CAPÍTULO DEL LIBRO

La base cromosómica y genómica de la enfermedad: trastornos de los

autosomas y cromosomas sexuales
Robert L. Nussbaum MD, FACP, FACMG, Roderick R. McInnes CM, MD, PhD, FRS (C), FCAHS, FCCMGy Huntington F. Willard PhD
Thompson & Thompson Genetics in Medicine , Capítulo 6, 75-105

En este capítulo, presentamos varios de los trastornos cromosómicos y genómicos más comunes y mejor entendidos que se encuentran en l
práctica clínica, basándose en los principios generales de la citogenética clínica y el análisis del genoma presentados en el capítulo anterior.
Cada uno de los trastornos presentados aquí ilustra los principios del equilibrio y desequilibrio de la dosis. a nivel de cromosomas y
regiones subcromosómicas del genoma. Debido a que una amplia gama de fenotipos observados en la medicina clínica involucra
mutaciones cromosómicas y subcromosómicas, incluimos en este capítulo el espectro de trastornos que se caracterizan por discapacidad
intelectual o por desarrollo sexual anormal o ambiguo. Aunque muchos de estos trastornos pueden ser determinados por genes
individuales, el enfoque clínico para la evaluación de tales fenotipos con frecuencia incluye análisis detallados de cromosomas y genomas.

Mecanismos de anomalías
En esta sección, consideramos anormalidades que ilustran los principales mecanismos cromosómicos y genómicos que subyacen al
desequilibrio genético de cromosomas completos o regiones cromosómicas. En general, distinguimos cinco categorías diferentes de tales
anormalidades, cada una de las cuales puede conducir a trastornos de importancia clínica:

• Trastornos debidos a una segregación cromosómica anormal (no disyunción)

• Trastornos debidos a síndromes cromosómicos recurrentes , que implican deleciones o duplicaciones en puntos calientes
genómicos.

• Trastornos debidos a anomalías cromosómicas idiopáticas , típicamente de novo

• Trastornos debidos a anomalías cromosómicas familiares desequilibradas.

• Trastornos debidos a eventos cromosómicos y genómicos que revelan regiones de impronta genómica.

Las características distintivas de los mecanismos subyacentes se resumen en la Tabla 6-1 (t0010) . Aunque las categorías de defectos que
resultan de estos mecanismos pueden involucrar a cualquier cromosoma, los presentamos aquí en el contexto de anomalías autosómicas.

CUADRO 6-1
Mecanismos de anomalías cromosómicas y desequilibrio genómico

Categoría Mecanismo subyacente Consecuencias / Ejemplos

Segregación cromosómica No disyunción Aneuploidía (síndrome de Down, síndrome de Klinefelter)

anormal Disomía uniparental

Síndromes cromosómicos Recombinación en duplicaciones Síndromes de duplicación / eliminación

recurrentes segmentarias Variación del número de copia

/
Categoría Mecanismo subyacente Consecuencias / Ejemplos

Anomalías cromosómicas Puntos de interrupción esporádicos y Síndromes de deleción (síndrome de llanto de gato, síndrome
idiopáticas variables de deleción 1p36)

De nuevo translocaciones Disrupción génica

equilibradas

Anormalidades familiares Segregación desequilibrada Hijos de translocaciones equilibradas

desequilibradas Hijos de inversiones pericéntricas

Síndromes con impronta Cualquier evento que revele genes Síndromes Prader-Willi / Angelman
genómica. impresos

Aneuploidía
La mutación más común en nuestra especie implica errores en la segregación de cromosomas, que generalmente conducen a la producción
de un gameto anormal que tiene dos copias o ninguna copia del cromosoma involucrado en el evento de no disyunción. A pesar de la alta
frecuencia de tales errores en la meiosis y, en menor medida, en la mitosis, solo hay tres trastornos cromosómicos no mosaicos bien
definidos compatibles con la supervivencia postnatal en los que hay una dosis anormal de un autosoma completo: trisomía 21 (síndrome
de Down ), trisomía 18 y trisomía 13 . Seguramente no es coincidencia que estos cromosomas sean los que tienen el menor número de
genes entre todos los autosomas (ver Fig. 2-7 ) El desequilibrio para más cromosomas ricos en genes es presumiblemente incompatible con
la supervivencia a largo plazo, y la aneuploidía para algunos de estos con frecuencia se asocia con la pérdida del embarazo (ver Tabla 5-2 ).

Cada una de estas trisomías autosómicas se asocia con retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y anomalías congénitas múltiples (
cuadro 6-2 (t0015) ). Sin embargo, cada uno tiene un fenotipo bastante distintivo que es inmediatamente reconocible para un clínico astuto e
la sala de recién nacidos. La trisomía 18 y la trisomía 13 son menos comunes que la trisomía 21; La supervivencia más allá del primer año e
rara, en contraste con el síndrome de Down, en el que la esperanza de vida promedio es mayor de 50 años.

CUADRO 6-2
Características de las trisomías autosómicas compatibles con la supervivencia posnatal

Característica Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13

Incidencia 1 en 850 1 en 6,000-8,000 1 en 12,000-20,000

(nacimientos
vivos)

Presentación Hipotonía, baja estatura, piel floja Hipertonía, deficiencia de crecimiento Microcefalia, frente inclinada, apretón
clínica en la nuca, pliegue palmar, prenatal, apretón característico del puño, característico del puño, patas inferiores,
clinodactilia pies inferiores polidactilia

Rasgos Occipucio plano, pliegues Mandíbula retraída, orejas bajas Anomalías oculares, labio leporino y
faciales epicantales, manchas de paladar hendido
dismórficos Brushfield

Discapacidad Moderado a leve Grave Grave

intelectual

Otras Cardiopatía congénita Malformaciones cardíacas graves Malformaciones severas del SNC
características
comunes

Atresia duodenal Dificultades de alimentación Defectos cardíacos congénitos

Riesgo de leucemia.

Riesgo de demencia prematura.

Esperanza de 55 años Típicamente menos de unos pocos meses; 50% muere dentro del primer mes,> 90%
vida casi todos <1 año dentro del primer año

/
SNC, sistema nervioso central.

Las anormalidades del desarrollo características de cualquier estado trisómico deben determinarse mediante la dosificación adicional de lo
genes particulares en el cromosoma adicional. El conocimiento de la relación específica entre el cromosoma extra y la consiguiente
anormalidad del desarrollo se ha limitado hasta la fecha. Sin embargo, la investigación actual está comenzando a localizar genes específicos
en el cromosoma adicional que son responsables de aspectos específicos del fenotipo anormal, a través de la modulación directa o indirecta
de los eventos de patrones durante el desarrollo temprano (ver Capítulo 14 ) Los principios de dosificación de genes y el probable papel del
desequilibrio para genes individuales que subyacen en aspectos específicos del desarrollo del fenotipo se aplican a todas las condiciones
aneuploides; Estos se ilustran aquí en el contexto del síndrome de Down, mientras que las otras condiciones se resumen en la Tabla 6-2
(t0015) .

Síndrome de Down
El síndrome de Down es, con mucho, el más común y mejor conocido de los trastornos cromosómicos y es la causa genética más común de
discapacidad intelectual moderada. Aproximadamente 1 de cada 850 niños nace con síndrome de Down (ver Tabla 5-2 ), y entre los niños
nacidos vivos o los fetos de madres de 35 años o más, la incidencia de trisomía 21 es mucho mayor ( fig. 6-1 (f0015) ).

Figura 6-1.
Dependencia de la edad materna de la incidencia de trisomía 21 al nacer y en el momento de la amniocentesis. Ver Fuentes y Agradecimientos .

El síndrome de Down generalmente se puede diagnosticar al nacer o poco después por sus características dismórficas, que varían entre los
pacientes pero que, sin embargo, producen un fenotipo distintivo ( fig. 6-2 (f0020) ). La hipotonía puede ser la primera anormalidad
observada en el recién nacido. Además de los rasgos faciales dismórficos característicos (ver Fig. 6-2 (f0020) ), los pacientes son de baja
estatura y tienen braquicefalia con un occipucio plano. El cuello es corto, con piel suelta en la nuca. Las manos son cortas y anchas, a
menudo con un solo pliegue palmar transversal ("pliegue simiesco") y quinto dígitos incrustados (denominados clinodactilia).

/
Figura 6-2.
Fenotipo del síndrome de Down.
A, infante joven. El puente nasal es plano; las orejas son bajas y tienen una apariencia plegada característica; los ojos muestran pliegues epicantales
característicos y fisuras palpebrales ascendentes; La boca está abierta, mostrando una lengua sobresaliente. B, Brushfield mancha alrededor del margen del
iris (flecha). Ver Fuentes y Agradecimientos .

Una causa importante de preocupación en el síndrome de Down es la discapacidad intelectual. Aunque en la primera infancia el niño puede
no parecer retrasado en el desarrollo, la demora suele ser evidente al final del primer año. Aunque el grado de discapacidad intelectual varí
entre pacientes de moderados a leves, muchos niños con síndrome de Down se convierten en personas interactivas e incluso
autosuficientes, y muchos asisten a escuelas locales.

Existe un alto grado de variabilidad en el fenotipo de los individuos con síndrome de Down; Se detectan anomalías específicas en casi todos
los pacientes, pero otros se ven solo en un subconjunto de casos. La cardiopatía congénita está presente en al menos un tercio de todos los
bebés con síndrome de Down vivos. Ciertas malformaciones, como la atresia duodenal y la fístula traqueoesofágica, son mucho más
comunes en el síndrome de Down que en otros trastornos.

Solo aproximadamente del 20% al 25% de los conceptos de trisomía 21 sobreviven al nacimiento (ver Tabla 5-2 ). Entre los conceptos del
síndrome de Down, los que tienen menos probabilidades de sobrevivir son aquellos con cardiopatía congénita; aproximadamente una
cuarta parte de los recién nacidos vivos con defectos cardíacos mueren antes de su primer cumpleaños. Hay un aumento de quince veces en
el riesgo de leucemia entre los pacientes con síndrome de Down que sobreviven al período neonatal. La demencia prematura, asociada con
los hallazgos neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer (atrofia cortical, dilatación ventricular y nudos
neurofibrilares), afecta a casi todos los pacientes con síndrome de Down, varias décadas antes de la edad típica de inicio de la enfermedad
de Alzheimer en la población general.

Como principio general, es importante pensar en esta constelación de hallazgos clínicos, su variación y resultados probables en términos de
desequilibrio genético: la sobreabundancia relativa de productos genéticos específicos; su impacto en varias vías críticas en tejidos y tipos d
células particulares, tanto en el inicio del desarrollo como a lo largo de la vida; y los alelos particulares presentes en el genoma de un
paciente particular, tanto para los genes en el cromosoma trisómico como para los muchos otros genes heredados de sus padres.

Los cromosomas en el síndrome de Down

El diagnóstico clínico del síndrome de Down generalmente no presenta ninguna dificultad particular. Sin embargo, el cariotipo es necesario
para la confirmación y para proporcionar una base para el asesoramiento genético. Aunque el cariotipo anormal específico responsable del
síndrome de Down generalmente tiene poco efecto sobre el fenotipo del paciente, es esencial para determinar el riesgo de recurrencia.

Trisomía 21.
/
En al menos el 95% de todos los pacientes, el cariotipo del síndrome de Down tiene 47 cromosomas, con una copia adicional del cromosom
21 (ver Fig. 5-9 ). Esta trisomía resulta de la no disyunción meiótica del par cromosómico 21. Como se señaló anteriormente, el riesgo de
tener un hijo con trisomía 21 aumenta con la edad materna, especialmente después de los 30 años (ver Fig. 6-1 (f0015) ). El error meiótico
responsable de la trisomía generalmente ocurre durante la meiosis materna (aproximadamente el 90% de los casos), predominantemente
en la meiosis I, pero aproximadamente el 10% de los casos ocurre en la meiosis paterna, a menudo en la meiosis II. La trisomía 21 típica es
un evento esporádico y, por lo tanto, las recurrencias son poco frecuentes, como se discutirá más adelante.

Aproximadamente el 2% de los pacientes con síndrome de Down son mosaicos para dos poblaciones de células: una con un cariotipo
normal y otra con un cariotipo trisomía 21. El fenotipo puede ser más leve que el de la trisomía 21 típica, pero existe una gran variabilidad
en los fenotipos entre los pacientes con mosaico, lo que probablemente refleja la proporción variable de células de trisomía 21 en el embrió
durante el desarrollo temprano.

Translocación Robertsoniana.
Aproximadamente el 4% de los pacientes con síndrome de Down tienen 46 cromosomas, uno de los cuales es una translocación
robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos (generalmente el cromosoma 14 o 22)
(ver Figura 5-11 ). El cromosoma de translocación reemplaza a uno de los cromosomas acrocéntricos normales, y el cariotipo de un paciente
con síndrome de Down con una translocación Robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21 es, por lo tanto, 46, XX o XY, rob (14; 21) (q10;
q10), + 21 (Ver Tabla 5-1 para la nomenclatura). A pesar de tener 46 cromosomas, los pacientes con una translocación Robertsoniana que
involucra el cromosoma 21 son trisómicos para genes en la totalidad de 21q.

Un portador de una translocación Robertsoniana, que involucra, por ejemplo, los cromosomas 14 y 21, tiene solo 45 cromosomas; faltan un
cromosoma 14 y un cromosoma 21 y son reemplazados por el cromosoma de translocación. Los gametos que puede formar un portador de
este tipo se muestran en la Figura 6-3 (f0025) , y estos portadores corren el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down de translocación.

Figura 6-3
Cromosomas de gametos que teóricamente pueden ser producidos por un portador de una translocación Robertsoniana, rob (14; 21).
A, Complementos normales y equilibrados. B, desequilibrado, un producto con el cromosoma de translocación y el cromosoma 21 normal, y el producto
recíproco con el cromosoma 14 solamente. C, desequilibrado, un producto con el cromosoma de translocación y el cromosoma 14, y el producto recíproco co
el cromosoma 21 solamente. Teóricamente, hay seis tipos posibles de gametos, pero tres de ellos parecen incapaces de generar descendencia viable. Solo
los tres gametos sombreados a la izquierda pueden conducir a una descendencia viable.
Teóricamente, los tres tipos de gametos se producirán en cantidades iguales y, por lo tanto, el riesgo teórico para un niño con síndrome de Down debería ser
de 1 en 3. Sin embargo, amplios estudios de población han demostrado que los complementos cromosómicos desequilibrados aparecen en solo
aproximadamente 10% a 15% de la progenie de madres portadoras y en solo un pequeño porcentaje de la progenie de padres portadores que tienen
translocaciones que involucran el cromosoma 21.

A diferencia de la trisomía 21 estándar, el síndrome de Down de translocación no muestra relación con la edad materna, pero tiene un
riesgo de recurrencia relativamente alto en las familias cuando un padre, especialmente la madre, es portador de la translocación. Por esta
razón, el cariotipo de los padres y posiblemente otros parientes es esencial antes de que se pueda proporcionar un asesoramiento genético
preciso.

