive-
les ms elevados en la sangre portal que
en la artica. (24) El hgado contiene
elevados niveles de GABA transaminasa y
de una protena receptora especfica. Por
esta razn durante. el fallo heptico el
GABA aumenta 10 veces lo normal en el
SUero. En cirrosis descompensada los ni
veles son normales, pero aumentan cuan-
do sobreviene una descompensacin, co-
rrelacionando bien los niveles sricos de
GABA con los estadas de la EH. (22)
Por otro lado, el GABA no pasa en
cantidades apreciables la barrera hemato-
enceflica en condiciones normales, Sin
embargo, durante el fallo heptico hay un
transporte considerable de GABA a travs
de ena por un mecanismo no especfico.
Esta transferencia es altamente selectiva
para ciertas reas de la sustancia gris. (9)
Para concluir, en estudios de des-
plazamiento de GABA tritiado de fraccio-
nes sinaptosomales provenientes de pa-
cientes con EH, se ha demostrado que el
nmero de receptores de GABA est du-
plicado en relacin a lo normal. (26) No
se dispone de una explicacin satisfacto-
ria para este fenmeno, pero se supone
que se debe a una alteracin de los meca-
Ismos reguladores de la sntesis del re-
ceptor de GABA producida por el GABA
proveniente del intestino. Este aumento
en el nmero de receptores gabargicos
explica claramente la extrema sensibilidad
a las benzodiazepinas que exhiben los pa-
cientes en encefalopata heptica.
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