Herencia Mendeliana

Atípica
 Introducción

• Existen diferentes enfermedades genéticas, que no siguen los

mecanismos de herencia Mendelianos clásicos.
• Herencia Mendeliana atípica y Herencia no Mendeliana.
• En la primera, el fenotipo no solo responde al gen alterado sino a
variantes en la secuencia de genes modificadores.
• También hay mecanismos como anticipación genética,
mosaicismo, disomia uniparental, impronta genética, entre
otros…
 Anticipación Genética
• Con cada generación, la edad de aparición de la enfermedad
disminuye y aumenta la severidad.
• Síndromes neurológicos como: X-frágil, Huntington, Atrofia
Espinocerebelosa (AE), entre otros.
 Anticipación Genética

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

• Mutación en HTT.

Anticipación genética en EH, donde el número de

repeticiones (severidad) aumenta en siguientes
generaciones, así como la edad de expresión de la
enfermedad.
 Herencia
Pseudoautosómica
• Enfermedades ligadas a las regiones
autosómicas de los cromosomas
sexuales.
• 29 genes que escapan la inactivación
de X.
• Mutación en el gen SHOX causa el
síndrome de Léri-Weill.
• Anormalidades esqueléticas y estatura
corta.
 HAD con limitación de sexo
• HAD que se expresa solo en hombres o mujeres.
• Ejemplo: mutaciones en BRCA1 y BRCA2
• Afecta a mujeres (cáncer de mama) pero los hombres son portadores.
• Afecta a hombres (cáncer de próstata) con mujeres portadoras.
 Herencia
Pseudodominante
• Síndrome de Gilbert.
• Anemia con Hiperbilirubina
• Inserción homocigota en el
gen UGT1A1
• Tipo de herencia que se
comporta como autosómica La transmisión parece ser AD entre hombre a hombre.
dominante pero se transmite Pero se hereda de forma recesiva al tener una alta
frecuencia de individuos portadores. Por ejemplo el
de forma recesiva. individuo II:5 es portador de mutación en UGT1A1.
 Herencia dominante ligada a X con letalidad masculina

• Enfermedades como incontinencia pigmentaria

(gen NEMO), síndrome de Rett (gen MECP2) y la
heterotopia periventricular (gen FLNA), son
diagnósticadas solo en mujeres.
• Los hombres afectados mueren in utero Inc. Pigmentaria
(aborto).
• Una mujer afectada -> 1/3 de mujeres
afectadas, 1/3 de mujeres sanas y 1/3 de
hombres no afectados.
• Nacimientos de afectados de padres sanos, es
indicador de una mutación de novo.
Het. Periventricular
 Mosaicismo
• Errores durante la mitosis. Post-
fertilización.
• Individuo con una línea celular
normal y otra anormal.
• Una célula expresa un fenotipo y
otra uno diferente.
• Neurofibromastosis tipo 1 (NF1).
Una mujer no afectada, con mosaicismo I:2. Puede
• Características clínicas visibles en tener hijos sanos (II:2) o afectados (II:3). A pesar de
ciertas partes del cuerpo. que el examen revele que no tiene mutación del gen,
debido al mosaicismo.
 Genes Modificadores

• Algunas enfermedades monogénicas, pueden presentar condiciones

adicionales, debido a factores ambientales o genes modificadores.
• GM son variantes genéticas que afectan una enfermedad: edad de
expresión, severidad sintomática y tasa de progreso.
• GM pueden estar lejos del gen responsable de la enfermedad y alterar
su transcripción, “splicing” y traducción.
• Ej. EH, el número de repeticiones se ha reportado influenciado por la
interacción del gen CtBP con HTT.
• Ej. La expresión de la mutación de BRCA2 se ve inducida por la
mutación del gen FGFR2 en la línea germinal.
 Herencia Digénica

• Expresión de enfermedad por la interacción de 2 genes.

Ej. Sordera autosómica recesiva no sindrómica.
• La condición frecuentemente resulta de mutación en el gen
Conexina 26.
• También puede resultar de una mutación simple del gen
Conexina 30.
• Ambos genes en el cromosoma 13, separados a 35 kb.
 Herencia Digénica Trialélica

• Síndroma de Bardet-Biedl (BBS).

