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ENFERMEDAD O SNDROME GENTICO

SNDROME DE PRADER WILLI

GENES O CROMOSOMAS AFECTADOS Y TIPO DE MUTACIN


Delecin en regin cromosmica 15q11-q13 70%-80% delecin paterna con expresin materna en los genes. Disomia unipariental 25% materna Otros 5% otras mutaciones

EPIDEMIOLOGIA
1:20,000

FISIOPATOLOGA
La delecin de 15q11-q13 durante la meiosis del varn da a lugar a los nios con Sx de prader willis porque los nios formados a partir de un espermatozoide portador de la delecin carecern de los genes que solo estn activos en esta regin derivada del padre

MANIFESTACIONES CLNICAS
Edad de inicio en la lactancia con dificultad a la alimentacin, bajo tono muscular. Hiperfagia, obesidad, dficit mental, esterilidad, dismorfia, baja estatura, osteoporosis, arreflexia Hipotona grave, hiperpigmentacin de piel y ojos Retraso del desarrollo motor y lenguaje Comportamiento: rabietas frecuentes, compulsivo Propensos a enfermedades cardiacas y diabetes mellitus tipo II Retraso mental grave. Trastornos del aprendizaje. Conducta con rasgos autistas. Convulsiones. Ataxia. Movimientos agitados de los brazos y aleteo de las manos, temblor fino. Marcha rgida. Risa paroxstica. Microcefalia. Facies peculiar (estribamismo, hipoplasia maxilar, boca grande, prolusin de la lengua; espacios interdentales amplios, labio inferior prominente, micrognatia en la en la infancia temprana y despus prognatismo). Los portadores de premutaciones pueden desarrollar en la edad adulta un trastorno neurolgico de inicio en la edad adulta que cursa con disfuncin cerebelosa y con deterioro neurolgico, denominado sndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frgil. Adems, aproximadamente el 25% de las portadoras de premutaciones sufren insuficiencia ovrica prematura hasta los 40 aos de edad.

ASESORAMIENTO GENTICO
En estos nios tienen que llevar una adecuada alimentacin. Terapia hormonal. Hormona de crecimiento DIAGNOSTICO PRENATAL Vellosidades corionicas Liquido amnitico

SNDROME DE ANGELMAN

Disoma uniparental. Delecin de la regin cromosmica 15q11-q13

1:20,000

La alteracin se produce cuando se reciben ambas copias de un cromosoma o segmento cromosmico de slo alguno de los padres. La Disoma puede constar de 2 copias del mismo cromosoma (isodisoma), o un par de cromosomas homolgos derivados de un mismo progenitor (heterodisoma).

Patrn de herencia autosmico recesivo, con un riesgo de recurrencia menor de 25%.

SNDROME DE X FRAGIL

Su denominacin hace referencia a un marcador citogentico localizado en el cromosoma X, en Xq27.3, un sitio frgil en el que la cromatina no se condensa adecuadamente durante la mitosis

Constituye la 2da causa de retraso mental en los individuos de sexo masculino, tras el sndrome de Down. Frecuencia de 1 en 4,000 recin nacidos del sexo masculino

Se hereda en forma de un trastorno ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen FMR1 en Xq27.3. El producto del gen FMR1, o sea FMRP, se expresa abundantemente en las neuronas. La FMRP puede acompaar a una subclase de mRNA desde el ncleo hasta la maquinaria de traduccin. Ms del 99% de las mutaciones de FMR1 son expansiones de una secuencia repetitiva (CGG) en la regin no traducida 5de ese gen. En los alelos normales de FNR1, el nmero de repeticiones oscila entre 6 y alrededor

De manera emprica, el riesgo de que una portadora de una premutacin tenga un hijo afectado puede llegar al 50%para cada hijo varn y al 25% para cada hija, pero depende del tamao de la premutacin. El nmero de recurrencia parece disminuir a medida que la premutacin se acorta , es decir de 100 a 59 repeticiones EL DIAGNOTICO SE REALIZA MEDIANTE Puede llevarse a cabo mediante anlisis de DNA fetal presente en las vellosidades corinicas o en los amniocitos.

COREA DE HUNTINTONG

Gen huntingtina (IT15) en 4p16.3. regin polimorifica de repetidos CAG en exn 1, 36121 en personas que presentan la enfermedad

1 por cada 10 000 en poblacin caucsica

de 50. En los alelos que causan enfermedad o en la mutaciones completas, el nmero de repeticiones es superior a 200. Los alelos con mas de 200 repeticiones CGG suelen presentar hipermetilacin de la secuencia repetitiva CGG y del promotor FMR1 adyacente. La hipermetilacin inactiva el promotor FMR1, lo que ocasiona la perdida de la expresin de la protena FMRP. Autosomica dominante. Muerte neuronal selectiva progresiva. Amplificacin es 1 va paterna. Expresan el transcrito y la protena normal y mutada de protena huntingtina (sustrato de la apopana implicada en la apoptosis) del gen IT15

Inicio 30-40. Fase prodrmica de psicosis y alteraciones conductuales (1 atencin, aprendizaje, planear) decremento de las habilidades psicomotoras, movimientos coreicos progresiva (trastornos del movimiento), rigidez y demencia, a menudo con convulsiones

Supervivencia despus de iniciar sntomas es 17 aos. El suicidio es frecuente en familias con CH, entonces se tiene que ofrecer pruebas presintomticas para mejor preparacin y apoyo a las familias que requieran estos estudios. Protocolo: *inclusin: historia familiar de riesgo anterior de 50%, 18 aos o mas. *Exclusin: clnicamente con CH, riesgo significativo para suicidio, historia de enf mental. Contraindicaciones relativas: embarazo, historia de drogadiccin. *preparacin: 2 sesiones de asesoramiento separadas donde participen mas de un genetista adems del familiar. 2 con psiquiatra o psiclogo. Con la pareja consultante.*resultados confidenciales *seguimiento planearse antes cada mes, cada 3 a 6m y finalmente anuales. DIAGNOSTICO PRENATAL Prenatal de exclusin cuando riego parental es de 50% pero no desean determinar su propio riesgo para CH. Prenatal definitivo, riego fetal puede ir de 25% a uno muy bajo excluyente o de afectado. Pruebas de prediccin en niez contraproducentes o mejorar calidad de vida

ENFERMEDAD DE MELAS. (MITOCHONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY WITH LACTIC ACIDOSIS AND STROKE LIKE EVENTS)

Mutacin A-G en el ARNt, en la posicin 3243.