/
21q21q Translocación.
Se observa un cromosoma de translocación 21q21q en un pequeño porcentaje de pacientes con síndrome de Down y se cree que se origina
como un isocromosoma. Es particularmente importante evaluar si un padre es portador porque todos los gametos de un portador de dicho
cromosoma deben contener el cromosoma 21q21q, con su dosis doble de material genético del cromosoma 21, o no tenerlo y no tener
ningún representante del cromosoma 21 . La progenie potencial, por lo tanto, inevitablemente tiene síndrome de Down o monosomía 21,
que rara vez es viable. Los portadores de mosaico tienen un mayor riesgo de recurrencia y, por lo tanto, el diagnóstico prenatal debe
considerarse en cualquier embarazo posterior.

Trisomía parcial 21.

Muy raramente, el síndrome de Down se diagnostica en un paciente en el que solo una parte del brazo largo del cromosoma 21 está present
por triplicado. Estos pacientes son de particular importancia porque pueden mostrar qué región del cromosoma 21 es probable que sea
responsable de componentes específicos del fenotipo del síndrome de Down y qué regiones pueden triplicarse sin causar ese aspecto del
fenotipo. El éxito más notable ha sido la identificación de una región de menos de 2 Mb que es crítica para los defectos cardíacos observado
en aproximadamente el 40% de los pacientes con síndrome de Down. La clasificación de los genes específicos cruciales para la expresión de
fenotipo del síndrome de Down de aquellos que simplemente son sinténicos con ellos en el cromosoma 21 es fundamental para determinar
la patogenia de los diversos hallazgos clínicos.

Riesgo de síndrome de Down

Un problema frecuente en el asesoramiento genético es evaluar el riesgo del nacimiento de un niño con síndrome de Down. El riesgo
depende principalmente de la edad de la madre, pero también de los cariotipos de ambos padres, como se discutió anteriormente. El
síndrome de Down puede detectarse prenatalmente mediante cariotipado, mediante análisis de microarrays cromosómicos o mediante la
secuenciación del genoma de vellosidades coriónicas o células de líquido amniótico (ver Fig. 5-9 ). La detección del síndrome de Down
también es posible ahora mediante la detección prenatal no invasiva (NIPS) de ADN fetal libre de células en plasma materno. Como
se discutirá con más detalle en el Capítulo 17 , aunque se debe ofrecer un diagnóstico prenatal a todos los embarazos, la decisión de
someterse a métodos invasivos de pruebas prenatales equilibra el riesgo de que un feto tenga síndrome de Down y el riesgo de que el
procedimiento de amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas utilizado para obtener tejido fetal para el análisis cromosómico
conduzca a la pérdida fetal. Sin embargo, con los NIPS emergiendo como una prueba de detección para el síndrome de Down y otras
afecciones aneuploides relativamente comunes, es probable que este paradigma y las consideraciones de asesoramiento cambien en los
próximos años (ver Capítulo 17 ).

La incidencia de la población del síndrome de Down en los nacidos vivos se estima actualmente en aproximadamente 1 de cada 850, lo que
refleja la distribución de la edad materna para todos los nacimientos y la proporción de madres mayores que utilizan el diagnóstico prenata
y la interrupción selectiva. Aproximadamente a la edad de 30 años, el riesgo comienza a aumentar bruscamente, acercándose a 1 de cada 10
nacimientos en el grupo de edad materna más antiguo (ver Fig. 6-1 (f0015) ). Aunque las madres más jóvenes tienen un riesgo mucho menor
su tasa de natalidad es mucho más alta y, por lo tanto, más de la mitad de las madres de todos los bebés con síndrome de Down son
menores de 35 años. El riesgo de síndrome de Down debido a translocación o trisomía parcial no está relacionado con la edad materna. La
edad paterna parece no tener influencia en el riesgo.

Riesgo de recurrencia
El riesgo de recurrencia para la trisomía 21 o cualquier otra trisomía autosómica, después de que uno de esos niños haya nacido en una
familia, es aproximadamente del 1% en general. El riesgo es aproximadamente 1.4% para madres menores de 30 años, y es el mismo que el
riesgo relacionado con la edad para madres mayores; es decir, hay un aumento leve pero significativo en el riesgo para las madres más
jóvenes pero no para las madres mayores, cuyo riesgo ya es elevado. Se desconoce la razón del mayor riesgo para las madres más jóvenes.
Una historia de trisomía 21 en otra parte de la familia, aunque a menudo es una causa de ansiedad materna, no parece aumentar
significativamente el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down.

El riesgo de recurrencia para el síndrome de Down debido a una translocación es mucho mayor, como se describió anteriormente.

Disomía uniparental
La falta de disyunción cromosómica con mayor frecuencia resulta en trisomía o monosomía para el cromosoma particular involucrado en e
error de segregación. Sin embargo, con menos frecuencia, también puede conducir a un estado disómico en el que ambas copias de un
cromosoma derivan del mismo padre, en lugar de que una copia se herede de la madre y la otra del padre. Esta situación, llamada disomía

/
uniparental, se define como la presencia de una línea celular disómica que contiene dos cromosomas, o porciones de los mismos, que se
heredan de un solo padre (ver Tabla 6-1 (t0010) ). Si los dos cromosomas se derivan de cromátidas hermanas idénticas, la situación se
describe como isodisomía; Si ambos homólogos de uno de los padres están presentes, la situación es heterodisomía .

La explicación más común para la disomía uniparental es el "rescate" de la trisomía debido a la no disyunción cromosómica en las células d
un concepto trisómico para restaurar un estado disómico. La causa de la trisomía de origen es la no disyunción meiótica típica en una de la
líneas germinales de los padres; el rescate es el resultado de un segundo evento sin disyunción, este ocurre mitóticamente en una etapa
poscigótica temprana, por lo tanto, "rescata" a un feto que de otro modo probablemente sería abortado espontáneamente (el destino más
común para cualquier feto trisómico; ver Tabla 5-2 ) Dependiendo de la etapa y el padre del evento de no disyunción original (es decir,
meiosis materna o paterna I o II), la ubicación de los eventos de recombinación meiótica y qué cromosoma se pierde posteriormente en el
evento de no disyunción mitótica poscigótica, el feto o el recién nacido resultante pueden tener isodisomía completa o parcial o
heterodisomía para el cromosoma relevante.

Aunque no se sabe qué tan común es la disomía uniparental en general, se ha documentado para la mayoría de los cromosomas en el
cariotipo al demostrar la herencia uniparental de polimorfismos en una familia. Sin embargo, las anormalidades clínicas se han demostrad
solo para algunas de ellas, generalmente en casos en que una región impresa está presente en dos copias de uno de los padres (vea la secció
sobre impresión genómica más adelante en este capítulo) o cuando una condición típicamente recesiva (que podría normalmente implica
que ambos padres son portadores obligados; vea el Capítulo 7 ) se observa en un paciente que solo tiene un padre portador documentado. Es
importante enfatizar que, aunque tales condiciones con frecuencia llegan a la atención clínica debido a mutaciones en genes individuales o
en regiones impresas, el mecanismo patogenómico subyacente en casos de disomía uniparental es la segregación cromosómica anormal.

Trastornos genómicos: síndromes de microdeleción y duplicación

Se sabe que docenas de síndromes caracterizados por retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual y una constelación específica de
características dismórficas y defectos de nacimiento están asociados con anormalidades subcromosómicas o regionales recurrentes (ver
Tabla 6-1 (t0010) ). Estas deleciones y / o duplicaciones pequeñas pero a veces visibles citogenéticamente conducen a una forma de
desequilibrio genético denominado aneusomía segmentaria . Estas deleciones (y, en algunos casos, sus duplicaciones recíprocas)
generalmente se detectan mediante microarrays cromosómicos. El término síndrome genético contiguo se ha aplicado a muchas de
estas afecciones, porque el fenotipo a menudo es atribuible a copias adicionales o deficientes de múltiples genes contiguos dentro de la
región eliminada o duplicada. Sin embargo, para otros trastornos de este tipo, el fenotipo aparentemente se debe a la eliminación o
duplicación de un solo gen dentro de la región, a pesar de estar asociado típicamente con una anomalía cromosómica que abarca varios
genes.

Para muchos de estos síndromes, aunque el fenotipo clínico en diferentes pacientes puede ser bastante variable, la naturaleza de la
anormalidad genómica subyacente es muy similar. De hecho, para los síndromes enumerados en la Tabla 6-3 (t0020) , los estudios genómicos
de alta resolución han demostrado que los puntos de ruptura centroméricos y teloméricos se agrupan entre diferentes pacientes, lo que
sugiere la existencia de secuencias genómicas que predisponen a los reordenamientos. El mapeo fino en varios de estos trastornos ha
demostrado que los puntos de ruptura se localizan en secuencias repetidas de copia baja en el genoma llamadas duplicaciones
segmentarias (ver Capítulo 4 ) La recombinación aberrante entre copias cercanas de las repeticiones provoca las eliminaciones y / o
duplicaciones, que generalmente abarcan varios cientos a varios miles de pares de kilobases. Un extenso análisis de más de 30,000
pacientes en todo el mundo ahora ha implicado este mecanismo general dependiente de la secuencia en 50 a 100 síndromes que involucran
reordenamientos genéticos contiguos, que colectivamente a veces se denominan trastornos genómicos .

CUADRO 6-3
Ejemplos de trastornos genómicos que implican recombinación entre duplicaciones segmentarias
Basado en Lupski JR, Stankiewicz P: Trastornos genómicos: la base genómica de la enfermedad , Totowa, NJ, 2006, Humana Press; Cooper GM, Coe BP,
Girirajan S, et al: Un mapa de morbilidad de variación del número de copias del retraso del desarrollo. Nat Genet 43: 838-846, 2011; y Weischenfeldt J,
Symmns O, Spitz F, et al: Impacto fenotípico de la variación estructural genómica: ideas de y para la enfermedad humana. Nat Rev Genet 14: 125-138, 2013.

Reordenamiento Genómico

Trastorno Ubicación Tipo Tamaño (Mb)

Síndrome de deleción / duplicación 1q21.1 1q21.1 Eliminación / duplicación ≈0.8

Síndrome de Williams 7q11.23 Supresión ≈1.6

Síndrome de Prader-Willi / Angelman 15q11-q13 Supresión ≈3.5

/
 Reordenamiento Genómico

Trastorno Ubicación Tipo Tamaño (Mb)

16p11.2 síndrome de deleción / duplicación 16p11.2 Eliminación / duplicación ≈0.6

Síndrome de Smith-Magenis 17p11.2 Supresión ≈3.7

después de (17) (p11.2p11.2) Duplicación

Síndrome de DiGeorge / síndrome velocardiofacial 22q11.2 Supresión ≈3.0, 1.5

Síndrome del ojo de gato / síndrome de duplicación 22q11.2 Duplicación

Azoospermia (AZFc) Yq11.2 Supresión ≈3.5

Es esta asociación mecanicista con duplicaciones segmentarias la que distingue este subgrupo de síndromes de deleción y duplicación de
otros cuyos puntos de ruptura son muy variables y no están asociados con ninguna característica genómica identificable, y cuya base
mecanicista parece idiopática (ver Tabla 6-1 (t0010) ) . Aquí nos centramos en los síndromes que involucran al cromosoma 22 para ilustrar la
características genómicas subyacentes de esta clase de trastornos.

Deleciones y duplicaciones que involucran el cromosoma 22q11.2

Se han documentado varias deleciones y duplicaciones mediadas por una recombinación desigual entre duplicaciones segmentarias dentro
del brazo largo proximal del cromosoma 22 e ilustran el concepto general de trastornos genómicos ( Fig. 6-4 (f0030) ). A microdeleción
particularmente común implica el cromosoma 22q11.2 y se asocia con diagnóstico de síndrome de DiGeorge, síndrome
velocardiofacial, y síndrome de cara anomalía conotruncal . Los tres síndromes clínicos son afecciones autosómicas con expresión
clínica variable, causadas por una deleción de aproximadamente 3 Mb dentro de 22q11.2 en una copia del cromosoma 22. La microdeleción
y otros reordenamientos de esta región se muestran en la Figura 6-5 (f0035) están mediadas por recombinación homóloga entre duplicacione
segmentarias en la región. Las deleciones se detectan en aproximadamente 1 de cada 4000 nacimientos vivos, lo que hace que este sea uno
de los reordenamientos genómicos más comunes asociados con fenotipos clínicos importantes.

Figura 6-4
Modelo de reordenamientos subyacentes a los trastornos genómicos.
El cruce desigual entre cromátidas hermanas desalineadas o cromosomas homólogos que contienen copias altamente homólogas de secuencias
segmentadas duplicadas puede conducir a productos de deleción o duplicación, que difieren en la cantidad de copias de genes que normalmente se
encuentran entre las repeticiones. El número de copias de cualquier gen o genes (p. Ej., A, B y C) que se encuentran entre las copias de la repetición
cambiará como resultado de estos reordenamientos del genoma. Para ver ejemplos de trastornos genómicos, duplicaciones segmentarias y el tamaño de la
región eliminada o duplicada, consulte la Tabla 6-3 (t0020) .

/
Figura 6-5
Deleciones, duplicaciones y reordenamientos cromosómicos en 22q11.2 mediados por recombinación homóloga entre duplicaciones segmentarias.
A, los cariotipos normales muestran dos copias de 22q11.2, cada una con múltiples copias de una familia de duplicaciones segmentarias relacionadas dentro
de la región ( azul oscuro ) En el síndrome de DiGeorge (DGS) o el síndrome velocardiofacial (VCFS), se elimina una región de 3 Mb de un homólogo,
eliminando aproximadamente 30 genes; en aproximadamente el 10% de los pacientes, se elimina una deleción menor de 1.5 Mb (anidada dentro del
segmento más grande). La duplicación recíproca se observa en pacientes con dup (22) (q11.2q11.2). Se observa tetrasomía para 22q11.2 en pacientes con
síndrome del ojo de gato. Tenga en cuenta que la región duplicada en el cromosoma del síndrome del ojo de gato está en una orientación invertida en relació
con la duplicación observada en pacientes dup (22), lo que indica un reordenamiento genómico más complejo que involucra estas duplicaciones segmentaria
B, Vista ampliada de la región genómica 22q11.2, que indica las deleciones DGS / VCFS comunes ( rojo ) y más deleciones distales (también mediadas por
recombinación que implica duplicaciones segmentarias) que se observan en pacientes con otros fenotipos ( naranja ). Los genes en la región (del navegador
www.genome.ucsc.edu (http://www.genome.ucsc.edu) ) se indican arriba de la región. C, análisis de hibridación in situ de fluorescencia de dos colores de
proband con DGS, que demuestra la eliminación de 22q11.2 en un homólogo. La señal verde es la hibridación a una región de control en 22q distal. rojo La
señal muestra la hibridación a una región en 22q proximal que está presente en una copia del cromosoma pero eliminada de la otra (flecha). Ver Fuentes y
Agradecimientos .

Los pacientes muestran anomalías craneofaciales características, discapacidad intelectual, inmunodeficiencia y defectos cardíacos, lo que
probablemente refleja haploinsuficiencia para uno o más de las varias docenas de genes que normalmente se encuentran en esta región. Se
cree que la eliminación del gen TBX1 en el síndrome de deleción 22q11.2 desempeña un papel en hasta el 5% de todos los defectos
cardíacos congénitos y es una causa particularmente frecuente de anomalías en el tracto de salida del lado izquierdo.

