En el tema 13, estudiaremos la herencia poligénica (multifactorial) y el fenómeno del umbral.

Los trastornos genéticos pueden ocurrir por defecto de un gen único (monogénica), trastornos cromosómicos y rasgos
multisectoriales (poligénicos).

Los genes se transmiten siguiendo patrones

Las enfermedades Tienen una herencia Tienen un diagnóstico Tiene una incidencia promedio Por ejemplo:
Monogénicas Mendeliana Clínico y con sondas de ADN 1:10.000 nacidos Hemofilia, talasemia, acondroplasia, etc.
Multifactoriales Por > Incidencia familiar Estadístico y con marcadores Muy frecuente Paladar hendido, diabetes, etc.
Cromosomopatías Ausente o irregular Microscópico 1:1.000 nacidos Síndrome de Klinefelter, trisomías, etc.

Los rasgos poligénicos son los debidos a la acción de múltiples genes. Los rasgos multifactorial son los debidos a la interacción de varios genes y factores
ambientales. Algunos rasgos cuantitativos (como la talla y la presión arterial) que se miden en una escala numérica continua, son multifactoriales, siguen un
patrón de distribución normal (ver imágenes) y son causados por efectos aditivos de varios factores genéticos y ambientales. Se han propuesto dos
modelos: el modelo de múltiples loci (de Sewall Wright) y el modelo del umbral de implicación.

Hay otras enfermedades que no siguen una distribución de campana. El rasgo está o no está presente y sigue una distribución de implicación en una
determinada población. En el extremo inferior de la distribución, se tiene bajo riesgo de enfermedad (por los aleros o el ambiente). Los cercanos al
extremo superior poseen más aleros o una acción mayor del ambiente para la enfermedad, y altas probabilidades de padecerla (ver imágenes).

Las enfermedades multifactoriales poseen un umbral de implicación que hay que cruzar para que se exprese la enfermedad

La estenosis hipertrófica del píloro tiene una incidencia de 3/1.000 nacidos vivos en la raza blanca, es más frecuente en varones (con una incidencia de
1/200) que en las hembras (con una incidencia de 1/1000), y tiene dos umbrales de implicación: uno bajo para los varones y uno alto para las hembras. El
umbral bajo requiere menos factores para el rasgo de estenosis hipertrófica del píloro. El umbral alto (en la mujer) requiere más factores (ver imágenes) y si
una mujer tiene el rasgo la recurrencia es mayor en sus hijos.

El autismo infantil sigue un patrón muy similar a la estenosis pilórica, con una relación varón/hembra de 4:1. Cuando la relación se invierte
(hembra>varón), la recurrencia será mayor en el varón. Las enfermedades congénitas que siguen el modelo del umbral, son el labio leporino (LL) y/o
paladar hendido (PH) asilado, los defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida y meningocele), pie zambo y algunas formas de cardiopatías
congénitas (ver imágenes).

Las enfermedades que sigue el modelo del umbral, en adultos son la hipertensión arterial (ver esquema), la cardiopatía coronaria, el ictus, la diabetes
mellitus (tipo I y tipo II), algunas formas de cardiopatías congénitas, la enfermedad de Alzheimer, el alcoholismo, los trastornos psiquiátricos (la
esquizofrenia y el trastorno afectivo bipolar), el cáncer de mama, el cáncer colorectal y el cáncer de próstata.