Defectos en el genoma mitocondrial, por lo que slo se hereda de la madre

Trada clsica: -Encefalomiopata mitocondrial. -Acidosis lctica. -EVC. Otras manifestaciones: Migraa Vmito

ENFERMEDAD DE LEBEL (Neuropata ptica hereditaria) NOHL

Enfermedad de MERF Enfermedad Epilptica Mioclnica y Fibrosis roja. VARON XX

HERENCIA MITOCONDRIAL Tres posibles mutaciones puntuales patognicas en el ADN mitocondrial. Estas mutaciones afectan a los nucletidos de las posiciones 11.778, 3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. Herencia materna de alteracion de DNA mitocondrial

La NOHL 1 tiene una prevalencia inusualmente alta en el oeste de Quebec Canad, donde se la llama la enfermedad del francs.

No est claro cmo estos cambios genticos causan la muerte celular en el nervio ptico y llevan a las caractersticas especficas de la NOHL.

Comienzo agudo de prdida visual, bilateral y simtrica. Microangiopatia Atrofia ptica Perdida de la visin

La madre afectada heredara el defecto a todos sus hijos. Los hombres no pueden transmitir esta enfermedad a sus hijos.

Prevalencia global estimada: 0,9 afectados por cada 100.000 personas 1:20,000 a 25,000 recien nacidos masculinos

Entrecruzamiento defectuoso de los cromosomas X e Y durante la meiosis mascuina.

Deficiencia de ADNmt. Esto causa deficiencia en la produccin de ciertas protenas mitocondriales necesarias para los complejos I, III, IV y V de la cadena de transporte de electrones La al tracion que se observa en los varones XX es una translocacion del SRY de Yp a Xp. Las secuencias del Y se encuentran translocadas a un cromosoma X por la recombinacion anormal entre el cromosoma X y el Y durante la meiosis paterna; aunque en algunos individuos estas secuencias se han localizado translocadas a un autosoma

Mioclonias, epilepsia, ataxia progresiva, debilidad y degeneracin muscular, sordera y demencia Tienen muchas de las caracteristivas del sindrome de Klinefelter como el hipogonadismo, la azooespermia, la hialinizacion de los tubulos seminiferos y la ginecomastia. Los pacientes tienen una estatura entre normal y corta, proporciones esqueleticas normales, inteligencia normal y menos prolemas psicosociales La causa mas frecuente de varones XX y de mujeres XY es la recombinacion inapropiada de novo, por lo que la mayoria de parejas con un hijo afectado tienen un riesgo de recurrencia bajo en futuros hijos, sin embargo en algunas ocasiones se producen como resultado de la herencia de uan delecion o una translocacion del SRY de un padre con una translocacion equilibrada entre Xp e Yp.Si el padre es portador de esta translocacion todos sus hijos seran o nios XX o nias XY. Los varones XX y las mujeres XY son invariablemente infertiles, no tienen riesgo de trasnmitir el trastorno. MANEJO TERAPUTICO: Tratamiento hormonal sustitutivo para inducir desarrollo de caracteres sexuales 2, menstruacin y prevencin de osteoporosis. (esquema similar para mujeres con DGP 16 XY). SINDROMTICAS

DISGENECIA GONADAL PURA 46 XX

Puede manifestarse espordica o familiar con patrn autosmico recesivo. Padecimiento heterogeneidad gentica. con

Incidencia 1/10 000

valores

sricos

elevados

de

fenotipo femenino, infantilismo sexual y amenorrea 1 2 (motivo frecuente de consulta), estras gonadales bilaterales, genitales internos femeninos, estatura normal, ausencia de signos de Sx de Turner. ENTIDADES RELACIONADAS CON DGP 46 XX: *Sx de Perrault: presentan lo anterior + sordera sensorioneural.

gonadotropinas, disminuidos o anestrogismo.

estrgenos

*Sx

de

blefarofimosis-ptosis-epicanto

inverso: todas las caractersticas + anomalas palpebrales. DISGENECIA GONADAL PURA46,XY (DGP XY) Presencia en el cromosoma Y de gen relacionado con gonadoblastoma (GBY). Gen SRY mutado en 15% de DGPCompleta. ( Mutacin puntual o deleciones completas en regin del gen HMG). CLASIFICACIN: DGPCompleta (Sx de Swyer): habito eunucoide, amenorrea hipoplsicos, fenotipo femenino y ms primaria(causa estras gonadales o testculos Casos familiares transmitido por padre portador de mosaico germinal. Quirrgico y mdico; estos individuos debern asignacin permanecer femenino; con en sexo caso de de

disgenticos, fenotipo variable y ausencia de signos somticos de Sx de Turner. Incidencia de 30% de gonadoblastoma (aparece en la 2 dcada de la vida y es motivo de consulta); es benigno pero puede transformarse en disgerminoma o coriocarcinoma. Se indica remocin profilctica de las gnadas.

frecuente de consulta. tero y trompas hipogonadismo hipergonadotrpico. Gnadas: estras fibrosas color blanco sin folculos ni actividad endocrina. DGPParcial: disgenticos(conduce grados de virilizacin. a testculos diversos

ambigedad genital el sexo definitivo ser de acuerdo a la edad, sexo de asignacin e identidad psicosexual y de la evaluacin psicolgica. Tratamiento hormonal sustitutivo oral en la adolescencia. DGP 46,XY mujeres: (etinilestradiol, mestranol o estrgenos conjugados ms progestina sinttica(de por vida).

SINDROME DE SENSIBILIDAD A LOS ANDROGENOS

Px genticamente masculino (XY) es resistente a los andrgenos.