En comparación con la eliminación relativamente común de 22q11.2, la duplicación recíproca de 22q11.2 es mucho más rara y conduce a
una serie de malformaciones dismórficas distintas y defectos de nacimiento llamados síndrome de duplicación 22q11.2 (ver Figura 6-5
(f0035) ). El diagnóstico de esta duplicación generalmente requiere el análisis por hibridación fluorescente in situ (FISH) en células
interfásicas o por microarrays cromosómicos.

Los conceptos generales ilustrados para los trastornos asociados con 22q11.2 también se aplican a muchos otros trastornos cromosómicos y
genómicos, algunos de los más comunes o más significativos se resumen en la Tabla 6-3 (t0020) . Juntos, estos síndromes recurrentes
enfatizan varios principios importantes en la genética humana y médica (ver Cuadro).

LECCIONES DE LOS TRASTORNOS GENÓMICOS

/
 Los trastornos genómicos ilustran colectivamente una serie de conceptos de importancia general para considerar las causas y
consecuencias del desequilibrio cromosómico o genómico.

• Primero, con pocas excepciones, la dosis alterada de genes para cualquier región cromosómica o genómica extensa puede resultar
en una anormalidad clínica, cuyo fenotipo reflejará, en principio, la haploinsuficiencia o la sobreexpresión de uno o más genes
codificados dentro de la región. En algunos casos, la presentación clínica parece explicarse por el desequilibrio de dosis para un solo
gen; en otros síndromes, sin embargo, el fenotipo parece reflejar un desequilibrio para múltiples genes en toda la región.

• En segundo lugar, la distribución de estos trastornos de duplicación / deleción alrededor del genoma parece no ser aleatoria,
porque la ubicación de las familias de duplicaciones segmentarias , especialmente en regiones pericentroméricas y
subteloméricas, predispone a regiones particulares a los eventos de recombinación desigual que subyacen a estos síndromes.

• Y tercero, incluso los pacientes que portan lo que parece ser la misma deleción o duplicación cromosómica pueden presentar una
variedad de fenotipos variables . Aunque se desconoce la base precisa de esta variabilidad, podría deberse a causas no
genéticas, a la variación genética subyacente en la región del cromosoma no eliminado, oa diferencias en otras partes del genoma
entre individuos no relacionados.

Anormalidades Cromosómicas Idiopáticas

Mientras que las anomalías que acabamos de describir están mediadas por el paisaje de características genómicas específicas en regiones
cromosómicas particulares, muchas otras anomalías cromosómicas se deben a deleciones o reordenamientos que no tienen una base
mecanicista definitiva (ver Tabla 6-1 (t0010) ). Hay muchos informes de anormalidades detectables citogenéticamente en pacientes
dismórficos que involucran eventos como deleciones, duplicaciones o translocaciones de uno o más cromosomas en el cariotipo (ver Fig. 5-1
) En general, las supresiones autosómicas citogenéticamente visibles ocurren con una incidencia estimada de 1 en 7000 nacimientos vivos.
La mayoría de estos se han visto en solo unos pocos pacientes y no están asociados con síndromes clínicos reconocidos. Otros, sin embargo
son lo suficientemente comunes como para permitir la delineación de síndromes claramente reconocibles en los que una serie de pacientes
tienen anomalías similares.

La característica mecanicista definitoria de esta clase de anomalías es que el evento cromosómico subyacente es idiopático (ver Tabla 6-1
(t0010) ); la mayoría de ellos ocurren de novo y tienen puntos de corte altamente variables en la región cromosómica particular,
distinguiéndolos así como una clase de los discutidos en la sección anterior.

Síndromes de deleción autosómica

Un síndrome reconocido desde hace mucho tiempo es el síndrome de cri du chat, en el que hay una deleción terminal o intersticial de
parte del brazo corto del cromosoma 5. Este síndrome de deleción recibió su nombre común porque los bebés que lloran con este trastorno
suenan como un maullido. gato. El aspecto facial, que se muestra en la Figura 6-6 (f0040) , es distintivo e incluye microcefalia, hipertelorismo
pliegues epicantales, orejas bajas, a veces con marcas preauriculares y micrognatia. Se estima que la incidencia general de la eliminación es
tan alta como 1 de cada 15,000 nacimientos vivos.

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Figura 6-6
Síndromes de deleción idiopática.
AC, tres niños diferentes con síndrome de cri du chat, que resulta de la eliminación de parte del cromosoma 5p. Tenga en cuenta, incluso entre individuos no
relacionados, las facies características con hipertelorismo, epicanto y retrognatia. D, Mapa fenotipo-cariotipo del cromosoma 5p, basado en el análisis de
microarrays cromosómicos de una serie de pacientes del (5p). E, análisis de microarrays cromosómicos de una deleción de aproximadamente 5 Mb en la
banda 1p36.3 ( rojo ), que es indetectable por el cariotipo convencional. Ver Fuentes y Agradecimientos .

La mayoría de los casos de síndrome de cri du chat son esporádicos; solo del 10% al 15% de los pacientes son descendientes de portadores
de translocación. Los puntos de ruptura y la extensión del segmento eliminado del cromosoma 5p es muy variable entre los diferentes
pacientes, pero la región crítica que falta en todos los pacientes con el fenotipo se ha identificado como la banda 5p15. Muchos de los
hallazgos clínicos se han atribuido a la haploinsuficiencia de un gen o genes dentro de regiones específicas; el grado de deterioro intelectual
generalmente se correlaciona con el tamaño de la deleción, aunque los estudios genómicos sugieren que la haploinsuficiencia para regiones
particulares dentro de 5p14-p15 puede contribuir desproporcionadamente a la discapacidad intelectual severa (ver Fig (f0040) .

Aunque se pueden apreciar muchas deleciones grandes mediante el cariotipo rutinario, la detección de otras deleciones idiopáticas requier
un análisis más detallado por microarrays; Esto es particularmente cierto para las anormalidades que involucran bandas subteloméricas de
muchos cromosomas, que pueden ser difíciles de visualizar bien mediante bandas cromosómicas de rutina. Por ejemplo, una de las
anomalías idiopáticas más comunes, el síndrome de deleción del cromosoma 1p36, tiene una incidencia poblacional de 1 en 5000 e
involucra una amplia gama de puntos de corte diferentes, todos dentro de los 10 Mb terminales del cromosoma 1p. Aproximadamente el
95% de los casos son de novo, y muchos (p. Ej., El caso ilustrado en la figura 6-6 (f0040) ) no son detectables mediante el análisis de
cromosomas de rutina.

/
El análisis genómico detallado de varios síndromes de deleción autosómica subraya la naturaleza idiopática de estas anormalidades.
Típicamente, y en contraste con los trastornos genómicos presentados en la Tabla 6-3 (t0020) , los puntos de ruptura son muy variables y
reflejan una variedad de mecanismos diferentes, que incluyen la eliminación terminal del brazo cromosómico con la curación de los
telómeros, la eliminación intersticial de un segmento subtelomérico o la recombinación entre copias de elementos repetitivos, como
elementos Alu o L1 (ver Capítulo 2 ).

Translocaciones equilibradas con fenotipos del desarrollo

Las translocaciones recíprocas son relativamente comunes (ver Capítulo 5 ). La mayoría son equilibrados e implican el intercambio preciso
de material cromosómico entre cromosomas no homólogos; como tales, generalmente no tienen un efecto fenotípico obvio. Sin embargo,
entre los aproximadamente 1 de cada 2000 recién nacidos que tienen una translocación equilibrada de novo, el riesgo de una anomalía
congénita se eleva empíricamente varias veces, lo que sugiere que algunas translocaciones equilibradas implican la interrupción directa de
un gen o genes por uno o ambos de los puntos de corte de translocación.

El análisis detallado de varios de estos casos por FISH, microarrays y secuenciación dirigida o de genoma completo ha identificado defectos
en los genes de ARN codificantes de proteínas o no codificantes en pacientes con diversos fenotipos, que van desde retraso en el desarrollo
hasta defectos cardíacos congénitos y trastornos del espectro autista. Aunque las anormalidades clínicas en estos casos pueden atribuirse a
mutaciones en genes individuales ubicados en el sitio de las translocaciones, el mecanismo subyacente en cada caso es el reordenamiento
cromosómico en sí (ver Tabla 6-1 (t0010) ).

Segregación de anomalías familiares

Aunque la mayoría de las anormalidades idiopáticas que acabamos de describir son esporádicas, pueden ocurrir otras presentaciones
clínicas debido a la segregación desequilibrada de las anomalías cromosómicas familiares. En estos casos, el mecanismo subyacente para el
fenotipo clínico no es la anormalidad cromosómica en sí, sino su transmisión en un estado desequilibrado de un padre que es un portador
equilibrado para la generación posterior (ver Tabla 6-1 (t0010) ).

El mecanismo de patogénesis aquí se distingue del mecanismo de no disyunción descrito anteriormente en este capítulo. A diferencia de la
aneuploidía o la disomía uniparental, no es el proceso de segregación lo que es anormal en estos casos; más bien, es la naturaleza aleatoria
de los eventos durante la segregación lo que conduce a los cariotipos desequilibrados y, por lo tanto, a la descendencia con fenotipos
anormales.

En el caso de translocaciones equilibradas, por ejemplo, debido a que los cromosomas involucrados forman un cuadrivalente en la meiosis,
la combinación particular de cromosomas transmitidos a un gameto dado puede conducir a un desequilibrio genómico (ver Fig. 5-12 ),
aunque la segregación es en sí misma normal.

Otro tipo de anormalidad estructural familiar que ilustra este mecanismo involucra los cromosomas de inversión. En este caso, la
segregación del cromosoma invertido y su homólogo normal durante la meiosis es típicamente sin incidentes; sin embargo, se pueden
producir gametos desequilibrados como resultado del proceso de recombinación que ocurre dentro del segmento invertido, en particular
para inversiones pericéntricas (ver Fig. 5-13 ) Los diferentes cromosomas de inversión conllevan diferentes riesgos para la descendencia
anormal, lo que probablemente refleja tanto la probabilidad de que ocurra un evento de recombinación dentro del segmento invertido com
la probabilidad de que un gameto desequilibrado pueda conducir a una descendencia viable. Este riesgo general debe determinarse
empíricamente para su uso en asesoramiento genético. Varias inversiones bien descritas ilustran este punto.

Una inversión pericéntrica del cromosoma 3 es una de las pocas para las que se han obtenido suficientes datos para permitir una estimació
de la transmisión del cromosoma de inversión a la descendencia de los portadores. El inv (3) (p25q21) se originó en una pareja de
Terranova a principios de 1800 y desde entonces se ha informado en varias familias cuyos antepasados se remontan a las provincias
atlánticas de Canadá. Los portadores del cromosoma inv (3) son normales, pero algunos de sus descendientes tienen un fenotipo anormal
característico asociado con la presencia de un cromosoma recombinante 3, en el que hay una duplicación del segmento distal a 3q21 y una
deficiencia del segmento distal a 3p25 . El otro gameto desequilibrado previsto, con una duplicación de 3p distal y deficiencia de 3q distal,
no conduce a una descendencia viable.

Sin embargo, no todas las inversiones pericéntricas tienen un riesgo de descendencia anormal. Una de las inversiones más comunes
observadas en los cromosomas humanos es una pequeña inversión pericéntrica del cromosoma 9, que está presente en hasta el 1% de todos
los individuos. El inv (9) (p11q12) no tiene ningún efecto nocivo conocido sobre los portadores y no parece estar asociado con un riesgo
significativo de aborto espontáneo o descendencia desequilibrada; El riesgo empírico no es diferente del de la población en general y, por lo
tanto, generalmente se considera una variante normal.

/
Trastornos asociados con la impronta genómica
Para algunos trastornos, la expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutante o el cromosoma anormal han sido
heredados del padre o de la madre. Como presentamos en el Capítulo 3 , tales efectos de padres de origen son el resultado de la impresión
genómica .

El efecto de la impronta genómica sobre los patrones de herencia en pedigrí se discutirá en el Capítulo 7 . Aquí, nos centramos en la
relevancia de la impresión para la citogenética clínica, ya que muchos efectos de impresión salen a la luz debido a anomalías cromosómicas
Se ha obtenido evidencia de impronta genómica para varios cromosomas o regiones cromosómicas en todo el genoma, como se revela al
comparar fenotipos de individuos que portan la misma anormalidad citogenética que afecta al homólogo materno o paterno. Aunque las
estimaciones varían, es probable que hasta varios cientos de genes en el genoma humano muestren efectos de impresión. Algunas regiones
contienen un solo gen impreso; otros contienen grupos de múltiples genes impresos, que abarcan en algunos casos más de 1 Mb a lo largo
de un cromosoma.

El sello distintivo de los genes impresos que los distingue de otros loci autosómicos es que solo un alelo, ya sea materno o paterno, se
expresa en el tejido relevante. El efecto de tales mecanismos sobre el fenotipo clínico dependerá necesariamente de si ocurrió un evento
mutacional en el homólogo materno o paterno. Entre los ejemplos mejor estudiados del papel de la impronta genómica en la enfermedad
humana se encuentran el síndrome de Prader-Willi ( Caso 38 ) y el síndrome de Angelman, y los discutimos a continuación para
ilustrar las características genéticas y genómicas de las condiciones de impronta. Un ejemplo adicional, el síndrome de Beckwith-
Wiedemann, se presenta en Caso 6 .

Síndromes de Prader-Willi y Angelman

El síndrome de Prader-Willi es un síndrome dismórfico relativamente común caracterizado por hipotonía neonatal seguida de obesidad,
hábitos alimenticios excesivos e indiscriminados, manos y pies pequeños, baja estatura, hipogonadismo y discapacidad intelectual ( fig. 6-7
(f0045) ). El síndrome de Prader-Willi resulta de la ausencia de un gen o genes impresos expresados por vía paterna. En aproximadamente e
70% de los casos del síndrome, hay una deleción citogenética del brazo largo proximal del cromosoma 15 (15q11.2-q13); la eliminación está
mediada por recombinación que involucra duplicaciones segmentarias que flanquean una región de aproximadamente 5 a 6 Mb y en ese
sentido es mecánicamente similar a otros trastornos genómicos descritos anteriormente (ver Tabla 6-3 (t0020) ) Sin embargo, dentro de esta
región se encuentra un intervalo más pequeño que contiene una cantidad de genes expresados monoalelicamente, algunos de los cuales
normalmente se expresan solo de la copia paterna y otros de los cuales se expresan solo de la copia materna (ver Fig. 6-7 (f0045) ). En el
síndrome de Prader-Willi, la deleción se encuentra solo en el cromosoma 15 heredado del padre del paciente ( tabla 6-4 (t0025) ). Por lo tanto
los genomas de estos pacientes tienen información genómica en 15q11.2-q13 que se deriva solo de sus madres, y el síndrome resulta de la
pérdida de expresión de uno o más de los genes normalmente expresados por vía paterna en la región.