• Obesidad, hipogenitales,
disfunción renal, polidactilia y
defectos de aprendizaje.
• 12 genes diferentes de BBS.
Generalmente BBS1.
• Hay pacientes (<10%) con alelos
mutados en BBS1, BBS2 y BBS6 al
mismo tiempo.
 Disomía Uniparental (DUP)
• Herencia de ambos cromosomas de un solo padre.
• Se evita la trisomía debido a la pérdida del homólogo del otro padre
(Rescate trisómico).
• Diferentes síndromes se originan con mayor proporción debido a DUP.

SÍNDROME DUP CAUSANTE

Síndrome de Angelman DUP15 Materna
Síndrome Prader-Willi DUP15 Paterna
Síndrome Beckwith-Wiedemann DUP11 Paterna
Síndrome Russel-Silver DUP7 Materna
 Disomia Uniparental (DUP)

Si en una DUP se hereda

dos copias del mismo
alelo (Isodisomia), si se
hereda dos alelos
uniparentales diferentes
(heterodisomia)
 Disomía Uniparental (DUP)

• En esta familia el individuo II:2

hereda una deleción 15q11-
q13 de un solo padre y
desarrolla PWS.
• La hija de II:2 hereda la
deleción, pero recibe la copia
normal de su padre y
desarrolla otro síndrome (AS)
Herencia no
Mendeliana
 Introducción
• Existen enfermedades genéticas, que no siguen los mecanismos de herencia
Mendelianos clásicos.

• Dominancia Incompleta
• Rasgos poligénicos
• Factores ambientales
• Desórdenes multifactoriales
• Pleiotropía
• Epistasis
• Herencia mitocondrial
 Dominancia incompleta
• Ocurre cuando un alelo dominante, no es
completamente dominante.
• Resulta en un fenotipo diferente entre homocigotos y
heterocigotos.

Ejemplo: Enfermedad de Tay Sachs

• Un gen que produce una enzima que rompe lípidos.
• En una persona heterocigota el gen produce la mitad
de la cantidad de enzima resultando en una persona
sana.
• En una persona homocigota la enzima no se produce,
resultando en acumulación de lípidos en el cerebro.
 Herencia poligénica
• Rasgos que se heredan por la acción de muchos genes.
• Una combinación de diferentes alelos de un gen resultan en un
fenotipo.
Ejemplo: Altura
 Epistasis

• Un gen que afecta la expresión de otro gen.

• La interacción de diferentes genes (no alélicos), producen una enfermedad.
Ejemplo: diabetes, asma, esclerosis múltiple, entre otras.

Pleiotropía

• Un gen puede producir varios fenotipos a la vez.

Ejemplo: genes que producen colágeno, anemia falciforme.
 Desórdenes Multifactoriales
• Pueden ser discontinuos (fenotipos distintos) o continuos (fenotipos
similares).
• En cada caso hay un grupo de genes en diferentes loci, sumado a
factores ambientales, que determinan los rasgos.
• El estudio de desórdenes multifactoriales no se hace con genogramas:
concordancia de gemelos y concordancia familiar.
 Estudios de concordancia en gemelos
• Gemelos idénticos (GI) o
monocigóticos: genéticamente
idénticos, vienen de un mismo cigoto,
que se dividió en 2 embriones.

• Gemelos no idénticos o mellizos (M) o

dicigóticos: dos óvulos fecundados por
dos espermatozoides. Comparten el
50% genes. Genéticamente equivalente
a la similitud entre hermanos
 Determinación de concordancia genética
• Son concordantes solo si muestran fenotipos similares.
• Depende de factores ambientales.
• Si crecieron juntos o no.
https://www.scientificamerican.com/article/tests-on-astronaut-and-twin-
brother-highlight-spaceflights-human-impact/
 Concordancia Genética
• Para una enfermedad de origen genético los GI
tendrán una concordancia/ similitud de 100%, en los
M será menor y muy parecida entre hermanos.
• Para un rasgo discontinuo multifactorial
(genes+ambiente) la concordancia entre GI no será
100% pero si mayor a la reportada en M.