1:200000 nacidos vivos

las hormonas encargadas de desarrollar las caractersticas fsicas masculinas (andrgenos) no son asimiladas por las clulas. Como resultado, el individuo tiene algunas o todas las caractersticas fsicas de una mujer, a pesar de tener los caracteres genticos de un hombre.

Escaso vello axilar y pbico. Durante la pubertad se presentan caracteres sexuales femeninos secundarios. Testculos en el abdomen u otros lugares inusuales en el cuerpo. Puede haber una vagina pero no cuello uterino ni tero. Virilizacin incompleta con o sin infertilidad. Ambigedad genital de grado variable al nacimiento. Hipospadia perineoescrotal con pseudovagina, pene pequeo y criptorquidia. Histologa de los testculos vara de acuerdo con el grado y tiempo de criptorquidia en cada paciente; la prstata y las vesculas seminales se encuentran

Terapia de remplazo con estrgenos

Anlisis de sangre para verificar los niveles de testosterona, hormona luteinizante (HL) y hormona foliculoestimulante (FSH) Pruebas genticas (cariotipado)

DEFICIENCIA DE 5 REDUCTASA

2p23, con ms de 30 mutaciones distintas causantes de la deficiencia enzimtica. La mayora son de tipo puntual, y en pacientes Mexicanos la mutacin se encuentra en el exn 4 del gen

Autosmico recesivo. Antecedente de consanguinidad de los padres

Deficiencia de la enzima 5-reductasa que a nivel perifrico transforma la testosterona en 5-DHT

Ecografa de la pelvis Dx al determinar las concentraciones basales y poshCG de testosterona y DHT plasmticas. Cuyo ndice no debe ser mayor de 1.5. Tx. Psicosexual para abordaje quirrgico de modificacin de hipospadias. As como administracin DHT tpica o IM para desarrollar virilizacin completa y tal vez inducir fertilidad

hipodesarrolladas. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA 6p23 AR 1/12 500 Deficiencia de la enzima 21 Hidroxilasa (21 HASA), tipos: 1) Clsica perdedora de sal: no hay sntesis de cortisol y aldosterona 2) Clsica virilizante: Disminucin en la sntesis de cortisol 3) No clsica: Disminuye la sntesis de cortisol Que da como resultado: a) Incremento en las cifras de ACTH por prdida del efecto de inhibicin por retroalimentacin mediado por el cortisol b) Hiperplasia adrenal Produccin mayor de andrgenos adrenales 1) Clsica perdedora de sal: Hiponatremia, hipercalemia, vmito, diarrea, prdida de peso y deshidratacin. 2) Forma clsica: mujeres con genitales ambiguos al nacimiento, por la produccin fetal de andrgenos, los varones son normales al nacimiento pero el exceso de andrgenos causa virilizacin temprana progresiva. 3) Forma no clsica: Normales al nacimiento con curso variable El desarrollo de los genitales internos no se modifica. El tratamiento se hace con glucocorticoides y en la forma perdedora de sal se incluyen mineralocorticoides. Progestgenos contraindicados en el embarazo an en amenaza de aborto. Ambos padres son portadores sin enfermedad activa, en cada embarazo se tiene un 25% de tener un hijo afectado, 25% de ser sano y 50% de ser portador. El Tx est encaminado a: a) Resolver la prdida de sal b) Sobreproduccin de ACTH c) Crecimiento y pubertad d) Control de la presin arterial y la homeostasis hidroelectroltica e) Ambigedad genital Tx Qx y apoyo psicolgico En la deficiencia de 21-hidroxilasa se encuentra en la excrecin urinaria catabolitos urinarios de cortisol como tetrahidrocortisol y tetrahidrodesoxicortisol bajos. La administracin de ACTH ayuda a identificar portadores Los sujetos afectados muestran concentraciones circulantes elevadas de androstenodiona y excrecin urinaria de 17hidroxicorticosteroides

Seudohermafroditismo femenino

Causa: Hiplerplasia Suprarrenal Congnita

Deficiencia de 3beta- ol deshidrogenada (AR) Existen dos formas principales: a) Deficiencia enzimtica grave o completa, hay imposibilidad total de la suprarrenal para sintetizar, los RN mueren a pesar del Tx b) Deficiencia enzimtica leve o forma incompleta, existe una elevada mortalidad en individuos afectados. En los dos hay prdida excesiva de sodio y agua, genitales externos ambiguos (hiperplasia de cltoris, y fusin de los pliegues labio escrotales) Deficiencia de 21-hidroxilasa AR(1/7000) Asociada a la fraccin microsomal de la clula y es dependiente de NADPH y oxgeno, la virilizacin es el dato ms caracterstico (clitoromegalia, fusin de

los labios mayores, puede haber uretra peneana). Existe la forma tarda o adquirida (peripuberal o pospuberal): Hirsutismo con alteraciones menstruales, clitoromegalia, asociada con HLA-B14, DRL. Deficiencia de 11beta-hidroxilasa AR Ocupa el 2do lugar en frecuencia de causa de seudohermafroditismo femenino, las suprarrenales no pueden hidroxilar los precursores inmediatos de la sntesis de cortisol, lo cul resulta en HSC secundaria a la liberacin incrementada de ACTH

QUE ES UN Mosaicismo? Consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos lneas celulares que son genticamente diferentes pero que proceden de un nico cigoto. La poblacin de clulas portadoras de una mutacin en un individuo con mosaicismo podra estar presente en algunos tejidos del cuerpo, pero no en los gametos (mosaico somtico puro), podra estar limitada al linaje de clulas de los gametos sin afectacin de otro tipo de clulas (mosaicismo de la lnea germinal puro) o podra estar presente tanto en clulas somticas como en la lnea germinal, segn el momento en el que se produce la mutacin en el desarrollo embriolgico. Si la mutacin de produce antes de la separacin entre las clulas de la lnea germinal y las clulas somticas, van a presentar mosaico tanto en clula somticas como las germinales, de manera que la mutacin se va a transmitir a los descendientes y se va a expresar a nivel somtico en forma de mosaico. Una mutacin que tiene lugar despus de la separacin de clulas somticas y germinales solamente se va a detectar en las clulas germinales o en un subgrupo de tejidos somticos. As por ejemplo, si una mutacin se produjera en las clulas precursoras de las clulas germinales, una parte de los gametos sera portadora de la mutacin. Mosaicismo Somtico Una mutacin que altera la morfognesis y que aparece durante el desarrollo embrionario se podra manifestar en forma de una alteracin segmentaria o parcheada, segn la etapa en la que se produjo la mutacin y segn las clulas somticas en las que se origin. NF1: De carcter segmentario debido a una mutacin posterior a la fecundacin; los padres son normales pero si el paciente tuviera un hijo afectado el fenotipo del nio no serpia el de la NF1 segmentaria, por tanto la mutacin debe haberse producido antes de la separacin entre las lneas germinales y las clulas somticas portadoras de la mutacin. Mosacismo germinal

