Las enfermedades complejas estan determinadas por muchas variantes genéticas con pequeños efectos sobre el

fenotipo, junto con factores medioambientales. Es decir, tiene herencia poligénica y multifactorial.

La enorme mayoría de los rasgos normales en el hombre son de herencia multifactorial, como lo son estatura,
peso, color de piel, etc. Y tambien muchas enfermedades lo son, como las enfermedades comunes de la edad
adulta* (HTA, diabetes, dislipemias, arteriosclerosis, obesidad), enfermedades autoinmunes, asma, patologías
psiquiátricas, cáncer*, susceptibilidad a infecciones, malformaciones congénitas simples, etc.
*Tambien hay formas de enfermedades comunes de la edad adulta o canceres con herencia monogénicas.

Para caracteres cuantitativos, como es la estatura, si se cuantifica en una población lo suficientemente grande,
la gran mayoría se agrupa alrededor de la media, pudiéndose construir una curva de distribución normal con
dichos datos obtenidos, es decir, hay una curva fenotípica con una enorme variabilidad.

¿Los caracteres cuantitativos se pueden explicar mediante las Leyes de Mendel? Sí, pero si se asume que dichos
caracteres estan determinados por varios genes que influyen de forma aditiva en el fenotipo final. Cada alelo le
aporta un poco al siguiente alelo. Los caracteres “puros” que siguen existiendo lo hacen reparto al azar de
múltiples pares de alelos.

Galton y “regresión a la media”: en relación a la estatura, padres más altos tiende hijos más altos. Pero en caso
de padres bajos, los hijos tienden por arriba de la correlación ideal, es decir, son menos bajos que sus padres.
Esto es una propiedad de la herencia poligénica de la altura, no de la altura en sí misma.
Como el coeficiente intelectual pasa lo mismo, es decir, una persona con un CI de 80, sus hijos tiene una media
de CI de 90 (regresión a la media), y en una persona con un CI de 120, sus hijos tienen una media de CI de 110
(regresión a la media).

Para caracteres cualitativos, donde el individuo tiene o no el fenotipo, como en caso de las malformaciones
(igualmente, dentro de los que la tiene hay distintos grados de gravedad), sigue habiendo una curva de
distribución normal pero con la presencia de un umbral, donde aquellos que lo sobrepasan son los que se ven
afectados. La gran mayoría de los defectos del tubo neural se explican de acuerdo a esto.

Al analizar el parecido entre parientes, por ejemplo, del parecido del CI, dos gemelos idénticos criados juntos
tienen la mayor similaridad, y los más discordantes son individuos no relacionados criados aparte. Los
hermanos criados juntos estan en la media de similaridad, pero siendo la variabilidad fenotípica enorme.

Lo mismo sucede con ciertas enfermedades psiquiátricas, como la esquizofrenia, que tiene una prevalencia del
1% en la población general. El riesgo relativo es la relación entre riesgo relativo de un familiar de un enfermo y
el riesgo poblacional de la enfermedad. El riesgo relativo entre gemelos monocigoticos es 48, es decir, si uno de
los dos gemelos tiene esquizofrenia, el otro gemelos tiene 48 veces mas probabilidades que la población general
de tener la enfermedad. Entre familiares de primer grado es de 11, es decir, si el padre tiene esquizofrenia, el hijo
tiene 11 veces más probabilidades que la población general de tener la enfermedad. Mientras mas genes
compartan los individuos, mas parecidos serán fenotípicamente. Pero el fenotipo NO está solo determinado por
los genes, sino tambien por el ambiente.

La heredabilidad describe cuanto de la de la variabilidad fenotípica en una población se explica por variación
genética y cuanto por variación ambiental. Por ejemplo, la mitad de la variabilidad de la esclerosis múltiple se
explica por genes y la otra mitad por el ambiente. En cambio, en cuanto al cáncer de vejiga los genes parecen
influir muy poco (en cambio, el tabaquismo como factor ambiental es muy influyente), y para la enfermedad
celiaca los genes la determinan casi por completo. En suma, la heredabilidad es una característica de la
población, no del rasgo en sí.

Poligenes: son genes que codifican para varios caracteres de un mismo fenotipo. Algunos fenotipos son tan
poligénicos que se debería hablar de fenotipos omnigenicos, es decir, en los que todo el genoma puede estar
influyendo sobre él. En estos casos, habría un grupo de genes centrales que son los más importantes para
determinar el fenotipo, pero esos genes interaccionan con muchos otros.