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Figura 6-7
Síndrome de Prader-Willi (PWS) y síndrome de Angelman (AS).
A, SPW en un niño de un año con obesidad, hipogonadismo y manos y pies pequeños que también tiene baja estatura y retraso en el desarrollo. B,
síndrome de Angelman en una niña de 4 años. Observe la postura amplia y la posición de los brazos. C, detección de microarrays cromosómicos de deleción
de aproximadamente 5 Mb en 15q11.2-q13.1 ( rojo ). D, Esquema de la región 15q11.2-q13. La región PWS (sombreada en azul ) contiene una serie de gene
impresos ( azul ) que se expresan solo de la copia paterna. La región AS (sombreada en rosa ) contiene dos genes impresos que se expresan solo a partir de
la copia materna, incluido el gen UBE3A , que está impreso en el sistema nervioso central y mutaciones en las que puede causar AS. La región está
flanqueada por genes no impresos ( púrpura ) que se expresan a partir de copias maternas y paternas. Las deleciones comunes de la región PWS / AS,
causadas por la recombinación entre pares de duplicaciones segmentarias, se muestran en verde en el fondo. Las deleciones más pequeñas del centro de
impresión (IC; naranja) y de un subconjunto de genes en el pequeño grupo de genes de ARN nucleolar (snoRNA) también pueden conducir a PWS. cen,
centrómero; tel, telómero Ver Fuentes y Agradecimientos .
CUADRO 6-4
Mecanismos genómicos que causan los síndromes de Prader-Willi y Angelman
Datos de Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, et al: síndrome de Prader-Willi. Genet Med 14: 10-26, 2012; Dagli AI, Williams CA: síndrome de Angelman. En
Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al, editores: GeneReviews [Internet], Seattle, 1993-2013, Universidad de Washington, Seattle, http: //www-ncbi-nlm-nih-
gov.pucdechile.idm. oclc.org/books/NBK1144/ (http://www-ncbi-nlm-nih-gov.pucdechile.idm.oclc.org/books/NBK1144/) .

Mecanismo Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Angelman

Deleción 15q11.2-q13 ≈70% (paternal) ≈70% (materno)

Disomía uniparental ≈20-30% (materno) ≈7% (paternal)

Centro de impresión de mutación ≈2.5% ≈3%

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Mecanismo Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Angelman

Mutaciones genéticas Raras (pequeñas deleciones dentro del grupo de genes snoRNA) ≈10% ( mutaciones UBE3A )

No identificado <1% ≈10%

snoRNA, ARN nucleolar pequeño.

En particular, las repeticiones de copia baja que flanquean las regiones del síndrome de Prader-Willi y Angelman también se han implicado
en otros trastornos, incluida la duplicación o triplicación de la región o la duplicación invertida del cromosoma 15. Esto subraya que,
aunque la impresión es responsable de la herencia y hallazgos clínicos específicos en los síndromes de Prader-Willi y Angelman, el
mecanismo patogenómico subyacente de todos estos trastornos implica una recombinación desigual de las duplicaciones segmentarias en l
región.

Por el contrario, en la mayoría de los pacientes con el raro síndrome de Angelman, que se caracteriza por una apariencia facial inusual, baja
estatura, discapacidad intelectual grave, espasticidad y convulsiones (ver Fig. 6-7 (f0045) ), hay una deleción de la misma región
cromosómica, pero, ahora en el cromosoma 15 heredado de la madre. Por lo tanto, los pacientes con síndrome de Angelman tienen
información genética en 15q11.2-q13 derivada solo de sus padres . Esta circunstancia inusual demuestra de manera sorprendente que el
origen parental del material genético (en este caso, en un segmento del cromosoma 15) puede tener un profundo efecto en la expresión
clínica de un defecto.

Algunos pacientes con síndrome de Prader-Willi no tienen deleciones detectables citogenéticamente; en cambio, tienen dos cromosomas 15
citogenéticamente normales, ambos heredados de la madre (ver Tabla 6-4 (t0025) ). Esta situación ilustra la disomía uniparental,
presentada anteriormente en este capítulo en la sección sobre segregación cromosómica anormal. Un porcentaje menor de pacientes con
síndrome de Angelman también tiene disomía uniparental, pero en su caso con dos cromosomas 15 intactos de origen paterno (ver Tabla 6-4
(t0025) ) Estos pacientes añaden más énfasis a que, aunque la impronta genómica es responsable de llevar estos casos a la atención clínica, e
defecto subyacente en una proporción de casos es uno de segregación cromosómica, no uno de impronta per se, que es completamente
normal en estos casos.

Sin embargo, se observan defectos primarios en el proceso de impresión en algunos pacientes con síndrome de Prader-Willi y síndrome de
Angelman, que tienen anormalidades en el centro de impresión (ver Fig. 6-7 (f0045) ). Como resultado, el cambio de impronta femenina a
masculina durante la espermatogénesis o de impronta masculina a femenina durante la ovogénesis (ver Fig. 3-12 ) no se produce. La
fertilización por un espermatozoide que lleva una impronta femenina anormalmente persistente produciría un niño con el síndrome de
Prader-Willi; La fecundación de un óvulo con una impronta masculina persistente inapropiada daría como resultado el síndrome de
Angelman (ver Tabla 6-4 (t0025) ).

Finalmente, existe evidencia de que las principales características de los fenotipos del síndrome de Prader-Willi y Angelman pueden
explicarse por defectos en genes particulares dentro de la región impresa. Se ha descubierto que las mutaciones en la copia materna de un
solo gen, el gen ubiquitina-proteína ligasa E3A ( UBE3A ), causan el síndrome de Angelman (ver Tabla 6-4 (t0025) ). El gen UBE3A se
encuentra dentro de la región impresa 15q11.2-q13 y normalmente se expresa solo del alelo materno en el sistema nervioso central.
Mutaciones de un solo gen heredadas por vía materna en UBE3A representan aproximadamente el 10% de los casos de síndrome de
Angelman. En el síndrome de Prader-Willi, se describió a varios pacientes con deleciones de una región mucho más pequeña en el
cromosoma 15 heredado por vía paterna, lo que implica específicamente al grupo de genes del ARN nucleolar pequeño (snoRNA) 116 no
codificante en la etiología del síndrome (ver Fig. 6- 7 (f0045) )

Otros trastornos debidos a la disomía uniparental de regiones impresas

Aunque no está claro qué tan común es la disomía uniparental, puede proporcionar una explicación para una enfermedad cuando una
región impresa está presente en dos copias de uno de los padres. Por lo tanto, los médicos y los asesores genéticos deben tener presente la
impronta como una posible causa de trastornos genéticos.

Por ejemplo, algunos pacientes con fibrosis quística y baja estatura han sido descritos con dos copias idénticas de la mayoría o la totalidad
de su cromosoma materno 7. En estos casos, la madre resultó ser portadora de fibrosis quística ( caso 12 ), y Como el niño recibió dos
copias maternas del gen de la fibrosis quística mutante y ninguna copia paterna del alelo normal en este lugar, el niño desarrolló la
enfermedad. El fracaso del crecimiento fue inexplicable, pero podría estar relacionado con la pérdida de genes impresos por vía paterna no
identificados en el cromosoma 7.

Los cromosomas sexuales y sus anormalidades

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Los cromosomas X e Y han atraído mucho interés porque difieren entre los sexos, porque tienen sus propios patrones específicos de
herencia y porque están involucrados en la determinación primaria del sexo. Son estructuralmente distintos y están sujetos a diferentes
formas de regulación genética, pero se combinan en la meiosis masculina. Por todas estas razones, requieren atención especial. En esta
sección, revisamos las anomalías comunes de los cromosomas sexuales y sus consecuencias clínicas, el estado actual de los conocimientos
sobre el control de la determinación del sexo y las anomalías del desarrollo sexual.

La base cromosómica de la determinación del sexo

La diferente constitución cromosómica sexual de las células humanas y masculinas normales se ha apreciado durante más de 50 años. Poco
después de que el análisis citogenético se hizo factible, la base fundamental del sistema XX / XY de determinación del sexo se hizo evidente
Los hombres con síndrome de Klinefelter tienen 47 cromosomas con dos cromosomas X, así como un cromosoma Y (cariotipo 47, XXY),
mientras que la mayoría de las mujeres con síndrome de Turner tienen solo 45 cromosomas con un solo cromosoma X (cariotipo 45, X).
Estos hallazgos establecen sin ambigüedad el papel crucial del cromosoma Y en el desarrollo masculino normal. Además, en comparación
con las dramáticas consecuencias de la aneuploidía autosómica, estos cariotipos subrayan el efecto relativamente modesto de variar el
número de cromosomas X en machos o hembras.

Se puede pensar que el proceso de determinación del sexo ocurre en pasos distintos pero interrelacionados ( Fig. 6-8 (f0050) ):

• Establecimiento del sexo cromosómico (es decir, XY o XX) en el momento de la fertilización.

• Iniciación de vías alternativas para la diferenciación de uno u otro sexo gonadal, según lo determinado normalmente por la presencia
o ausencia del gen que determina los testículos en el cromosoma Y

• Continuación de la diferenciación específica por sexo de los órganos sexuales internos y externos.

• Especialmente después de la pubertad, el desarrollo de características sexuales secundarias distintivas para crear el sexo fenotípico
correspondiente , como hombre o mujer.

Figura 6-8.
El proceso de determinación y desarrollo del sexo: establecimiento del sexo cromosómico en la fertilización; compromiso con el camino masculino o femenino
de la diferenciación gonadal; diferenciación específica por sexo de genitales internos y externos y desarrollo de características sexuales secundarias (sexo
fenotípico). Mientras que los cromosomas sexuales desempeñan un papel determinante en la especificación del sexo cromosómico, muchos genes ubicados
tanto en los cromosomas sexuales como en los autosomas están involucrados en la determinación del sexo y la posterior diferenciación sexual (ver Tabla 6-8
(t0045) ).

/
Mientras que los cromosomas sexuales juegan un papel determinante en la especificación del sexo cromosómico y gonadal, varios genes
ubicados tanto en los cromosomas sexuales como en los autosomas están involucrados en la determinación del sexo y la posterior
diferenciación sexual. En la mayoría de los casos, el papel de estos genes ha salido a la luz como resultado de pacientes con diversas
afecciones conocidas como trastornos del desarrollo sexual, y muchos de estos se analizan más adelante en este capítulo.

El cromosoma Y
La estructura del cromosoma Y y su papel en el desarrollo sexual se han determinado tanto a nivel molecular como genómico ( fig. 6-9 (f0055
). En la meiosis masculina, los cromosomas X e Y normalmente se emparejan por segmentos en los extremos de sus brazos cortos (ver
Capítulo 2 ) y se recombinan en esa región. El segmento de emparejamiento incluye la región pseudoautosómica de los cromosomas X e
Y, llamados así porque las copias ligadas a X e Y de esta región son esencialmente idénticas entre sí y sufren recombinación homóloga en la
meiosis I, como pares de autosomas. (Un segundo segmento pseudoautosómico más pequeño se encuentra en los extremos distales de Xq e
Yq.) En comparación con los autosomas y el cromosoma X, el cromosoma Y es relativamente pobre en genes (ver Fig. 2-7 ) y contiene meno
de 100 genes ( algunos de los cuales pertenecen a familias multigénicas), especificando solo aproximadamente dos docenas de proteínas
distintas. En particular, las funciones de una alta proporción de estos genes están restringidas al desarrollo gonadal y genital.

Figura 6-9
El cromosoma Y en la determinación del sexo y en los trastornos del desarrollo sexual (DSD).
Los genes individuales y las regiones implicadas en la determinación del sexo, los DSD y los defectos de la espermatogénesis están indicados, como se
discute en el texto.

Embriología del sistema reproductivo

En la figura 6-10 (f0060) se resume el efecto del cromosoma Y en el desarrollo embriológico de los sistemas reproductores masculino y
femenino . En la sexta semana de desarrollo en ambos sexos, las células germinales primordiales han migrado desde su ubicación
extraembrionaria anterior a las crestas genitales emparejadas, donde están rodeadas por los cordones sexuales para formar un par de
gónadas primitivas. Hasta este momento, la gónada en desarrollo es ambipotente, independientemente de si es cromosómicamente XX o
XY.

/
Figura 6-10.
Esquema de eventos de desarrollo en la determinación del sexo y la diferenciación de las gónadas masculinas y femeninas de las gónadas ambipotentes. Ve
el texto para la discusión.

El desarrollo hacia un ovario o un testículo está determinado por la acción coordinada de una secuencia de genes en vías finamente
equilibradas que conducen al desarrollo ovárico cuando no hay cromosoma Y, pero se inclinan hacia el lado del desarrollo testicular cuando
está presente un Y. En circunstancias normales, se sigue la vía ovárica a menos que un gen particular ligado a Y, originalmente designado
como factor determinante de los testículos (TDF), desvíe el desarrollo hacia la vía masculina.

Si no hay cromosoma Y presente, la gónada comienza a diferenciarse para formar un ovario, comenzando tan pronto como la octava seman
de gestación y continuando durante varias semanas; se desarrolla la corteza, la médula regresa y la oogonia comienza a desarrollarse dentro
de los folículos ( fig. 6-10 (f0060) ). Comenzando aproximadamente al tercer mes, la oogonia ingresa a la meiosis I, pero (como se describe en
el Capítulo 2 ) este proceso se detiene en el dictyotene hasta que ocurre la ovulación muchos años después.

Sin embargo, en presencia de un cromosoma Y normal (con el gen TDF ), el tejido medular forma testículos típicos con túbulos seminíferos
y células de Leydig que, bajo la estimulación de la gonadotropina coriónica desde la placenta, se vuelven capaces de secreción de
andrógenos (ver Fig. 6-10 (f0060) ). La espermatogonía, derivada de las células germinales primordiales por mitosis sucesivas, recubre las
paredes de los túbulos seminíferos, donde residen junto con las células de Sertoli de soporte, esperando el inicio de la pubertad para
comenzar la espermatogénesis.

Mientras que las células germinales primordiales están migrando a las crestas genitales, el engrosamiento en las crestas indica los
conductos genitales en desarrollo, los conductos mesonéfricos (también llamados wolffian ) y paramesonefricos (también llamados
müllerianos ), bajo la influencia de hormonas producidas por tipos de células específicas en el gónada en desarrollo. La formación de
conductos generalmente se completa al tercer mes de gestación.

En el embrión temprano, los genitales externos consisten en un tubérculo genital, hinchazones labioescrotales emparejadas y pliegues
uretrales emparejados. A partir de este estado indiferenciado, los genitales externos masculinos se desarrollan bajo la influencia de los
andrógenos, comenzando alrededor de las 12 semanas de gestación. En ausencia de un testículo (o, más específicamente, en ausencia de
andrógenos), los genitales externos femeninos se forman independientemente de si hay un ovario presente.

SRY es el principal gen que determina los testículos

Los primeros estudios citogenéticos establecieron la función determinante masculina del cromosoma Y. En las siguientes tres décadas, el
análisis cromosómico y genómico de individuos con diferentes anomalías submicroscópicas del cromosoma Y y trastornos bien estudiados
del desarrollo sexual permitieron la identificación de la región primaria determinante de los testículos en Yp.