Documentado en 6% de las formas graves y letales de osteognesis imperfecta autosmica dominante. Tambin se han observado en la hemofilia A y B y en la DMD, en sta ltima se ha observado la mayor incidencia en la que hasta el 15% de las madres de casos aislados no muestran evidencia de mutacin en tejidos somticos y sin embargo si en clulas germinales. Es difcil valorar el riesgo de recurrencia preciso debido a que depende de la proporcin de gametos que contienen la mutacin.

CAPITULO 10 DEL TEMARIO ASESORAMIENTO GENTICO. DIAGNSTICO PREDICTIVOY PRENATAL a) Requisitos, indicaciones b) Procedimientos invasivos y no invasivos. Diagnstico pre implantacin. c) Presintomtico. Predictivo. Genes de susceptibilidad. d) Aspectos ticos, legales y sociales.

ASESORAMIENTO GENTICO Y DIAGNOSTICO PRENATAL. REQUISITOS E INDICACIONES.


El objetivo del diagnostico prenatal es el de informar a las parejas respecto al riesgo de que sus hijos puedan presentar una malformacin congnita o un trastorno gentico, adems se ofrecen las alternativas sobre los distintos mtodos para reducir dicho riesgo. Para los mdicos, el diagnstico prenatal permite evaluar y planificar el tratamiento prenatal de un feto, planear el parto inminente de un nio afectado, la preparacin y asesoramiento de la familia, el control del embarazo y la asistencia pos natal. No se necesita cumplir ciertas caractersticas (Thompson dice que no), el diagnostico y asesoramiento es para aquellas parejas que tienen antecedentes familiares, conocimiento de estado de portadores, edad materna avanzada (principalmente) y para calmar la ansiedad y tranquilizar a l as parejas (en especial judos de tyzachs). Las indicaciones principales son: Edad materna avanzada: Por consenso es mayor a 35 aos (triple marcador). Antecedente de un hijo con aneuploidia cromosmica de novo (Es decir un nio con trisoma, la que sea aqu aplica amniocentesis o preimplantatorio). Existencia de alteraciones cromosmicas estructurales en alguno de los progenitores (Cariotipo para padres).

Antecedente familiar de trastorno gentico (prueba de DNA y mapeo de genes para padres). Antecedente familiar de trastorno ligado al X (diagnostico preimplantatorio). Riesgo de defectos de tubo neural (amniocentesis). Evaluacin de suero materno y ecografa (para sospecha de malformaciones).

En quin deciden las invasivas y las no invasivas? Se pone en cuenta el riesgo beneficio y el grado de riesgo del embarazo o de aborto. Cmo tomar la decisin? Tomando en cuenta los antecedentes y eso mismo de los riesgos y claro la decisin es de la pareja o en su caso la paciente, ustedes slo pueden dar la opcin. MTODOS DE DIAGNSTICO PRENATAL PRUEBAS NO INVASIVAS: Ultrasonido Concentracin de alfa-fetoprotena en el suero materno Estudios de deteccin en suero materno durante los trimestres 1 y 2 Ecografa

PRUEBAS INVASIVAS: Amniocentesis Biopsia de las vellosidades corinicas Cordocentesis Diagnstico gentico preimplantacional

AFP en suero materno para detectar DCTN (defectos tubo neural)

AFP en suero materno para detectar cromosomopatas -Las cromosomopatas estn vinculadas a una disminucin de AFP y de estriol no conjugado y una elevacin de hCG, esta ltima ms marcada en la trisoma 21 en comparacin a la trisoma 18. -La combinacin de alfa-fetoprotena y hCG detecta aprox. 40% de las trisomas 18. -El triple marcador o combinacin de alfa-fetoprotena, hCG y estriol no conjugado detectar aprox. 70% de las trisomas 18. -La medicin de estos 3 marcadores y sus alteraciones o

-La deteccin es mayor despus de la semana 16 (es decir durante semana 17 de embarazo). -En etapa crtica semana 16-18, la mediana de la AFP en suero materno aumenta 12% por semana.

Nota: Las principales malformaciones en las que AFP suele estar elevada son: anencefalia y espina bfida abierta. Otras: nefrosis congnita y defectos de cierre de la pared abdominal, como exnfalos y gastrosquisis.

asociaciones se presentan en el 2 trimestre del embarazo. -La elevacin de hCG se relaciona con un desarrollo anormal de la circulacin tero-placentaria, lo cual puede desencadenar retardo del crecimiento uterino e hipertensin gestacional. Nota: Se ha utilizado la medicin de inhibina A en el 2 trimestre de la gestacin (15 a 22 semanas) en combinacin con hCG, alfa-fetoprotena y estriol no conjugado; se detectaron aprox. 70% de los casos de Sx. de Down.