Las principales características de la diabetes mellitus tipo I y tipo II se pueden comparar

La diabetes tipo I es La diabetes tipo II es

La edad de comienzo de Generalmente < 40 años Generalmente > 40 años
La producción de insulina en Nula Parcial
La resistencia a la insulina en la Ausente Presente
La autoinmunidad en Presente Ausente
La obesidad en Infrecuente Frecuente
La concordancia en gemelos monocigotos Entre 0,35 y 0,50 De 0,90
El riesgo de recurrencia en hermanos para Entre 1 y 6% Entre 10 y 15%

El riesgo de incidencia y el riesgo relativo (RR) en el patrón familiar disminuyen en la medida en que disminuye el grado de parentesco

El rasgo multifactorial de gemelos MZ tiene familiares de I grado tiene familiares de I grado tiene familiares de III grado tiene la población general tiene
RR= riesgo= RR= riesgo= RR= riesgo= RR= riesgo= riesgo= incidencia≈
Pie zambo en 300x 30 25x 2,5 5x 0,5 2x 0,2 0,1 1/1000
LL y/o PH en 400x 40 40x 4,0 7x 0,7 3x 0,3 0,1 1/1000
Luxación congénita de cadera en 50x 5,0 6x 0,6 4x 0,4 0,2 1/500
LCC (en ♀) en 200x 20 25x 2,5 3x 0,3 2x 0,2 0,2 1/500
Estenosis congénita (en ♂) en 80x 8,0 10x 1,0 5x 0,5 1,5x 0,15 0,5 1/200
Autismo infantil en 45x 4,5 1x 0,1 0,5x 0,05 0,04 1/2500
Defectos del tubo neural en 8x 0,8 2x 0,2 0,2 1/500

Para el modelo del umbral, el riesgo de recurrencia aumenta cuando hay más afectados en una familia, la enfermedad tiene una expresión más grave y el
afectado es un miembro del sexo que menos se afecta. El riesgo de recurrencia disminuye con rapidez en los familiares más lejanamente emparentados (ver
imágenes). Si la prevalencia de enfermedades (en una población) es f, el riesgo para la descendencia y los hermanos de los reprobados es aproximadamente
igual a la raíz cuadrada de f.

El parecido familiar de los rasgos refleja en la comunidad genética y ambiental, porque los familiares comparten genes y ambiente. Las enfermedades con
influencia hereditaria baja (como el cáncer de pulmón) surgen como efecto de cambios en el estilo de vida. Las enfermedades con influencia hereditaria alta
(como el cáncer de mama) requieren un examen de la historia familiar y del estilo de vida. Los estudios en gemelos y de adopción permiten estimar la
frecuencia relativa de los genes y el ambiente (ver imagen). La identificación de los genes está relacionada con el loci de rasgos cuánticos (QTL).
El nacimiento de gemelos tiene una frecuencia de 1/100 nacidos vivos en la raza blanca, es más frecuente en africanos y es menos frecuente en asiáticos.
Los gemelos monocigotos (idénticos) se originan por división temprana del embrión antes de las dos semanas y genéticamente son idénticos. Los gemelos
dicigotos (fraternos) son el resultado de una ovulación doble seguida de la fertilización de cada óvulo por un espermatozoide diferente.

En los estudios de gemelos, hay concordancia si ambos miembros comparten un rasgo. Los gemelos son discordantes si no comparten un rasgo (ver tabla
siguiente). Los estudios de adopción ofrecen un segundo método para estimar la influencia de los genes y el ambiente en enfermedad multifactoriales. La
identificación de genes involucra el rastreo genético de los loci de rasgos cuánticos (QTL) empleando análisis de parejas de hermanos afectados y modelos
animales (ver imagen).

Los valores de concordancia en

En el rasgo de Monocigotos (MZ), son: Dicigotos (DZ), son:
Grupos sanguíneos 100 % 66 %
Color de los ojos 99 % 28 %
Retraso mental 97 % 37 %
Color de cabello 89 % 22 %
Síndrome de Down 89 % 7%
Destreza manual (izquierda o derecha) 79 % 77 %
Epilepsia 72 % 15 %
Diabetes 65 % 18 %
Tuberculosis 56 % 22 %
Labio leporino 42 % 5%

Esta información proviene de varias diapositivas, cuyo autor es el Dr. Fabián Arellano.
La transcripción fue hecha por Gabriel Rodríguez.