Mapeo de genes: para rasgos monogénicos la búsqueda de genes vinculados a patología se hace mediante
ligamento, para rasgos poligénicos se hace mediante GWAS (estudios de asociación del genoma), y estos se
toma un grupo de individuos con cierto rasgo (casos) y un grupo sin ese rasgo (controles), y se analizan el
genoma de todos para luego comparar las frecuencias de cierta variante. Hay alelos que se encuentran en ciertos
sitios del genoma con más frecuencia en asociación a determinados rasgos, y se puede decir que es un marcador
genético para ese rasgo específico.

En la imagen, los picos indican asociación, es decir, hay marcadores en todos los cromosomas y en donde se
halla el pico es el sitio del genoma donde se encuentra un alelo que es más frecuente en los casos que en los
controles. Donde está el pico se hace una análisis en detalle de que genes hay allí, que variantes hay, que
codifican, que interacciones hace, etc.

A su vez, hay ciertos alelos que generan más riesgo de tener una enfermedad y otros que generan protección
ante la misma, aunque todos los alelos involucrados se relacionan a la enfermedad.

Variantes frecuentes (polimorfismos) vs variantes raras (mutaciones):

El genoma que tenía el ser humano hace 100.000 años es bastante similar al actual, pero lo que si vario fue el
ambiente donde vivimos, lo que genera un disbalance entre el genoma viejo y el ambiente nuevo.

En una gran población en pocos individuos con una rara mutación que genera una gran efecto (enfermedades
monogénicas o mendelianas). Y la enorme mayoría de la población tiene variantes frecuentes que generan un
pequeño efecto, pero si se tiene muchas de estas variantes frecuentes juntas se produce una enfermedad
poligénica.

¿Qué determina el riesgo para una enfermedad? Principalmente, variantes frecuentes heredadas de nuestros
padres + mutaciones de novo + alteraciones epigenéticas + etc.

Multifactorialidad y complejidad: la herencia multifactorial o compleja es un tipo de herencia no mendeliana

de rasgos que son determinados por una combinación de múltiples factores, tanto genéticos como ambientales
(efectos sinérgico, multiplica el riesgo).

Por ejemplo, en el caso de enfermedad del corazón, el gen LPL (dos alelos D9 y N9) y el tabaquismo: el alelo
N9 en fumadores presenta un riesgo elevado de enfermedad del corazón, pero el mismo alelo en no fumadores
presenta un riesgo menor que con el alelo D9 y fumando. Es decir, el alelo N9 en un determinado ambiente es
factor de riesgo, no solo el alelo.
La norma de reacción describe el patrón que sigue la expresión fenotípica de un genotipo en diferentes medios
ambientales, es decir, es el abanico de posibilidades que tiene un genotipo para determinado fenotipo,
dependiendo del ambiente.

Estimación del riesgo/asesoramiento genético: la curva de la izquierda es de la población general, y la curva

que esta corrida a la derecha es la curva para los familiares de primer grado (hermanos) de un afectado, debido a
que comparten más genes que con el resto de la población. Como el umbral no varía, el riesgo de padecer la
enfermedad es mucho mayor (igualmente sigue siendo más probable no tener la enfermedad que si tenerla).

La mayor parte del genoma es idéntico entre individuos. Sin embargo, las diferencias o variantes genéticas,
contribuyen a los rasgos que nos hacen únicos. Las variantes genéticas también pueden afectar nuestro riesgo de
desarrollar ciertas enfermedades, y son las llamadas variantes de riesgo. Las variantes de riesgo pueden
aumentar o disminuir el riesgo de enfermedad de una persona y cada una puede tener diferentes magnitudes de
impacto. El score poligénico de riesgo analiza todas las variantes de riesgo de pequeño impacto a la vez para
estimar el riesgo de una persona de contraer una enfermedad. Este score se utiliza para estimar el riesgo de una
persona de contraer una enfermedad específica en función de su genética. Saber si el origen genético aumenta el
riesgo de desarrollar ciertas enfermedades es muy útil. Se hace tomando diferentes genes de muchas personas y
calculando la frecuencia de cierta enfermedad en la población. Y los que tienen mas alelos de riesgo tienen más
riesgo de padecer la enfermedad, y más aun si estan afectados por factores ambientales.

Hay diferentes umbrales en los 2 sexos. Por ejemplo, la estenosis pilórica tiene una proporción
hombres/mujeres de 5 a 1. Los que tiene mas riesgo de tener la enfermedad son los hijos de mujeres afectadas,
porque la enfermedad es menos frecuente en mujeres, por lo que tiene el umbral más lejos, y si tuvieron la
enfermedad significa que tienen muchos alelos de riesgo, y sus hijos varones que tienen el umbral más cerca
tendrán más probabilidad de cruzarlo. Por otro lado, la luxación congénita de cadera tiene una proporción
mujeres/hombres de 6 a 1.