ULTRASONIDO Es muy til para determinar la edad gestacional correcta y embarazos mltiples, causas frecuentes de elevaciones falsas positivas de AFP en suero materno. Anomalas estructurales diagnosticadas por ultrasonido antes de las 26 semanas de gestacin. 1. Defectos craneoespinales Anencefalia: puede diagnosticarse a las 14 semanas de gestacin y no debe pasar inadvertida despus de 16 semanas. Hidrocefalia: un producto con hidrocefalia franca diagnosticada en el 2 trimestre de gestacin tiene pocas probabilidades de mejorar. Microcefalia: importante diferenciarla de retardo en el crecimiento o edad gestacional incorrecta. Holoprosencefalia y ciclocefalia: pueden visualizarse los huesos de la cara, rbitas y temporales. Encefalocele: es muy til en los fetos con encefalocele cubierto por piel, en los que no hay alteraciones en las cifras de AFP y acetilcolinesterasa en lquido amnitico. Espina bfida: las probabilidades de deteccin estn en relacin directa con la altura y tamao del defecto. 2. Tracto urinario Uropata obstructiva Rin poliqustico infantil Sndrome de Meckel Agenesia renal Displasia renal Quistes renales bilaterales

Extrofia de cloaca 3. La vejiga fetal se puede visualizar aproximadamente a las 19 semanas de gestacin; su llenado y vaciamiento se lleva a cabo en ciclos de alrededor de 30 min. La falta de vejiga despus de las 20 semanas de gestacin, en particular cuando hay oligohidramnios, sugiere displasia o agenesia renal. Deformidades de extremidades y sistema seo Acondroplasia Acondrognesis Enanismo diastrfico Enanismo tanatofrico Disostosis cleidocraneal Deformacin reductiva de extremidades Amelia Focomelia Se ha observado un acortamiento de la longitud del fmur en los fetos con Sx. de Down, pero la mayor diferencia estadsticamente significativa se encontr en la razn de dimetro biparietal/longitud del fmur muy elevada en esta misma enfermedad. El ultrasonido de 3 dimensin permite el diagnstico prenatal de algunas displasias seas (hacia las 23 semanas de gestacin) que no se pudieron detectar con el ultrasonido convencional en 2 dimensiones. Tumores fetales Higroma qustico Edema de cuello(Sx. de Down) Linfangiectasia Teratoma (cuello) Neuroblastoma Los tumores fetales + frecuentes son los higromas qusticos fetales, los cuales son una masa congnita del dorso del cuello que resultan de la falta de comunicacin de los canales linfticos con las venas del cuello y parte superior del trax. En los higromas qusticos detectados en el 1er trimestre del embarazo, es necesario repetir el ultrasonido a la semana 12 de la gestacin. A la corroboracin del Dx. se debe ofrecer diagnstico citogentico prenatal. En lesiones abdominales, como quistes ovricos, mesentricos y teratomas, se sugiere ultrasonidos seriados para detectar complicaciones como torsin o ruptura. Los quistes del plexo coroideo; incidencia (1 en 120 gestaciones), aunque la mayor parte son benignos, si los quistes son bilaterales y mayores de 1.2 cm, se deben buscar otras anomalas relacionadas, como hidrocefalia, onfalocele, uropata obstructiva o anomalas cardiacas.

4.

5.

Anomalas gastrointestinales Onfalocele Gastrosquisis Hernia umbilical Hernia diafragmtica Atresia duodenal Atresia de yeyuno Peritonitis meconial Obstruccin de colon

La persistencia de masas csticas en el cordn umbilical en el 2 y 3er trimestres se han relacionado con alteraciones cromos micas, en particular trisoma 18 y malformaciones congnitas. La colecistomegalia fetal se ha vinculado con trisoma 18 y 13.

6. Anomalas cardiacas y pulmonares Defecto septoauricular Defecto septoventricular Arco artico interrumpido Atresia mitral Anomala de Ebstein Cardiomiopata Pueden visualizarse las 4 cavidades del corazn, por lo que es posible detectar anormalidades cardiacas graves. En los pulmones se han detectado lesiones torcicas qusticas, derrames pleurales y hernias diafragmticas; estas ltimas deben ser grandes y contener lquido para ser visibles.

ELECTROCARDIOGRAFA Y ECOGRAFA FETAL El ECG fetal ha sido til en el diagnstico prenatal de bloqueo cardiaco congnito, enfermedad recesiva que si no se diagnstica en las primeras etapas y se trata con eficacia, suele producir muerte neonatal. La ecocardiografa Doppler en 2 dimensiones permite analizar la direccin, velocidad y turbulencia del flujo sanguneo intra y extracardiaco en un tiempo de su recorrido para cada plano cardiaco. El ultrasonido Doppler es til en el diagnstico de sndromes de transfusin en gemelos.

INDICACIONES -Se realiza en el 2 trimestre del embarazo. Entre las sem. 16 y 18 de gestacin. -En estas semanas hay suficiente liq. Amnitico, del cual existe alrededor de 30 ml a las 10 sem, 200 a 250 ml a las 16 sem. y aumenta hasta 500 ml a las 20 semanas.

RIESGOS Y DESVENTAJAS -El resultado puede tardar hasta 3 semanas, y siempre es posible se requiera una 2 puncin. -El uso de agujas de calibre mayor al n 19 o realizar + de 2 inserciones para obtener el lquido aumentan el riesgo de producir aborto. -Se ha descrito amniotis en aprox. 1/1000 pacientes.

CARACTERSTICAS DEL LIQ. AMNITICO -Al realizar el procedimiento se extraen de 25 a 30 ml de lquido, el cual debe ser claro. -Una muestra contaminada (con sangre) suele indicar lesin placentaria. -Un liq. amnitico pardo verdoso puede indicar muerte fetal.

AMNIOCENTESIS

USOS DEL LQUIDO AMNITICO EN EL DX. PRENATAL

BIOPSIA DE (BVC)

Sin cultivo: -Estudios de cromatina sexual -Grupos sanguneos -Estudio de DNA

VELLOSIDADES CORINICAS

clulas Cultivo corto: cl. rpidamente adherentes

AMNIOCENTESIS

Cultivo prolongado: cromosomopatas, errores innatos del metabolismo,herencia ligada al sexo

AFP sobrenadante

Colinesterasa Esteroides

Ventajas Realizada entre 9 a 11 semanas

Desventajas -Va transcervical-ms dolorosa -Mayor riesgo de infeccin uterina por va transcervical; puede llegar a septicemia materna (En dos series 1 en 300) -Metafases de mala calidad -Mayor posibilidad de error diagnstico a) Contaminacin materna b) Seudomosaicismo -No es posible el Dx. de DTN -Mayor riesgo de dao de membranas a) Oligohidramnios b)Sx.de bandas amniticas Se identificarn aprox. 4 veces ms anormalidades cromosmicas que requerirn intervencin mdica y de las cuales casi 75% abortaran espontneamente antes de las 16 semanas.