Característica continuas Grado de similitud

multifactoriales Monocigótico (%) Dicigótico (%)
Altura 95 52
IQ 90 60
Huellas dactilares 95 49
Presión diastólica 50 27
Característica discontinuas Concordancia
multifactoriales Monocigótico (%) Dicigótico (%)
Cáncer 17 11
Labio leporino con / sin 35 5
paladar hendido
Labio leporino 26 6
Dislocación de cadera 41 3
Diabetes mellitus 30-40 6
Epilepsia 37 10
Hipertensión 30 10
Hipertiroidismo 47 3
Esclerosis Múltiple 20-30 6

Entre mayor concordancia, mayor es la contribución

genética del rasgo que se hereda
 Estudio en familias
• Los familiares comparten una porción de genes
• La herencia de una enfermedad multifactorial en
parientes se presentará en proporción a su
similitud genética

Grado de Ejemplos % de genes en

parentesco común
1ero Padres a sus hijos, hermanos 50%
2do Abuelos-nietos, sobrin@-tí@s 25%
3ero Primos hermanos 12.5%
 Estudio en familias
• Correlación (0-1) mide cuan propenso es una
persona para presentar una enfermedad en
relación al parentesco con la persona enferma

Característica Correlación entre familiares 1er grado

continuas Observada Esperada
Altura 0.53 0.5
IQ 0.41 0.5
Huellas dactilares 0.49 0.5
Presión diastólica 0.18 0.5
 Estudio en familias
Característica Frecuencia %
discontinuas 1er grado 2do grado Población
Labio leporino 4 0.6 0.1
Espina bífida 4 1.5 0.6
Epilepsia 5 2.5 1.5
Esquizofrenia 10 4 2
Depresión 15 5 3.5
Maníaca

• La frecuencia se asemeja al proporción de genes

compartidos entre parientes y es mayor comparada
con la población
 Rasgos Continuos Multifactoriales
• Tiene una distribución
continua Continuos
• Interacción de varios loci Altura
Peso
IQ
Tamaño de glóbulos rojos
Presión sanguínea
Color de piel
Bajo Alto
Más individuos en la media
 Rasgos Discontinuos
Multifactoriales
Discontinuos
Enfermedades Comunes Malformaciones
en Adultos Congénitas
Artritis Reumatoide Labio leporino
Epilepsia Paladar hendido
Esquizofrenia Defectos del tubo neural
Depresión Maníaca
Esclerosis Múltiple
Hipertiroidismo
Desórdenes Mitocondriales
• Cada célula tiene miles de
mitocondrias en el citoplasma y cada
mitocondria contiene 10 copias de
ADN circular

• Función: producción de
energía
• Los tejidos se requieren más
energía (nervioso, corazón,
glándulas…..) se ven más
afectados cuando hay una
mutación patógena en
mtADN
 Desórdenes Mitocondriales

• Todos los hijos e hijas

heredan las mutaciones
mitocondriales de la
madre.
• Pero el padre NO tiene el
riesgo de transmitir
mutaciones de sus
mitocondrias.
• Alto índice de mutación
(10 veces más que el ADN
nuclear)

Mitocondria derivada de la madre

 Desórdenes Mitocondriales
• El efecto de las mutaciones depende del lugar en donde
ocurrió.
• Homoplasmia = un solo ADNmt.

• Heteroplasmia = Mas de dos tipos de ADNmt.

ADNmt del Padre
Desórdenes Mitocondriales
Condición Afección

Síndrome de Leigh Enfermedad cerebral grave poco

frecuente en la infancia, también
los problemas del corazón

Kearn-Sayre Problemas en los ojos, bloqueo

cardíaco

MELAS Miopatía, la epilepsia, la acidosis

láctica, encefalopatía

MERRF Epilepsia mioclónica con fibras

rojas desiguales
Bebés de 3 personas?
 EPIGENÉTICA

https://www.youtube.com/watch?v=_aAhcNjmvhc
Impronta Genética
LECTURA