/
Mientras que los cromosomas X e Y normalmente se intercambian en la meiosis I dentro de la región pseudoautosómica Xp / Yp, en raras
ocasiones, la recombinación genética se produce fuera de la región pseudoautosómica ( fig. 6-11 (f0065) ). Esto lleva a dos anormalidades
raras pero altamente informativas: hombres con un cariotipo 46, XX y mujeres con un cariotipo 46, XY, que implican una inconsistencia
entre el sexo cromosómico y el sexo gonadal, como exploraremos con mayor detalle más adelante en este capítulo.

Figura 6-11.
Factores etiológicos de los machos fenotípicos con un cariotipo 46, XX o hembras fenotípicas con un cariotipo 46, XY por intercambio aberrante entre las
secuencias ligadas a X e Y.
Los cromosomas X e Y normalmente se recombinan dentro del segmento pseudoautosómico Xp / Yp en la meiosis masculina. Si la recombinación ocurre por
debajo del límite pseudoautosómico, entre las porciones específicas de X e Y específicas de los cromosomas, las secuencias responsables de la
determinación del sexo gonadal masculino (incluido el gen SRY ) pueden translocarse de la Y a la X. Fertilización por un espermatozoide que contiene dicho
cromosoma X conduce a un hombre fenotípico con XX DSD testicular. En contraste, la fertilización por un espermatozoide que contiene un cromosoma Y que
ha perdido SRY conducirá a una hembra fenotípica con disgenesia gonadal completa XY.

El SRY gen ( s ex-determinación de r egión en la Y ) se encuentra cerca del límite pseudoautosomal en el cromosoma Y. Está presente en
muchos hombres con un cariotipo 46, XX normal ( Caso 41 ) y se elimina o muta en una proporción de mujeres con un cariotipo 46, XY
normal, lo que implica fuertemente SRY en la determinación del sexo masculino normal (ver Fig. 6-11 (f0065) ). SRY (f0065) se expresa solo
brevemente al inicio del desarrollo en células de la cresta germinal justo antes de la diferenciación de los testículos. El SRY codifica una
proteína de unión al ADN que probablemente sea un factor de transcripción, que regula de forma ascendente un gen autosómico clave,
SOX9, en la gónada ambipotente, lo que conduce a la diferenciación de los testículos. Por lo tanto, según todos los criterios genéticos y de
desarrollo disponibles, SRY es equivalente al gen TDF en el cromosoma Y. Si SRY está ausente o no funciona correctamente, entonces se
produce la vía de diferenciación sexual femenina (ver Fig. 6-10 (f0060) ).

Aunque existe evidencia clara que demuestra el papel crítico de SRY en el desarrollo sexual masculino normal, la presencia o ausencia de
SRY / TDF no explica todos los casos de determinación sexual anormal. Otros genes están involucrados en la vía de determinación del sexo
y se analizan más adelante en este capítulo.

Genes ligados a Y en la espermatogénesis

/
Se informa que la prevalencia de deleciones y microdeleciones del cromosoma Y en la población masculina general es de aproximadamente
1 en 2000 a 3000 varones. Sin embargo, las microdeleciones en la porción masculina específica de Yq se encuentran en una proporción
significativa de hombres con bajo conteo de espermatozoides, que van desde casos de azoospermia no obstructiva (sin esperma detectable
en el semen) hasta oligospermia severa (<5 millones / ml; rango normal, 20 a 40 millones / ml). Estos hallazgos sugieren que uno o más
genes, denominados factores de azoospermia (AZF), se encuentran en el cromosoma Y, y se han definido tres regiones en Yq (AZFa, AZFb
AZFc) (ver Fig. 6-9 (f0055) ).

El análisis genómico de estas microdeleciones condujo a la identificación de una serie de genes que parecen ser importantes en la
espermatogénesis. Por ejemplo, el 3,5-Mb-larga región de deleción AZFc contiene siete familias diferentes de genes que se expresan
únicamente en los testículos, incluyendo cuatro copias de los DAZ genes ( d eleted en az oospermia) que codifican casi idénticas proteínas
de unión a ARN expresan únicamente en las células germinales premeióticas de los testículos. Las deleciones de novo de AZFc surgen en
aproximadamente 1 de cada 4000 hombres y representan aproximadamente el 12% de los hombres azoospérmicos y aproximadamente el
6% de los hombres con oligospermia severa. Eliminación de solo dos de los cuatro DAZ Los genes se han asociado con oligospermia más
leve. Al igual que los otros trastornos genómicos descritos anteriormente en este capítulo, están mediados por recombinación entre
secuencias segmentadas duplicadas (ver Tabla 6-3 (t0020) ). Las deleciones de AZFa y AZFb, aunque son menos comunes, también implican
recombinación. Sin embargo, las microdeleciones Yq no son sindrómicas; son responsables solo de un defecto en la espermatogénesis en
varones normales. La explicación es que todos los genes involucrados en las deleciones de AZF se expresan solo en los testículos y no tienen
funciones en otros tejidos o tipos de células.

En general, aproximadamente el 2% de los hombres sanos son infértiles debido a defectos graves en la producción de esperma, y parece
probable que las deleciones de novo o mutaciones de genes en Yq representen una proporción significativa de estos. Por lo tanto, los
hombres con infertilidad idiopática deben ser cariotipados, y la prueba molecular y el asesoramiento genético del cromosoma Y pueden ser
apropiados antes del inicio de la reproducción asistida por inyección de esperma intracitoplasmático para tales parejas, principalmente
debido al riesgo de pasar una microdeleción Yq responsable de infertilidad al infertil. Los hijos de la pareja.

El cromosoma X
La aneuploidía para el cromosoma X se encuentra entre las anormalidades citogenéticas más comunes. La tolerancia relativa del desarrollo
humano para las anormalidades del cromosoma X puede explicarse en términos de inactivación del cromosoma X , el proceso por el
cual la mayoría de los genes en uno de los dos cromosomas X en las mujeres se silencian epigenéticamente, introducidos en el Capítulo 3 . La
inactivación de X y sus consecuencias en relación con la herencia de los trastornos ligados a X se analizan en el Capítulo 7 . Aquí discutimos
los mecanismos cromosómicos y genómicos de la inactivación de X y sus implicaciones para la genética humana y médica (ver el recuadro a
final de esta sección).

Inactivación del cromosoma X

El principio de la inactivación de X es que en las células somáticas en mujeres normales (pero no en hombres normales), un cromosoma X
se inactiva temprano en el desarrollo, igualando así la expresión de genes ligados a X en los dos sexos. En el desarrollo femenino normal,
debido a que la elección de qué cromosoma X se inactiva es aleatorio y luego se mantiene clonalmente, las mujeres son un mosaico con
respecto a la expresión génica ligada a X (ver Fig. 3-13 ).

Hay muchas características epigenéticas que distinguen los cromosomas X activos e inactivos en las células somáticas ( tabla 6-5 (t0030) ).
Estas características pueden ser útiles para el diagnóstico para identificar los cromosomas X inactivos en el material clínico. En pacientes
con cromosomas X adicionales (ya sean hombres o mujeres), cualquier cromosoma X en exceso de uno se inactiva ( fig. 6-12 (f0070) ). Por lo
tanto, todas las células somáticas diploides en hombres y mujeres tienen un solo cromosoma X activo, independientemente del número
total de cromosomas X o Y presentes.

CUADRO 6-5
Características epigenéticas y cromosómicas de la inactivación del cromosoma X en células somáticas

Característica X activa X inactivo

La expresion genica Si; similar al macho X La mayoría de los genes silenciados; ≈15% expresado hasta cierto punto

Estado de la cromatina Eucromatina Heterocromatina facultativa; Cuerpo barr

ARN no codificante Gen XIST silenciado ARN XIST expresado solo a partir de Xi; se asocia con el cuerpo de Barr

/
Característica X activa X inactivo

Tiempo de replicación del Sincrónico con autosomas Replicación tardía en fase S

ADN

Variantes de histona Similar a autosomas y X Enriquecido para macroH2A

masculino

Modificaciones de histonas Similar a autosomas y X Enriquecido para las marcas de heterocromatina; deficiente en marcas de
masculino eucromatina

Xi, X inactivo.

Figura 6-12.
Constitución del cromosoma sexual e inactivación del cromosoma X.
Arriba, en individuos con cromosomas X adicionales, cualquier X en exceso de uno se inactiva, independientemente del sexo y de la cantidad de cromosoma
Y presentes. Por lo tanto, el número de cromosomas X inactivos en las células diploides es siempre uno menos que el número total de cromosomas X. Abajo
detección de cromosomas X inactivos (Xi) en núcleos interfásicos de mujeres con cariotipos 46, XX, 47, XXX, 48, XXXX y 49, XXXXX. Las regiones de
fluorescencia brillante indican la presencia de la variante de histona macroH2A asociada con los cromosomas X inactivos (ver Tabla 6-5 (t0030) ).

El cromosoma X contiene aproximadamente 1000 genes, pero no todos están sujetos a inactivación. En particular, los genes que continúan
expresándose, al menos en cierto grado, a partir de la X inactiva no se distribuyen aleatoriamente a lo largo del cromosoma X; muchos más
genes “escapan” de la inactivación en Xp distal (hasta un 50%) que en Xq (solo un pequeño porcentaje). Este hallazgo tiene implicaciones
importantes para el asesoramiento genético en casos de aneuploidía parcial del cromosoma X, porque el desequilibrio para los genes en Xp
puede tener una mayor importancia clínica que el desequilibrio para los genes en Xq, donde el efecto se mitiga en gran medida por la
inactivación de X.

Patrones de X Inactivación.
La inactivación de X normalmente es aleatoria en las células somáticas femeninas y conduce al mosaicismo de dos poblaciones celulares qu
expresan alelos de una u otra X ( Fig. 6-13 (f0075) ). Cuando se examina, la mayoría de las mujeres tienen proporciones aproximadamente
iguales de células que expresan alelos de la X materna o paterna (es decir, aproximadamente 50:50), y aproximadamente el 90% de las
mujeres fenotípicamente normales caen dentro de una distribución que se extiende desde aproximadamente 25:25 hasta aproximadamente
75 : 25 (ver Fig. 6-13 (f0075) ) Tal distribución refleja presumiblemente el rango esperado de resultados para un evento aleatorio (es decir, la
elección de cuál X será la X inactiva) que involucra un número relativamente pequeño de células durante la embriogénesis temprana. Para

/
las personas que son portadoras de trastornos de un solo gen ligados a X (ver Capítulo 7 ), esta relación de inactivación de X puede influir en
el fenotipo clínico, dependiendo de qué proporción de células en tejidos relevantes o tipos de células expresan el alelo perjudicial en la X
activa.

Figura 6-13
Inactivación del cromosoma X en cariotipos con cromosomas X o X normales o anormales; translocaciones autosómicas.
A, las células femeninas normales (46, XX) se someten a una inactivación aleatoria de X, lo que da como resultado un mosaico de dos poblaciones de célula
(izquierda) en las que la X paterna o materna es la X inactiva (Xi, indicada por un cuadro sombreado ). En las mujeres fenotípicamente normales, la proporció
de las dos poblaciones celulares tiene un modo a 50:50, pero con variación observada en la población (derecha), algunas con un exceso de células que
expresan alelos de la X paterna y otras con un exceso de células. expresando alelos de la madre X. B, Las personas que portan una X estructuralmente
anormal (abn X) o X; la translocación autosómica en un estado equilibrado o desequilibrado muestran una inactivación X no aleatoria en la que prácticamente
todas las células tienen la misma X inactiva. La otra población celular es inviable o está en desventaja de crecimiento debido al desequilibrio genético y, por lo
tanto, está subrepresentada o ausente. der (X) y der (A) representan las dos derivadas de la X; translocación autosómica. Ver Fuentes y Agradecimientos .

Sin embargo, hay excepciones a la distribución esperada para la inactivación X aleatoria cuando el cariotipo implica un cromosoma X
estructuralmente anormal . Por ejemplo, en casi todos los pacientes con anomalías estructurales desequilibradas de un cromosoma X
(incluidas deleciones, duplicaciones e isocromosomas), el cromosoma estructuralmente anormal es siempre la X inactiva. Debido a que el
evento de inactivación inicial temprano en el desarrollo embrionario es probablemente aleatorio, los patrones observado después del

/
nacimiento probablemente refleja una selección secundaria contra células genéticamente desequilibradas que son inviables (ver Fig. 6-13
(f0075) ) Debido a esta inactivación preferencial de la X anormal, tales anomalías cromosómicas X tienen menos impacto en el fenotipo que
las anormalidades desequilibradas de tamaño similar o contenido genético que involucra autosomas.

La inactivación no aleatoria también se observa en la mayoría de los casos de X; translocaciones autosómicas (ver Fig. 6-13 (f0075) ). Si
dicha translocación está equilibrada, el cromosoma X normal se inactiva preferentemente y las dos partes del cromosoma translocado
permanecen activas, lo que probablemente refleja la selección contra las células en las que se han desactivado genes autosómicos críticos.
Sin embargo, en la descendencia desequilibrada de un portador equilibrado, solo el producto de translocación que lleva el centro de
inactivación X está presente y este cromosoma está invariablemente inactivado; la X normal siempre está activa. Estos patrones de
inactivación no aleatorios tienen el efecto general de minimizar, pero no siempre eliminar, las consecuencias clínicas del defecto
cromosómico particular. Debido a que los patrones de inactivación de X están fuertemente correlacionados con el resultado clínico, la
determinación del patrón de inactivación de X de un individuo por análisis citológico o molecular (ver Tabla 6-5 (t0030) ) está indicada en
todos los casos que involucran X; translocaciones autosómicas.

El X Centro de Inactivación.
La inactivación de un cromosoma X depende de la presencia de la región del centro de inactivación X ( XIC ) en ese cromosoma, ya sea un
cromosoma X normal o un X estructuralmente anormal. El análisis detallado de cromosomas X inactivados estructuralmente anormales
condujo a la identificación del XIC dentro de una región candidata de aproximadamente 800 kb en Xq proximal, en la banda Xq13.2 ( Fig. 6
14 (f0080) ), que coordina muchos, si no todos, los pasos críticos necesarios para iniciar y promulgar el estado de cromatina silenciado a lo
largo de la proximidad - toda la X elegida para convertirse en la X inactiva. Como se presentó en el Capítulo 3 , esta compleja serie de evento
requiere un gen de ARN no codificante, XIST, que parece ser un locus regulador maestro clave para el inicio de la inactivación de X. Es uno
de un conjunto de genes de ARN no codificantes en el intervalo, otros de los cuales pueden operar en la regulación de la expresión XIST y e
otros eventos tempranos en el proceso de inactivación de X.

IMPORTANCIA DE LA INACTIVACIÓN DE X EN GENÉTICA MÉDICA

Muchos de los detalles subyacentes de la inactivación de X son mecánicamente similares a otros sistemas de silenciamiento
epigenético más localizados (ver Tabla 3-2 ). Sin embargo, hay una serie de características de inactivación de X que son de importancia
central para la genética humana y médica:

• Su naturaleza cromosómica reduce el impacto del desequilibrio genético de los cromosomas segmentarios o completos, de
modo que muchas anomalías numéricas y estructurales del cromosoma X son relativamente menos perjudiciales que las anomalías
comparables de los autosomas.