Diagnstico ms rpido

En caso de anormalidad, posibilidad de interrumpir el embarazo en etapa ms temprana a) Menor riesgo para la madre b) Menor presin psicolgica para la madre EMBRIOSCOPIA, FETOSCOPIA Y CORDOCENTESIS

La embrioscopia se realiza entre las semanas 9 y 10 de gestacin, y se confina a casos de alto riesgo y en Sx. en los que se puedan reconocer anormalidades externas. La prdida del producto por el procedimiento es de casi 12% y se hace introduciendo un endoscopio en el espacio exocelmico por va transcervical o transabdominal. La fetoscopia tiene 3 finalidades: 1) Visualizacin del feto; 2) toma de sangre fetal y 3) toma de biopsia fetal. La visualizacin del feto tiene como objeto detectar o corroborar defectos craneofaciales de extremidades y de cierre de tubo neural,(Mayor xito antes de las 18 semanas de gestacin). La toma de sangre fetal (50 a 500 ml), se realiza por: 1) puncin de los vasos del cordn umbilical o placa corinica; y 2) placentacentesis y aspiracin de sangre placentaria. La obtencin de sangre fetal ha servido para el Dx. prenatal de hemoglobinopatas, hemofilias, enfer. de plaquetas y leucocitos. La biopsia fetal usada con mayor frecuencia es la de piel. Mediante sta se han diagnosticado algunas ictiosis, epidermlisis y defectos de queratinizacin, como el feto arlequn Sx. de Sjgren-Larssen. Las indicaciones de la cordocentesis ms frecuentes son diagnstico de talasemia, toxoplasmosis, o rubola fetal, valoracin y tratamiento de isoinmunizacin por Rh intensa y obtencin rpida del cariotipo fetal.

DIAGNSTICO DE PREIMPLANTACIN El uso de la tcnica de FISH para definir el sexo en pacientes portadoras de enfermedades ligadas al sexo fue la 1 tcnica utilizada en le Dx. de preimplantacin.

Condiciones heredadas por Dx. preimplantacin Autosmicas dominantes: Sx. de Marfan Corea de Huntington

Distrofia miotnica Poliposis adenomatosa familiar Autosmicas recesivas: Fibrosis qustica Tay-Sachs Lesh-Nyhan Talasemia beta Enfermedades de clulas falciformes Atrofia muscular espinal Ligadas al X: Identificacin del sexo en recesivas Distrofia muscular de Duchenne Hemofilia A Sx de X frgil Inmunodeficiencia severa combinada Albinismo ocular I Aneuploidas: Edad materna avanzada Portadores de translocaciones Mosaicos gonadales Infertilidad masculina tratada por inyeccin Intracitoplasmtica de espermatozoide CONTINUACION: Dx prenatal y Genopatas Elevacin y disminucin de los parmetros evaluados en las pruebas de deteccin durante los trimestres primero y segundo. DETECCION EN EL PRIMER TRIMESTRE Translucencia PAPP-A B-hGC nucal libre DETECCION EN ELE SEGUNDO TRIMESTRE uE3 AFP B-hGC Inhibina A libre -

Trisoma 21 Trisoma 18 Trisoma 13 DCTN

DIAGNSTICO PRENATAL EN GENOPATAS (Errores innatos del metabolismo) Pocas son las familias afectadas; sin embargo la posibilidad del diagnstico prenatal siempre es la primera pregunta de las parejas que han tenido un hijo afectado. Padecimiento Deficiencia de 1antitripsina Deficiencia de fosfatasa cida (lisosomal Deficiencia de G6PD Deficiencia enzimtica 1-Antitripsina Fosfatasa cida G-6-PD Diagnstico prenatal Realizado Realizado Posible Frecuentemente moderado muchas variantes enzimticas. Ligado al cromosoma X. Es posible la deteccin de portadores y el tamiz en poblacin de alto riesgo. Se requiere suero fetal puro, ligado a X Se requiere sangre fetal, ligado a X Ligado a X, Dx enzimtico posible tanto en sobrenadante como en C de lquido amnitico Se puede hacer deteccin de heterocigotos en suero Comentarios

Enfermedad de Tay-Sachs Hemofilia A Hemofilia B Mucopolisacaridosis I (Sx de Hurler) Mucopolisacaridosis II (Sx de Hunter) Mucopolisacariodis IIIA Mucopolisacaridosis IIIB (Sx de SanfilippoB) Mucopolisacaridosis IV (Sx de Morquio) Mucopolisacaridosis VI (Sx de Marouteaux-Lamy) o talasemia

-N-Acetil hexosaminidasa Factor VIII Factor IX -L- iduronidasa Iduronato sulfatasa

Realizado Realizado Realizado Realizado Realizado

Heparan-sulfato-sulfatasa -N-Acetil hexosaminidasa N-Acetil galactosa Aril sulfatasa B

Realizado Posible Realizado Realizado

Sntesis defectuosa de las Realizado cadenas o Este tipo de diagnstico se realiza por medio de determinacin enzimtica, por lo que es importante conocer el defecto preciso del feto bajo riesgo. DIAGNSTICO PRENATAL DE GENOPATAS POR TCNICAS DE DNA RECOMBINANTE

Acondroplasia Acondrogenesis Ataxia telagiectasia Corea de Huntington Displasia compomlica Displasia distrofica Enfermedad de Gaucher Enfermead de Tay-Sachs Fenilcetonuria Hiperplasia adrenal congnita Distrofia miotnica Distrofia muscular de Becker

Distrofia muscular de Duchenne Leprechaunismo Osteognesis imperfecta Retinoblastoma Sndrome de Apert Sndrome de Crouzon Sndrome de Hunter Sndrome de Lesh-Nyhan Sndrome de Marfan Sndrome de Prader Willi Talasemias Wiskot Aldrich

ASPECTOS TICOS, LEGALES Y SOCIALES DEL DIAGNSTICO PREIMPLANTATORIO Los dilemas ticos estn relacionados fundamentalmente con el status moral del embrin que, supone la produccin de ms embriones de los que sern posteriormente transferidos a la madre, apareciendo la problemtica acerca del tratamiento que deben recibir los embriones que no fueron transferidos. Los diferentes enfoques que se le han dado al embrin y su status pueden resumirse en una de las tres formas siguientes: 1. 2. 3. El embrin no tiene ningn status moral, por lo que la madre tiene entonces el derecho de disponer del embrin como cualquier otra parte de su cuerpo, con las consideraciones ticas. El embrin debe tener el mismo status moral que un ser humano, desde este punto de vista el embrin tiene sus propios derechos y los intereses de la madre no son relevantes para el embrin. El embrin es un ser humano potencial y debe ser manejado con dignidad, tiene derechos que deben ser valorados en conjunto con los de los padres y la sociedad, en el proceso de toma de decisiones.

El principal argumento a favor de la realizacin es que evita el trauma del aborto, adems de disminuir el estrs asociado con la espera del resultado del diagnstico prenatal. Por otra parte, en su contra se esgrime el potencial eugensico del mismo, y se invocan adems otros como: eficacia diagnstica, elevadas tasas de embarazo mltiple, la posibilidad de manipulacin de los embriones, la seguridad an debatida de la biopsia de embriones y los altos costos de cada ciclo. Podra tambin beneficiar a aquellas familias que tuvieran un hijo enfermo, que podra necesitar un transplante de clulas madre, identificando un embrin que fuera completamente compatible con su hijo enfermo. Una vez que su segundo beb naciera, las clulas madre del cordn umbilical seran extradas y agrupadas para luego ser utilizadas en un transplante, sin que ello implicara ningn problema para la mam o para el nio/a, a diferencia de lo que sucede con las clulas madre de la mdula sea, existen preocupaciones o temores acerca del hecho de que varios de estos bebs lleguen a ser considerados como una unin o recoleccin de piezas de recambio o de repuesto. Los requerimientos necesarios para ser sometidas a un diagnstico gentico de preimplantacin son: Mujeres mayores de 35 aos de edad, que no han podido quedar embarazadas, aunque se hubieran sometido a uno o ms tratamientos de Fertilizacin In Vitro. Mujeres que hubieran experimentado recurrentes abortos espontneos. Pareja en la cual el conteo espermtico del hombre fuera muy bajo. Actualmente, la amniocentesis es el procedimiento estndar o ms utilizado durante el transcurso de un embarazo, siendo el mismo muy til para poder detectar cualquier tipo de anomala gentica. Sin embargo, este procedimiento no podr llevarse a cabo hasta que la mujer embarazada haya llegado al segundo trimestre de su embarazo, lo cual podra acarrearle mayores riesgos al feto. Adems, si una pareja decidiera interrumpir su embarazo basndose en los resultados arrojados por la amniocentesis; sta sera una decisin mucho ms difcil de tomar tanto desde el punto de vista emocional o psicolgico como del fsico.

Capitulo IX RECURSOS TERAPUTICOS Y MEDICINA GENMICA a) Medidas generales. b) Manejo diettico. Vitaminoterapia. Enzimoterapia c) Tratamiento in utero. d) Terapia gnica. Avances recientes en medicina genmica. RECURSOS TERAPUTICOS Y MEDICINA GENMICA Manejo diettico. El objetivo de la genmica nutricional es definir cmo los genes interactan con elementos de la dieta humana modificando el metabolismo celular y generando cambios en los perfiles metablicos que pueden estar asociados con la susceptibilidad y riesgo de desarrollar enfermedades comunes.

La genmica nutricional se basa en cinco principios bsicos:

1) bajo ciertas circunstancias y en algunos individuos, la dieta puede ser un factor de riesgo importante para varias enfermedades. 2) las sustancias qumicas comunes en la dieta alteran de manera directa o indirecta la expresin gentica o la estructura gentica 3) la influencia de la dieta en la salud depende de la constitucin gentica del individuo 4) algunos genes o sus variantes normales comunes son regulados por la dieta, lo cual puede jugar un papel en las enfermedades crnicas. 5) las intervenciones dietticas basadas en el conocimiento de los requerimientos nutricionales, el estado nutricional y el genotipo pueden ser utilizadas para desarrollar planes de nutricin individualizados que optimicen la salud y prevengan o mitiguen enfermedades crnicas.

Estos principios se basan en:

a) el hecho de que la herencia gentica confiere una amplia gama de posibles fenotipos y que las restricciones metablicas-ambientales y la disponibilidad de nutrientes determinan el fenotipo final de un individuo.

b) en la suposicin de que la progresin de un fenotipo saludable a un fenotipo enfermo crnico est ligada a cambios en la expresin gentica o a diferencias en la actividad de enzimas y protenas que alteran la respuesta a diferentes factores ambientales incluida la dieta. Es probable que muchos genes humanos hayan evolucionado en respuesta a la dieta. Los cambios recientes en los estilos de alimentacin y la introduccin de productos nuevos o extraos, podra ser un factor que influya en la aparicin de ciertas enfermedades.

Se han postulado varios mecanismos a nivel celular y molecular para explicar estos efectos de las sustancias qumicas de la dieta. En ocasiones, actan como ligandos para receptores de factores de transcripcin. Por ejemplo, la vitamina A se une a receptores nucleares y afecta de manera directa la expresin gentica. Otros regulan la expresin de ARNm, por ejemplo, el cido transretinoico alfa induce la transcripcin de ARNm para el receptor beta de cido retinoico. La presencia de alimentos en el intestino delgado aumenta la expresin de los genes de colecistoquinina y pptido similar al glucagon (GLP-1).