• Su naturaleza aleatoria y el mosaicismo clonal resultante influyen enormemente en el fenotipo clínico de las mujeres que
portan mutaciones de un solo gen ligadas al cromosoma X en uno de sus cromosomas X (véase el Capítulo 7 ).

• Su dependencia de la XIC es necesaria para el desarrollo normal de la mujer XX, ya que incluso fragmentos muy pequeños del
cromosoma X separados de la XIC pueden provocar anomalías fenotípicas graves como resultado de su expresión en ambas copias
de genes contenidos en el fragmento X (ver Figura 6-14 (f0080) ).

/
Figura 6-14.
Inactivación del cromosoma X y dependencia del centro de inactivación X (XIC).
A, en los cromosomas X normales, XIC se encuentra dentro de una región candidata de aproximadamente 800 kb en Xq13.2 que contiene varios genes de
ARN no codificante (ncRNA), incluido XIST , el gen maestro de control de inactivación X. En el desarrollo temprano en embriones XX, el ARN XIST se propag
a lo largo de una X, que se convertirá en la X (Xi) inactiva, con silenciamiento epigenético de la mayoría de los genes en ese cromosoma X, lo que resulta en
la expresión monoalélica de la mayoría, pero no de toda la X genes ligados. SI, En los cromosomas X estructuralmente anormales que carecen de la XIC, la
inactivación de X no puede ocurrir y los genes presentes en la X anormal se expresan bialélicamente. Aunque aquí se muestra una X anormal bastante grand
con fines ilustrativos, de hecho solo se observan fragmentos muy pequeños de este tipo en pacientes femeninas, que invariablemente muestran anomalías
congénitas significativas, lo que sugiere que la expresión bialélica de un mayor número de genes ligados a X es inconsistente con el desarrollo normal y es
probable inviable.

Anormalidades Citogenéticas de los Cromosomas Sexuales

Las anomalías cromosómicas sexuales se encuentran entre los trastornos genéticos humanos más comunes, con una incidencia general de
aproximadamente 1 de cada 400 nacimientos vivos. Al igual que las anormalidades de los autosomas, pueden ser numéricos o estructurales
y pueden estar presentes en todas las células o en forma de mosaico. Como grupo, los trastornos de los cromosomas sexuales tienden a
ocurrir como eventos aislados sin factores predisponentes aparentes, excepto por un efecto de la edad materna tardía en los casos que se
originan por errores de meiosis materna I. Hay una serie de indicaciones clínicas que aumentan la posibilidad de una anomalía
cromosómica sexual y, por lo tanto, la necesidad de estudios cromosómicos o genómicos. Estas indicaciones incluyen retraso en el inicio de
la pubertad, amenorrea primaria o secundaria, infertilidad y genitales ambiguos.

Las anormalidades cromosómicas sexuales más comunes involucran aneuploidía para los cromosomas X y / o Y. Los fenotipos asociados
con estos defectos cromosómicos son, en general, menos severos que los asociados con trastornos autosómicos comparables porque, como
se discutió anteriormente, la inactivación del cromosoma X, así como el bajo contenido genético de la Y, minimizan las consecuencias
clínicas del desequilibrio cromosómico sexual. . Con mucho, los defectos cromosómicos sexuales más comunes en los recién nacidos vivos y
en los fetos son los tipos trisómicos (XXY, XXX y XYY), pero los tres son raros en los abortos espontáneos. En contraste, la monosomía par
la X (síndrome de Turner) es menos frecuente en los recién nacidos vivos, pero es la anomalía cromosómica más común reportada en los
abortos espontáneos (ver Tabla 5-2 ).

/
Aneuploidía del cromosoma sexual
La incidencia y las características principales de las cuatro afecciones asociadas con la aneuploidía del cromosoma sexual se comparan en
las Tablas 6-6 (t0035) y 6-7 (t0040) . Estos síndromes bien definidos son causas importantes de infertilidad, desarrollo anormal o ambos, y por
lo tanto garantizan una descripción más detallada. Los efectos de estas anomalías cromosómicas en el desarrollo se han estudiado en
estudios multicéntricos a largo plazo de cientos de individuos afectados, algunos de los cuales han sido monitoreados durante más de 40
años. Como grupo, las personas con aneuploidía del cromosoma sexual muestran niveles reducidos de adaptación psicosocial, logro
educativo, desempeño ocupacional e independencia económica, y en promedio obtienen puntajes ligeramente más bajos en las pruebas de
inteligencia (CI) que sus pares. Sin embargo, cada grupo muestra una gran variabilidad, lo que hace que sea imposible generalizar a casos
específicos. De hecho, la impresión general es un alto grado de normalidad, particularmente en la edad adulta, lo cual es notable entre
aquellos con anomalías cromosómicas mayores. Debido a que casi todos los pacientes con anomalías cromosómicas sexuales tienen solo
anormalidades leves del desarrollo, una decisión de los padres con respecto a la posible interrupción de un embarazo en el que se encuentra
que el feto tiene este tipo de defecto puede ser muy difícil e incluso controvertido.

CUADRO 6-6
Incidencia de anomalías cromosómicas sexuales
Datos actualizados de Robinson A, Linden MG, Bender BG: diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas sexuales. En Milunsky A, editor: Trastornos
genéticos del feto , ed. 4, Baltimore, 1998, Johns Hopkins University Press, pp 249-285.

Sexo Trastorno Cariotipo Incidencia aproximada

Masculino síndrome de Klinefelter 47, XXY 1/600 males

48, XXXY 1/25,000 males

Otros (48, XXYY; 49, XXXYY; mosaicos) 1/10,000 males

47, síndrome XYY 47, XYY 1/1000 males

Otras anomalías cromosómicas X o Y 1/1500 males

XX DSD testicular 46,XX 1/20,000 males

Incidencia general: 1/300 hombres

Hembra Síndrome de Turner 45,X 1/4000 mujeres

46, X, i (Xq) 1 / 50,000 mujeres

Otros (eliminaciones, mosaicos) 1 / 15,000 mujeres

Trisomía X 47,XXX 1/1000 mujeres

Otras anomalías cromosómicas X 1/3000 mujeres

Disgenesia gonadal XY 46, XY 1 / 20,000 mujeres

Síndrome de insensibilidad a los andrógenos 46, XY 1 / 20,000 mujeres

Incidencia general: 1/650 mujeres

DSD, Trastorno del desarrollo sexual.

CUADRO 6-7
Características de las condiciones de aneuploidía del cromosoma sexual
Resumido de Ross JL, Roeltgen DP, Kushner H, et al: fenotipos conductuales y sociales en niños con síndrome de 47, XYY o síndrome de 47, XXY Klinefelte
Pediatrics 129: 769-778, 2012; Pinsker JE: síndrome de Turner: actualización del paradigma de la atención clínica. J Clin Endocrinol Metab 97: E994-E1003,
2012; y AXYS, http: www.genetic.org (http://www.genetic.org) .

Característica 47, 47, XYY 47, XXX 45,

Síndrome de Klinefelter Trisomía X síndrome de X Turner
XXY

/
Característica 47, 47, XYY 47, XXX 45,
Síndrome de Klinefelter Trisomía X síndrome de X Turner
XXY

Predominio 1 de cada 600 1 de cada 1000 nacimientos 1 de cada 1000 nacimientos 1 en 2500 a 4000
nacimientos masculinos masculinos femeninos nacimientos femeninos

Fenotipo Hombre alto; ver Figura 6- Alto, pero por lo demás Hipotonía, hitos retrasados; Baja estatura, cuello
clínico 15 (f0085) y texto apariencia masculina típica dificultades de lenguaje y palmeado, linfedema;
aprendizaje; tienden a ser más riesgo de anomalías
altos que el promedio cardíacas

Cognición / IQ verbal reducido a IQ verbal reducido a rango Rango normal a bajo-normal Normalmente normal, pero
inteligencia rango bajo-normal; bajo-normal; retraso del (tanto el cociente intelectual el coeficiente intelectual de
dificultades educativas lenguaje; dificultades de lectura verbal como el rendimiento rendimiento es inferior al
disminuyeron) coeficiente intelectual
verbal

Fenotipo No hay trastornos Subconjunto con problemas de Por lo general, no hay Ajuste social típicamente
conductual mayores; tendencia a comportamiento específicos problemas de comportamiento; normal, pero deteriorado
ajustes sociales pobres, probablemente asociados con algo de ansiedad y baja
pero relaciones normales un coeficiente intelectual más autoestima; habilidades
de adultos bajo sociales reducidas

Desarrollo Hipogonadismo, Normal ? Fertilidad reducida en Disgenesia gonadal,

sexual / azoospermia, infertilidad. algunos maduración tardía,
fertilidad ? Insuficiencia ovárica infertilidad.
prematura?

Cariotipos Ver tabla 6-6 (t0035) 48, XXXX; 49, XXXXX 46, Xi (Xq); 45, X / 46, XX
variantes Mayor severidad con X mosaicos; otros mosaicos
adicionales

Aquí, usamos el síndrome de Klinefelter para ilustrar los principios principales de la aneuploidía del cromosoma sexual. Se puede
encontrar una presentación más detallada del síndrome de Turner (45, X y sus variantes) en los Casos ( Caso 47 ) .

Síndrome de Klinefelter (47, XXY).

El fenotipo de los pacientes típicos con síndrome de Klinefelter se muestra en la figura 6-15 (f0085) . Los pacientes de Klinefelter casi siempre
son infértiles debido al fracaso del desarrollo de células germinales, y los pacientes a menudo se identifican clínicamente por primera vez
debido a infertilidad; como tal, el síndrome de Klinefelter se clasifica entre los trastornos del desarrollo sexual , como veremos en la
siguiente sección. El síndrome de Klinefelter es relativamente común entre hombres infértiles (aproximadamente 4%) o hombres con
oligospermia o azoospermia (aproximadamente 10%). En la edad adulta, la deficiencia persistente de andrógenos puede provocar una
disminución del tono muscular, una pérdida de la libido y una disminución de la densidad mineral ósea.

/
Figura 6-15
Fenotipo de hombres con síndrome de Klinefelter 47, XXY.
Los pacientes son altos y delgados y tienen piernas relativamente largas. Parecen físicamente normales hasta la pubertad, cuando los signos de
hipogonadismo se vuelven evidentes. La pubertad ocurre a una edad normal, pero los testículos permanecen pequeños y las características sexuales
secundarias permanecen subdesarrolladas. Tenga en cuenta los hombros estrechos y el pecho. La ginecomastia es una característica de algunos machos
Klinefelter y es visible en los 16 años de edad, paciente de una . Ver Fuentes y Agradecimientos .

La incidencia del síndrome de Klinefelter se estima en 1 de cada 600 nacimientos masculinos. Aproximadamente la mitad de los casos son
el resultado de la no disyunción en la meiosis paterna I debido a una falla de la recombinación Xp / Yp normal en la región
pseudoautosómica. Entre los casos de origen materno, la mayoría resulta de errores en la meiosis materna I; la edad materna aumenta en
tales casos. Aproximadamente el 15% de los pacientes con Klinefelter tienen cariotipos en mosaico, más comúnmente 46, XY / 47, XXY.
Como grupo, estos pacientes con mosaicos tienen fenotipos variables, y algunos pueden tener un desarrollo testicular normal.

Aunque existe una amplia variación fenotípica entre los pacientes con esta y otras aneuploidías cromosómicas sexuales, se han identificado
algunas diferencias fenotípicas consistentes entre los pacientes con síndrome de Klinefelter y los hombres cromosómicamente normales
(ver Tabla 6-7 (t0040) ) La comprensión y la capacidad verbal están por debajo de las de los hombres 46, XY. Los pacientes con síndrome de
Klinefelter tienen un riesgo varias veces mayor de dificultades de aprendizaje, especialmente en lectura, que pueden requerir intervención
educativa. Las dificultades del lenguaje pueden conducir a la timidez, falta de asertividad, aparente inmadurez y un mayor riesgo de
depresión. Aunque la mayoría de los hombres de Klinefelter forman relaciones adultas normales, muchos de los niños afectados tienen un
ajuste psicosocial relativamente pobre. Debido al fenotipo relativamente leve pero variable, se presume que muchos casos pasan
desapercibidos.

Trastornos del desarrollo sexual

/
Anteriormente en este capítulo, discutimos el papel determinante del sexo primario del cromosoma Y y el gen SRY . En esta sección,
examinamos el papel de varios genes en el desarrollo ovárico y testicular y en el desarrollo de genitales externos masculinos y femeninos.
Los trastornos del desarrollo gonadal y sexual pueden surgir de errores en cualquiera de los pasos principales de la determinación sexual
normal descritos anteriormente (ver Fig. 6-8 (f0050) ). Estas condiciones, que van desde anormalidades gonadales hasta incompatibilidad
completa entre sexo cromosómico y fenotípico, ahora se denominan colectivamente trastornos del desarrollo sexual (DSD). Se
encuentran entre los defectos de nacimiento más comunes; En todo el mundo, 1 de cada 4500 bebés nacen con genitales ambiguos
significativos, y se estima que los DSD representan más del 7% de todos los defectos congénitos.

Aunque el sexo cromosómico de un embrión se establece en el momento de la fertilización, para algunos recién nacidos, la asignación del
sexo es difícil o imposible porque los genitales son ambiguos, con anomalías que tienden a hacer que se parezcan en parte a los del sexo
cromosómico opuesto. Dichas anomalías pueden variar desde hipospadias leves en los hombres (una anomalía del desarrollo en la que la
uretra se abre en la parte inferior del pene o en el perineo) hasta un clítoris agrandado en las mujeres. En algunos pacientes, como
discutiremos más adelante, ambos El tejido ovárico y testicular está presente. Las anormalidades de los genitales externos o internos no
necesariamente indican una anormalidad citogenética de los cromosomas sexuales, pero pueden reflejar cambios cromosómicos en otras
partes del cariotipo, defectos de un solo gen o causas no genéticas. Sin embargo, la determinación del cariotipo del niño, frecuentemente
acompañado de microarrays cromosómicos, es una parte esencial de la investigación de dichos pacientes y puede ayudar a guiar el manejo
quirúrgico y psicosocial, así como el asesoramiento genético.

La detección de anomalías citogenéticas, especialmente cuando se observa en múltiples pacientes, también puede proporcionar pistas
importantes sobre la ubicación y la naturaleza de los genes involucrados en la determinación y diferenciación sexual, algunas de las cuales
se enumeran en la Tabla 6-8 (t0045) . Los DSD se pueden clasificar en varios grupos fenotípicos y mecanicistas principales, cuyos ejemplos se
analizan en las siguientes secciones. Nos centramos en algunos ejemplos para ilustrar el equilibrio crítico entre varios genes y sus producto
que es necesario para el desarrollo normal de las gónadas y los genitales, tanto en hombres como en mujeres (ver Cuadro). Estos ejemplos
también refuerzan la amplia gama de enfoques citogenéticos y genómicos, desde cariotipos estándar hasta FISH, microarrays y análisis de
mutaciones directas, necesarios para el diagnóstico, el manejo clínico y psicosocial y el asesoramiento genético en estas condiciones.