Las posibles aplicaciones teraputicas y preventivas de la genmica nutricional son amplias: en personas con deficiencias enzimticas, predisposicin gentica para enfermedades complejas como dislipidemias, diabetes y cncer o en personas que ya las padezcan, en personas con alteraciones del estado de nimo o memoria, en el proceso de envejecimiento, en mujeres embarazadas, e incluso en personas sanas como mtodo preventivo. Est claro que la variacin gentica individual influye en la manera cmo los nutrientes son asimilados, metabolizados, almacenados y excretados por el cuerpo. VITAMINOTERAPIA: Tratamiento de algunas enfermedades mediante vitaminas. Las vitaminas son micronutrientes esenciales para el mantenimiento de funciones vitales del organismo, pudiendo actuar como coenzimas, antioxidantes u hormonas. Solo es necesario el aporte exgeno de vitaminas en estados carenciales, en determinadas patologas, o en situaciones fisiolgicas donde exista un aumento de los requerimientos. La ingestin con regularidad de suplementos vitamnicos, no genera beneficios comprobados. Vitaminas Liposolubles Vitamina Composicin A Retinol Funcin Control sobre la expresin gnica Visin: componente de la protena fotorreceptora rodopsina Otras: antioxidante, reproduccin, mantenimiento del epitelio. Estimula la absorcin intestinal de Ca. Condiciona el depsito de Ca y P en los huesos Impide la auto oxidacin de los cidos grasos insaturados. Impide el deterioro de las membranas celulares. Interviene en la sntesis de protrombina. Mantenimiento de las concentraciones adecuadas de algunos factores de coagulacin (II, VII, IX y X). Deficiencia Xeroftalmia Ceguera nocturna Queratomalacia Uso teraputico De los anlogos sintticos en el uso de: acn vulgar acn grave

D E

Esterol Tocoferol

Nios: raquitismo Adultos: osteomalacia Osteoporosis Degeneracin neuromuscular Infertilidad Ateroesclerosis Hemorragias

Raquitismo Osteomalacia Hipoparatiroidismo Antioxidante Anemia hemoltica del recin nacido Enfermedad hemorrgica del recin nacido, Deficiencia de vitamina K Va parenteral: antagoniza los efectos de sobredosificacin de los anticoagulantes orales

Filoquinona

Vitaminas Hidrosoluble Vitamina Composicin C cido ascrbico B1 B2 Tiamina Rivoflavina

B3 / NIACINA B5 / ACIDO PANTOTENICO B6

cido nicotnico cido pantotnico Piridoxina

B8 / H

Biotina

Funcin Antioxidante Importante para la sntesis de colgeno Coenzima que interviene en las reacciones de transferencia de grupos aldehdo de dos carbonos. Constituyente de los coenzimas FMN y FAD que intervienen en el metabolismo energtico como transportadores de H+ y electrones. Forma parte de las coenzimas NAD y NADP que intervienen en las transferencias de H+ y electrones en el metabolismo energtico. Precursor de la coenzima A, implicada en la sntesis de cidos grasos y hormonas esteroideas. Coenzima que interviene en las desaminaciones. Relacionada con el metabolismo de las protenas. Coenzima que interviene en la transferencia de grupos carboxilo. Coenzima que interviene en el metabolismo de los cidos nucleicos.

Deficiencia Escorbuto Beriberi Encefalopata de Wernicke-Korsakoff Glositis Seborrea Estomatitis angular Pelagra Enfermedad de las tres D: demencia, diarrea, dermatitis Parestesia Debilidad muscular Lesiones cutneas Seborrea Anemia Neuropata Anorexia Vmitos Laxitud Dermatitis Anemia megaloblstica Desarrollo incompleto del tubo neural

Uso teraputico Tratamiento del dficit, antioxidante. Tratamiento o prevencin de la carencia, especialmente en alcohlicos. Tratamiento de estados carenciales.

Tratamiento del estado carencial, tumores carcinoides. Tratamiento de la deficiencia. La deficiencia aislada es rara, suele darse como tratamiento adicional en otras carencias vitamnicas. Tratamiento de la deficiencia.

B9

cido flico

A. megaloblstica, profilaxis en embarazadas y neonatos prematuros.

B12

Cobalamina

Forma parte de un coenzima necesario en el metabolismo de protenas y de cidos nucleicos.

Anemia perniciosa Desmielinizacin axonal

Anemia perniciosa y tratamiento de la deficiencia

Enzimas teraputicas para combatir enzimopatas


La enzimoterapia es el uso de las enzimas con fines teraputicos, para combatir trastornos tan variados de dficit enzimtico estas son de origen bacteriano o humano
. ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL TRATABLES O POSIBLEMENTE Tratamiento

Terapia intrauterina: Manejo de enfermedades genticas en la etapa prenatal Previene cambios maternos:

El objetivo es evitar el desbalance fisiolgico y metablico, alterno que acta de manera negativa en el producto: Desensibilizacion en incompatibilidad al grupo Rh para disminuir el riesgo de enfermedades hemolticas en futuros embarazos. Control diabtico: en la fenilcetonuria materna antes y durante la gestacin para contrarrestar el dao neurolgico y microcefalia fetal. Suplementacion vitamnica: es deficiencia de folatos, que se relaciona con defectos del tubo neural y otras malformaciones congnitas. Control medicamentoso para la hiperglucemia en diabetes con el fin de reducir la frecuencia de la frenopata diabtica. Previene cambios fetales: El manejo se enfoca directamente en el embrin o al feto Transfusin intrauterina: para enfermedades hemolticas por isoinmunizacion maternofetal. Es una posibilidad para introducir de manera directa al feto frmacos protenas o clulas. Administracin de frmacos: la dexametasona que evita la virilizacion de fetos femeninos con hiperplasia suprarrenal congnita, el empleo de dosis masivas de vitamina B12 en academia metilmalonica que responde a esta vitamina de biotina en la deficiencia de biotinidasa y anti arrtmicos para la arritmia cardiaca fetal. Ciruga intrauterina: correctiva de malformaciones como de la hernia diafragmtica que puede predisponer a hipoplasia pulmonar, o bien, para evitar complicaciones secundarias de las malformaciones como en la uropatia obstructiva por valvas uretrales posteriores se coloca un catter para derivacin vesicoamniotica que permite n buen funcionamiento renal. Tambin intervenciones por hidrocefalia y fisuras labiopalatinas Terapia gnica: transferencia gnica en etapas ms temprana de la gestacin lo que me permitir un mejor desarrollo de rganos y tejidos afectados, por contar con clulas o tejidos que no son accesibles de manera postnatal.