BALANCE GENÉTICO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL

El descubrimiento de diferentes anomalías ligadas a Y, ligadas a X y autosómicas, cromosómicas, genómicas y de un solo gen en
diferentes pacientes subraya la naturaleza finamente sintonizada de la red de genes sensibles a la dosis que controlan el desarrollo
gonadal. Los genes correctos y sus productos deben expresarse en las cantidades correctas en el momento preciso y en el lugar
correcto del embrión en desarrollo.

El desequilibrio en la expresión de genes principales en las vías de desarrollo sexual puede anular las señales típicas del sexo
cromosómico, lo que lleva a la formación de testículos, incluso en ausencia de un cromosoma Y, o al desarrollo ovárico, incluso en
presencia de Y. Mutaciones y / o el desequilibrio de dosis (duplicaciones o deleciones) de genes críticos en estas vías puede superar el
sexo cromosómico y provocar un desajuste entre el sexo cromosómico y el gonadal o entre el sexo gonadal y el fenotípico ( Fig. 6-16
(f0090) ).

/
 Figura 6-16
Trastornos del desarrollo sexual (DSD), en todo el espectro de eventos del desarrollo en la determinación del sexo y la diferenciación gonadal (ver
Fig. 6-10 (f0060) ).
Se muestran DSD seleccionados, junto con mutaciones genéticas particulares y alteraciones genómicas que interfieren con el efecto primario del
sexo cromosómico (XX o XY) en el desarrollo sexual y desplazan, total o parcialmente, el desarrollo sexual hacia el sexo opuesto. Estas mutaciones,
duplicaciones y deleciones ilustran el papel del equilibrio y desequilibrio genético en el desarrollo del sexo gonadal, la diferenciación específica del
sexo y el sexo fenotípico. Ver texto y tablas 6-8 (t0045) y 6-9 (t0050) . CAH, hiperplasia suprarrenal congénita; CAIS, síndrome de insensibilidad
androgénica completa; PAIS, síndrome de insensibilidad androgénica parcial.

CUADRO 6-8
Ejemplos de genes involucrados en trastornos del desarrollo sexual
Actualizado de Achermann JC, Hughes IA: Trastornos del desarrollo sexual. En Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editores: Williams
textbook of endocrinology , ed 12, Philadelphia, 2011, WB Saunders, pp 886-934.

Gene Ubicación Anormalidad genética Sexo fenotípico, trastorno

46, cariotipo XY

SRY Yp11.3 Mutación SRY Hembra, disgenesia gonadal XY

DAX1 (NR0B1) Xp21.3 Duplicación del gen DAX1 Hembra, disgenesia gonadal XY

SOX9 17q24 Mutación SOX9 Hembra, disgenesia gonadal XY, con displasia camptomélica

NR5A1 9q33 Mutación NRSA1 Genitales ambiguos, disgenesia gonadal parcial XY

WNT4 1p35 Duplicación del gen WNT4 Genitales ambiguos, criptorquidia

AR Xq12 Mutación AR Síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo o parcial femenino

46, XX Cariotipo

/
Gene Ubicación Anormalidad genética Sexo fenotípico, trastorno

SRY Yp11.3 Gen SRY translocado a X Macho, DSD testicular XX (ovo)

SOX3 Xq27.1 Duplicación del gen SOX3 Hombre, XX DSD testicular

SOX9 17q24 Duplicación del gen SOX9 Hombre, XX DSD testicular

CYP21A2 6p21.3 Mutación CYP21A2 Genitales ambiguos, virilización, micropene.

DSD, Trastorno del desarrollo sexual.

Trastornos del desarrollo gonadal

La disgenesia gonadal se refiere a una pérdida progresiva de células germinales, que generalmente conduce a gónadas subdesarrolladas y
disfuncionales ("estrías"), con el consiguiente fracaso para desarrollar características sexuales secundarias maduras. La disgenesia gonadal
generalmente se clasifica de acuerdo con el cariotipo de un paciente. La disgenesia gonadal completa (CGD), como en el caso de los
hombres XX (ahora formalmente designados 46, XX DSD testicular ) o las mujeres XY (ahora formalmente designados 46, CGD XY ),
se caracteriza por genitales externos de apariencia normal del sexo cromosómico opuesto . Se dice que los casos con genitales externos
ambiguos tienen disgenesia gonadal parcial. La disgenesia gonadal también puede asociarse con DSD de cromosomas sexuales ; es un
característica constante del síndrome de Turner (ver Tabla 6-7 (t0040) ), y los pacientes con un cariotipo 45, X / 46, XY tienen disgenesia
gonadal mixta .

Varios tipos de disgenesia gonadal, sus fenotipos clínicos y causas genéticas se resumen en la Tabla 6-9 (t0050) y se ilustran
esquemáticamente en la Figura 6-16 (f0090) .

CUADRO 6-9
Trastornos del desarrollo sexual y sus características.
Resumido de Achermann JC, Hughes IA: Trastornos del desarrollo sexual. En Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editores: Williams
textbook of endocrinology , ed 12, Philadelphia, 2011, WB Saunders, pp 886-934; y Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al, editores: GeneReviews [Internet].
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gov.pucdechile.idm.oclc.org/books/NBK1116/) .

Trastorno Sexo gonadal Sexo fenotípico Caracteristicas

DSD de
cromosomas
sexuales

síndrome de Testículos (disgenéticos) Masculino Disgenesia gonadal; hipogonadismo azoospermia

Klinefelter

Síndrome de Ovario (gónadas rayadas) Hembra Disgenesia gonadal; amenorrea

Turner

46, XX DSD Pruebas (bilaterales) Hombre normal La mayoría se presenta clínicamente después de la pubertad
testicular (≈80%) o ambiguo con testículos pequeños, ginecomastia, azoospermia.
(≈20%)

46, XX DSD Tejido testicular y ovárico Ambiguo El útero puede estar presente; a menudo se requiere cirugía
ovotesticular (ovotestis o uno de cada para reparar genitales externos; criado como hombre o mujer
uno)

46, XY DSD Testículos (disgenéticos) Ambiguo Estructuras de Müller variables. hipospadias penoscrotales;
riesgo de gonadoblastoma; criado como hombre o mujer

46, XY disgenesia Gónadas raya sin Hembra Estructuras normales de Müller; riesgo de gonadoblastoma
gonadal completa desarrollar; sin producción
de esperma

/
Trastorno Sexo gonadal Sexo fenotípico Caracteristicas

46, disgenesia Testículos regresados Variable (masculino, Genitales externos ambiguos con o sin estructuras de Müller;
gonadal parcial XY femenino o ambiguo) criado como hombre o mujer

45, X / 46, XY Asimétrico (testículo Variable (masculino, Fenotipo variable, que va desde un hombre típico (corto) a
disgenesia gonadal disgenético y gónada femenino o ambiguo) una mujer con síndrome de Turner; riesgo de gonadoblastoma
mixta rayada)

DSD, Trastorno del desarrollo sexual.

Trastornos asociados con un cariotipo 46, XY

Comenzamos con los DSD asociados con un cariotipo 46, XY. La incidencia general de estas afecciones es de aproximadamente 1 de cada
20,000 nacimientos vivos. Aunque se han demostrado una serie de defectos citogenéticos o de un solo gen, muchos de estos casos
permanecen sin explicación. Aproximadamente el 15% de los pacientes con 46, XY CGD tienen deleciones o mutaciones en el gen SRY que
interfieren con la vía masculina normal. Sin embargo, la mayoría de las mujeres con un cariotipo 46, XY tienen un gen SRY aparentemente
normal .

El gen DAX1 en Xp21.3 codifica un factor de transcripción que juega un papel sensible a la dosis en la determinación del sexo gonadal, lo
que implica una interacción estrictamente regulada entre DAX1 y SRY. Aunque la producción de SRY en un punto crítico en el desarrollo
temprano normalmente conduce a la formación de testículos, un exceso de DAX1 resultante de la duplicación del gen aparentemente puede
suprimir la función determinante masculina normal de SRY, lo que lleva al desarrollo ovárico (ver Fig. 6-16 (f0090) )

Un gen maestro clave en el desarrollo gonadal y el objetivo de la señalización de SRY es el gen SOX9 en el cromosoma 17. SOX9
normalmente se expresa temprano en el desarrollo en la cresta genital y es necesario para la formación normal de los testículos. Las
mutaciones en una copia del gen SOX9 , típicamente asociadas con un trastorno de malformación esquelética llamado displasia
camptomélica , conducen a la disgenesia gonadal completa en aproximadamente el 75% de los casos 46, XY (ver Tabla 6-8 (t0045) ). En
ausencia de una copia del SOX9 gen, los testículos no se forman, y en su lugar se sigue la vía ovárica. El fenotipo de estos pacientes sugiere
que el paso crítico para la vía masculina es suficiente expresión de SOX9 para impulsar la formación de testículos, normalmente después de
la regulación por el gen SRY . En 46, XY CGD, con una mutación en SRY o una mutación en SOX9 , los niveles de expresión de SOX9
permanecen demasiado bajos para la diferenciación de los testículos, lo que permite que se produzca la diferenciación ovárica.

Hasta el 10% de los pacientes con un rango de 46, los fenotipos XY DSD llevan mutaciones en el gen NR5A1 , que codifica un regulador
transcripcional de varios genes, incluidos SOX9 y DAX1 . Estas mutaciones se asocian con una androgenización inadecuada de los genitales
externos, lo que conduce a genitales ambiguos, disgenesia gonadal parcial y estructuras de Müller ausentes o rudimentarias.

Trastornos asociados con un cariotipo 46, XX

Una serie de fenotipos conocidos como 46, XX DSD testiculares (anteriormente denominada reversión sexual XX ) se caracterizan por
la presencia de genitales externos masculinos en individuos con un cariotipo 46, XX aparentemente normal. La incidencia general es de
aproximadamente 1 en 20,000.

La mayoría de los pacientes tienen una apariencia masculina normal al nacer y no son diagnosticados hasta la pubertad debido a testículos
pequeños, ginecomastia e infertilidad, a pesar de los genitales masculinos y vello púbico de apariencia normal (ver Tabla 6-9 (t0050) ). Como
se describió anteriormente en la sección sobre el cromosoma Y, la mayoría de estos pacientes tienen una copia de un gen SRY normal
translocado a un cromosoma X como resultado de una recombinación aberrante ( fig. 6-11 (f0065) ) ( caso 41 ) .

Sin embargo, esos 46, XX hombres que carecen de un gen SRY , son un grupo clínicamente más heterogéneo. Aproximadamente del 15% al
20% de estos pacientes son identificables al nacer debido a genitales ambiguos, que incluyen hipospadias penoscrotales y criptorquidia
(testículos no descendidos); no existen estructuras de Müller identificables, y su identidad de género es masculina. Un porcentaje algo
menor de los pacientes, sin embargo, tienen tanto testicular y tejido ovárico, ya sea como un ovotestis o como un ovario por separado y los
testículos, una condición conocida como 46, XX ovotesticular DSD (anteriormente llamado hermafroditismo verdadero) .

Los pacientes con DSD testicular o DSD ovotesticular que carecen de un gen SRY translocado han sido objeto de una intensa investigación
para identificar los defectos genéticos responsables. Se han descrito duplicaciones de al menos dos genes, lo que sugiere que el aumento de
los niveles de reguladores transcripcionales puede superar la ausencia de SRY e iniciar la ruta específica de los testículos (ver Tabla 6-8

/
(t0045) y Fig. 6-16 (f0090) ). Tanto las duplicaciones de genes como las mutaciones reguladoras pueden aumentar el nivel de expresión de
SOX9 para evitar el requisito de SRY . Del mismo modo, las duplicaciones de SOX3 vinculado a X El gen, que está muy relacionado en
secuencia con el gen SRY , puede estimular una mayor expresión de SOX9 , reemplazando la necesidad habitual de SRY .

Desarrollo y mantenimiento ovárico

Se han implicado varios genes en el desarrollo ovárico normal a través del estudio de DSD (ver Tabla 6-8 (t0045) ). Por lo tanto, el desarrollo
ovárico puede no ser la vía "predeterminada", como se describe con frecuencia, sino el resultado de interacciones equilibradas entre varios
genes, algunos de los cuales normalmente estimulan la vía ovárica y otros que normalmente inhiben los factores involucrados en la vía
masculina opuesta. .

El mantenimiento ovárico generalmente dura hasta cinco décadas en mujeres normales. La pérdida de la función ovárica normal antes de
los 40 años, como se observa en aproximadamente el 1% de las mujeres, se considera insuficiencia ovárica prematura (o
insuficiencia ovárica prematura ). Durante mucho tiempo se pensó que dos cromosomas X son necesarios para el mantenimiento
ovárico, porque 45, las mujeres X, a pesar del inicio normal del desarrollo ovárico en el útero, se caracterizan por la pérdida de células
germinales, la degeneración de los ovocitos y la disgenesia ovárica. Además, pacientes con 47, XXX o con anormalidades citogenéticas que
involucran Xq, así como portadores del síndrome de X frágil ( Caso 17 ) , con frecuencia muestran insuficiencia ovárica prematura .
Debido a que muchas deleciones no superpuestas en Xq muestran el mismo efecto, este hallazgo puede reflejar la necesidad de dos
cromosomas X estructuralmente normales en la ovogénesis o simplemente un requisito para múltiples genes ligados a X.

Casi una docena de genes específicos han sido implicados en casos familiares de insuficiencia ovárica prematura y en diversas formas de
disgenesia gonadal 46, XX.

Trastornos del desarrollo sexual que implican sexo fenotípico

Los pacientes descritos anteriormente ilustran un desajuste entre su sexo cromosómico y su sexo gonadal, lo que con frecuencia conduce a
disgenesia gonadal (ver Fig. 6-16 (f0090) ). En contraste, las personas con DSD 46, XX o 46, XY tienen tejido gonadal que coincide con su sex
cromosómico. Sin embargo, su falta de coincidencia radica en el establecimiento del sexo fenotípico: aquí, sus genitales internos y / o
externos muestran características que son contrarias a las esperadas normalmente para las del sexo cromosómico y gonadal dado (ver Fig. 6
16 (f0090) ) Por lo tanto, las pacientes con DSD 46, XX tienen un cariotipo 46, XX con tejido ovárico normal pero con genitales masculinos o
ambiguos. Y aquellos con DSD 46, XY tienen un cariotipo 46, XY y tejido testicular pero con genitales externos masculinizados o femeninos
incompletos. Sobre esta base, los pacientes de ambos tipos fueron descritos previamente como "pseudohermafroditismo", un término que
ya no se usa.

Virilización de 46, XX bebés: hiperplasia suprarrenal congénita

Estos pacientes incluyen aquellos que tienen 46, XX cariotipos con un útero y ovarios normales pero con genitales externos ambiguos o
masculinos debido a la virilización excesiva. La mayoría de estos pacientes tienen hiperplasia suprarrenal congénita (CAH), un
trastorno hereditario que surge de defectos específicos en las enzimas de la corteza suprarrenal requeridos para la biosíntesis de cortisol y
que resulta en la virilización de 46, XX bebés. Además de ser una causa frecuente de virilización femenina, la CAH representa
aproximadamente la mitad de todos los casos que presentan genitales externos ambiguos. El desarrollo ovárico es normal, pero la
producción excesiva de andrógenos provoca la masculinización de los genitales externos, con agrandamiento del clítoris y fusión labial para
formar una estructura similar al escroto ( fig. 6-17 (f0095) ).

/
Figura 6-17
Genitales externos masculinos de un bebé 46, XX causado por hiperplasia suprarrenal congénita (forma virilizante). Ver el texto para la discusión. Ver Fuente
y Agradecimientos .

Aunque cualquiera de los varios pasos enzimáticos puede ser defectuoso en la CAH, el defecto más común es, con mucho, la deficiencia de
21-hidroxilasa, que tiene una incidencia de aproximadamente 1 en 12,500 nacimientos. La deficiencia de 21-hidroxilasa bloquea la vía
biosintética normal de los glucocorticoides y mineralocorticoides. Esto conduce a la sobreproducción de los precursores, que luego se
desvían hacia la vía de la biosíntesis de andrógenos, causando niveles anormalmente altos de andrógenos en los embriones XX y XY.
Mientras que los bebés 46, XX con deficiencia de 21-hidroxilasa nacen con genitales ambiguos, los bebés 46, XY afectados tienen genitales
externos normales y pueden pasar desapercibidos en la primera infancia. De los pacientes con deficiencia clásica de 21-hidroxilasa, el 25%
tiene el tipo virilizante simple, y el 75% tiene un tipo de pérdida de sal debido a una deficiencia de mineralocorticoides que es clínicamente
más grave y puede conducir a la muerte neonatal. Una prueba de detección desarrollada para identificar la afección en los recién nacidos
ahora se usa en muchos países (ver Capítulo 16 ). El tratamiento médico, quirúrgico y psicosocial inmediato de 46, XX pacientes con CAH se
asocia con mejores tasas de fertilidad e identidad de género femenino normal.

Masculinización incompleta de 46, XY bebés: síndrome de insensibilidad a los andrógenos

Además de los trastornos de la formación de testículos durante el desarrollo embriológico, las causas de DSD en individuos 46, XY incluyen
anormalidades de gonadotropinas, trastornos hereditarios de la biosíntesis y el metabolismo de la testosterona, y anormalidades de las
células diana de andrógenos. Estos trastornos son heterogéneos tanto genética como clínicamente, y en algunos casos pueden corresponder
a manifestaciones más leves de la misma causa subyacente DSD ovotesticular. Mientras que las gónadas son testículos exclusivamente en
46, DSD XY, los conductos genitales o genitales externos están masculinizados de forma incompleta (ver Fig. 6-16 (f0090) ).

Hay varias formas de insensibilidad a los andrógenos que resultan en una masculinización incompleta de individuos 46, XY. Aquí
ilustramos los principios esenciales al considerar el síndrome ligado a X conocido como síndrome de insensibilidad a los
andrógenos. (Una vez conocida como feminización testicular). Como lo indica el nombre original, los testículos están presentes dentro de
abdomen o en el canal inguinal, donde a veces se los confunde con hernias en bebés que de otro modo parecen ser mujeres normales.
Aunque los testículos en estos pacientes secretan andrógenos normalmente, la falta de respuesta del órgano terminal a los andrógenos
resulta de la ausencia de receptores de andrógenos en las células diana apropiadas. La proteína receptora, especificada por el alelo normal
en el locus del receptor de andrógenos (AR) ligado al cromosoma X, tiene la función de formar un complejo con testosterona y
dihidrotestosterona. Si el complejo no se forma, la hormona no estimula la transcripción de genes diana necesarios para la diferenciación e
la dirección masculina. Gen AR para señalar mutaciones en los dominios de unión a andrógenos o de unión a ADN de la proteína receptora
de andrógenos.

Las personas afectadas son hombres cromosómicos (cariotipo 46, XY) que tienen genitales externos femeninos aparentemente normales,
pero tienen una vagina ciega y no tienen útero ni trompas uterinas. La incidencia de insensibilidad a los andrógenos es de
aproximadamente 1 en 10,000 a 20,000 nacimientos vivos, y se conocen formas completas y parciales, dependiendo de la gravedad del
defecto genético. En la forma completa ( fig. 6-18 (f0100) ), el vello axilar y púbico es escaso o ausente, y el desarrollo del seno ocurre a la eda

/
apropiada, pero sin menstruación; La amenorrea primaria es con frecuencia el hallazgo clínico de presentación que conduce a un
diagnóstico. La asignación de género generalmente no es un problema, y el desarrollo psicosexual y la función sexual (excepto la fertilidad)
son los de una mujer típica de 46, XX.

Figura 6-18
Fenotipo de un individuo 46, XY con síndrome de insensibilidad a andrógenos completo.
Observe los contornos del cuerpo femenino, el desarrollo de los senos, la ausencia de vello axilar y el vello púbico escaso. Ver Fuentes y Agradecimientos .

Trastornos del neurodesarrollo y discapacidad intelectual

Por último, consideramos otra clase de trastornos que, como los trastornos del desarrollo sexual que acabamos de analizar, requieren con
frecuencia una amplia gama de enfoques cromosómicos y genómicos para el diagnóstico, el manejo y el asesoramiento genético. Los
trastornos del neurodesarrollo son altamente heterogéneos y abarcan impedimentos en la cognición, la comunicación, el comportamiento y
el funcionamiento motor. Considerada en términos generales, la categoría de trastornos del neurodesarrollo incluye diagnósticos
superpuestos como discapacidad intelectual (definida como deterioro de las funciones cognitivas y adaptativas en la infancia),
trastorno del espectro autista (TEA) ( caso 5 ) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) . Esta categorí
también puede incluir diversas afecciones neuropsiquiátricas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, rasgos complejos del tipo que se
consideran más adelante en el Capítulo 8 .

La incidencia general de discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo se estima en al menos 2% a 3%, mientras que ASD afecta hasta
1%. La determinación de la causa genética de la discapacidad intelectual en la mayoría de los pacientes es un desafío particular,
especialmente en ausencia de otras pistas clínicas o información sobre el gen específico o la región del genoma responsable. Especialmente
en casos esporádicos sin antecedentes familiares evidentes, un diagnóstico preciso puede ser útil para el manejo clínico y el asesoramiento
genético. Por lo tanto, debe considerarse la gama completa de métodos de detección, incluidos los cariotipados y los microarrays
cromosómicos, así como la secuenciación del exoma completo y el genoma completo.

Desequilibrio genómico en los trastornos del neurodesarrollo

/
En grandes estudios que comparan el rendimiento diagnóstico en esta población de pacientes, el análisis de microarrays cromosómicos
detecta desequilibrios genómicos patógenos en aproximadamente el 12% al 16% de los casos, aproximadamente cinco veces más que el
cariotipado con banda G solo; Sobre esta base, los microarrays cromosómicos se consideran cada vez más una prueba clínica de primer
nivel para identificar el desequilibrio genómico en pacientes con discapacidad intelectual o TEA inexplicables. Aunque un aumento en la
presencia de múltiples variantes de números de copias raras (CNV) es cierto tanto para la discapacidad intelectual como para el ASD, las
CNV en pacientes con discapacidad intelectual tienden a ser más grandes y abarcan más genes y tienen más probabilidades de ser de origen
novo que los detectados en pacientes con TEA. Hasta la fecha, se han implicado muchos cientos de genes, con estimaciones tan altas como
mil o más genes en el genoma que,

Aunque la detección del desequilibrio genómico debido a las CNV se acepta cada vez más como una herramienta de diagnóstico, identificar
genes individuales y sus mutaciones patogénicas sigue siendo un desafío importante debido a la heterogeneidad clínica y genética. Algunos
genes parecen ser objetivos recurrentes de mutación, que representan hasta varios por ciento de los casos; La secuenciación del exoma
puede identificar variantes de codificación de novo con patogenicidad probable o probada en aproximadamente el 15% de los pacientes con
discapacidad intelectual no sindrómica grave y esporádica y en cohortes de pacientes con diagnóstico de TEA. La secuenciación del genoma
completo también ha identificado posibles mutaciones patogénicas, ya sean de novo o hereditarias, en TEA y en discapacidad intelectual.

Aunque estos enfoques son valiosos para el descubrimiento de genes, la secuenciación de exomas o genomas a gran escala como estrategia
para las pruebas clínicas de rutina probablemente requerirá reducciones sustanciales en el costo, así como mejoras en la capacidad de
distinguir una mutación patógena del gran exceso de variantes de importancia desconocida que se encuentran en cualquier genoma
individual.

Discapacidad intelectual ligada al X

Un aspecto apreciado durante mucho tiempo de la discapacidad intelectual es el exceso de hombres en la población afectada, y se ha
documentado un gran número de mutaciones, microdeleciones o duplicaciones que causan discapacidad intelectual ligada al cromosoma X
Se ha estimado que la incidencia colectiva de tales defectos ligados a X es tan alta como 1 en 500 a 1000 nacimientos vivos.

La causa más común de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X es la mutación en el gen FMR1 en hombres con síndrome de X
frágil ( caso 17 ) . Sin embargo, cerca de otros 100 genes ligados al cromosoma X han sido implicados en la discapacidad intelectual ligada
al cromosoma X, principalmente sobre la base de grandes estudios familiares. El análisis de microarrays cromosómicos ha identificado NV
causales presuntas y deleciones de inserción en un 10% adicional de tales familias. Además, los esfuerzos de secuenciación del exoma
resumidos en la sección anterior para identificar cambios de novo en pacientes con discapacidad intelectual han revelado un exceso de tale
mutaciones en el cromosoma X.

Heterogeneidad clínica y superposición diagnóstica

Un desafío particular para comprender los trastornos del desarrollo neurológico, su etiología y su curso clínico es el grado extraordinario d
heterogeneidad clínica, la concurrencia de síntomas y la superposición diagnóstica entre ellos. Para los casos debidos a CNV o mutaciones
de un solo gen, el mismo defecto puede conducir a diferentes diagnósticos clínicos en diferentes casos e incluso en diferentes miembros de
la familia, algunos con discapacidad intelectual, algunos con TEA y otros con condiciones psiquiátricas diagnosticadas. Esta heterogeneidad
y superposición, incluso cuando se clasifican por diagnóstico genético / genómico en lugar de diagnóstico clínico, sugiere la necesidad de
seguir estudiando las correlaciones genotipo / fenotipo para capturar significativamente la amplia gama de fenotipos que podrían surgir
entre individuos con el mismo trastorno genético. Como se ilustra en Figura 6-19 (f0105) , un factor importante es analizar el efecto de la CNV
o la mutación comparando a los individuos afectados con sus familiares no afectados (en lugar de a individuos no relacionados en la
población general), minimizando así los efectos de confusión de la amplia gama de factores cognitivos y fenotipos conductuales observados
incluso en la población general.

/
Figura 6-19.
Modelo para el impacto de los cambios genéticos o genómicos en el desarrollo cognitivo, neuroconductual y motor de un individuo.
Aquí, el perfil de habilidades observado en probandos ( recuadros sólidos ) muestra el efecto nocivo de una variante de número de copia (CNV) en el perfil
pronosticado esperado de antecedentes familiares ( recuadros grises ). El efecto fenotípico de una CNV particular varía entre los tres elementos del desarrollo
neurológico. La línea punteada púrpura representa el umbral de diagnóstico (2 DE por debajo de la media). UNA, En esta familia, el efecto nocivo de la CNV
sobre los rasgos cognitivos cuantitativos (p. Ej., El coeficiente intelectual) da como resultado un diagnóstico de discapacidad intelectual, mientras que las
características neuroconductuales y motoras no se encuentran dentro del rango clínicamente deteriorado. B, por el contrario, en una familia diferente, debido
a las diferentes normas familiares, el efecto nocivo de la misma NVC conduce a un diagnóstico de un trastorno neuroconductual (p. Ej., Esquizofrenia), pero
sin discapacidad intelectual o discapacidad motora. Ver Fuentes y Agradecimientos .

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Problemas

1. En una mujer con un cariotipo 47, XXX, ¿qué tipos de gametos se formarían teóricamente y en qué proporciones? ¿Cuáles son los
cariotipos y fenotipos teóricos de su progenie? ¿Cuáles son los cariotipos y fenotipos reales de su progenie?

2. Las personas que llevan una copia de la inv (9) descrita en el texto son clínicamente normales. Proporcione dos posibles
explicaciones.

3. Las tasas de incidencia de nacimientos de los hombres 47, XXY y 47, XYY son aproximadamente iguales. ¿Es esto lo que
esperarías sobre la base de los posibles orígenes de los dos cariotipos anormales? Explique.

4. ¿Cómo puede una persona con un cariotipo XX diferenciarse como un hombre fenotípicamente normal?

5. Se observa un cromosoma X de anillo céntrico pequeño que carece del centro de inactivación X en un paciente con baja estatura,
disgenesia gonadal y discapacidad intelectual. Debido a que la discapacidad intelectual no es una característica típica del síndrome
de Turner, explique la presencia de retraso mental con o sin otras anomalías físicas asociadas en individuos con un cariotipo 46, X, r
(X). En un diagnóstico prenatal que involucra a una familia diferente, se detecta un anillo algo más grande que contiene el centro de
inactivación X. ¿Qué fenotipo predecirías para el feto en este embarazo?

6. Se encuentra que una niña con genitales ambiguos tiene deficiencia de 21-hidroxilasa del tipo de pérdida de sal. ¿Qué cariotipo
esperarías encontrar? ¿Qué es el desorden? ¿Qué asesoramiento genético le ofrecerías a los padres?

7. ¿Cuáles son las consecuencias clínicas esperadas de las siguientes deleciones? Si se elimina la misma cantidad de ADN en cada
caso, ¿por qué la gravedad de cada uno podría ser diferente?

a. 46,XX,del(13)(pter→p11.1:)

b. 46,XY,del(Y)(pter→q12:)

c. 46,XX,del(5)(p15)

re. 46,XX,del(X)(q23q26)

8. Proporcione posibles explicaciones sobre el hecho de que las personas con aneuploidía del cromosoma X no son clínicamente
completamente normales.

9. En la clínica de genética, está asesorando a cinco mujeres embarazadas que preguntan sobre su riesgo de tener un feto con
síndrome de Down. ¿Cuáles son sus riesgos y por qué?

a. una madre de 23 años de un hijo de trisomía 21 anterior

b. una madre de 41 años de un hijo de trisomía 21 anterior

c. una mujer de 27 años cuya sobrina tiene síndrome de Down

re. un transportista de una translocación Robertsoniana 14; 21

e. una mujer cuyo esposo es portador de una translocación robertsoniana 14; 21

10. Una joven con síndrome de Down es cariotipada y se encuentra que porta una translocación 21q21q. Con el uso de la
nomenclatura citogenética estándar, ¿cuál es su cariotipo?
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 11. Las inversiones paracéntricas generalmente no plantean el problema del desequilibrio en la descendencia. Por qué no?

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