TEMA 21: TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES
BASES FISIOPATOLÓGICAS

• Regulación de la secreción de insulina.

• Patogenia de la diabetes mellitus (DM).

FARMACOLOGÍA

INYECTABLES:

• Insulinas.
• Incretinas sintéticas (miméticas o análogas de GLP-1).

ORALES:

• Sensibilizadores• Metformina y Glitazonas.

• Secretagogos: Glinidas y sulfonilureas.
• Potenciadores Incretínicos (IDPP-4).
• Inhibidores del co-transportador Na+-glucosa: gliflozinas.

OTROS

DIMENSIÓN SOCIO - SANITARIA

• Alta prevalencia de la diabetes mellitus: > de 530 millones en el mundo (de 5,3 millones en
España).
• Elevado coste.
• Nuevos antihiperglucemiantes en la clínica. Perfil de la insulinemia normal: endógena

PERFIL DE LA INSULINEMIA NORMAL: ENDÓGENA

Durante el día y la noche tenemos un nivel basal constante de insulina para mantener el nivel basal de
glucosa las 24 horas del día. Al tomar el desayuno o cualquier comida del día tenemos un pico prandial
de glucosa y para controlar este pico necesitamos de otro pico prandial de insulina en forma fisiológica.

1
PERFIL INSULINEMIA NORMAL EN HUMANO

Hay tres picos prandiales de insulina para corregir el nivel de glucosa aumentado durante el desayuno,
almuerzo y cena.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Al desayunar hay hiperglucemia que manda un mensaje a la membrana para que la glucosa entre a la
célula. La glucoquinasa es glucosensora y produce ATP para cerrar el canal de K+ -ATP-dependiente,
entra el calcio y rompe el péptido C que está unido a la insulina. El mensaje más importante en
presencia de hiperglucemia es la secreción de insulina.

La insulina se almacena en forma de agregado-estable cristalino hexamétrico coordinado con dos

átomos de Zn. Cuando se libera circula en la sangre como monómero libre, responsable de la acción de
un min.

DIABETES MELLITUS DEFINICIÓN

HIPERGLUCEMIA CRÓNICA:

• Glico-oxidación (radicales libres).

• Cambios osmóticos.
• Proliferación vascular.

Un mal control metabólico da lugar a macro y microangiopatías.

HIPERGLUCEMIA AGUA,

Descompensación metabólica aguda: situaciones extremas de estrés o de falta importante ed insulina

dan lugar a crisis:

• Estado hiperglucemia hiperosmolar.

• Cetoacidosis diabética.

CLASIFICACIÓN, PATOGENIA Y TRATAMIENTO

DIABETES MELLITUS TIPO 1:

• Patogenia: destruye las células β del páncreas.

• Tratamiento: insulina.

DIABETES MELLITUS TIPO 2:

2
 • Patogenia:
o Disfunción secretora: tratamiento con secretagogos.
o Resistencia a insulina: tratamiento con sensibilizadores.
o Déficit de producción y/o acción de las incretinas: tratamiento con incretinas
sintéticas.
• Tratamiento:
o Secretagogos: aumenta la secreción de insulina.
o Sensibilizadores: funcionan en los tejidos hepático, muscular y adiposo.
o Incretinas sintéticas: las incretinas naturales tienen una vida media de 1 minuto. Son
metabolizadas por la enzima dipeptidil peptidasa (DPP4). Las sintéticas no se
metabolizan tan rápidamente, siguen estando activas mientras hay hiperglucemia.
o Otros:
▪ Limitantes de la digestión de los hidratos de carbono.
▪ Inhibidores absorción glucosa.
▪ Glucosúricos.
▪ Melatonina.
▪ Inhibidores de 11 β HSD1.

A veces se cursa con un déficit de producción y/o acción de las incretinas del TGI + insulina =
secretagogos, análogos GLP1 e inhibidor DPP4.

FARMACOLOGÍA DE LA INSULINA

MECANISMO DE ACCIÓN

La insulina actúa sobre la TKasa:

• A nivel hepático disminuye la producción endógena de glucosa disminuyendo la

gluconeogénesis y glucogenólisis.
• A nivel del músculo activa la captación de glucosa y la glucogenosíntesis.
• A nivel del tejido adiposo inhibe la lipolisis y activa la lipogénesis (captación de glucosa para
formar lípidos).

Triple acción de la insulina:

• Hipoglucemiante.
• Hipolipemiante.
• Anabolizante.

TIPOS DE INSULINAS

SOLUBLES:

PRANDIALES:
• Humana, Regular, “Rápida” o Normal (6 h).
• Lispro.
• Aspartica.
• Glulisina.

Estas 3 últimas son análogos-rápidos (Äh).

3
También llamadas insulinas humanas, regulares, “rápidas” o normales que se utilizan para corregir el
pico prandial de glucosa. Se trata de una insulina humana recombinante ya que presenta un agregado
cristalino estable que es monómero y es soluble a un pH de 7.4.

Para corregir la diabetes la única vía parenteral que se usa es la vía subcutánea. La insulina regular es la
única que se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular o mediante bombas. La
administración parenteral subcutánea:

• Queda más tiempo en el sitio de inyección.

• Enlentece su absorción, ya que debe pasar de hexámero a monómero, y una vez pasa a
monómero se difunde fácilmente al torrente circulatorio.
• Se inyecta 45 minutos antes de las comidas porque es el tiempo en el que la insulina pasa de
hexámero a monómero.
• Presenta riesgo de hipo o hiperglucemia postprandial, por ello, se inventan los análogos rápidos

INSULINAS ANÁLOGOS RÁPIDOS: INSULINAS BOLUS

Estos son agregados más lábiles, tienen una disgregación más fácil, es decir, una absorción más rápida y
duración corta.

• LisPro (Lys 28 ⇔Pro29).

• Asp28 (Pro2.
• 8 ⇔Asp28).
• Glulisina.

Tienen una:

• Mayor flexibilidad ya que pueden inyectarse a la hora que se quiera.

• Mejor control hiperglucemia prandial.
• Presentan menos hipoglucemias postprandial.

INSULINAS BASALES: ANÁLOGOS LENTOS

Duran 24 horas y son la Glargina y Detemir: se les añaden un ácido graso, por lo que van a ser menos
solubles. Estas insulinas tienen:

• Mejor control basal.

• Menos hipoglucemias nocturnas.
• Sólo se administran por vía subcutánea.
• No son mezclables con insulina regular o análogos ya que si se diera esto precipitarían.
1. Glasgina (PI 7.1).
2. Determir.

Insulinas basales: intermedios de absorción lenta (más de 12-13 horas):

• NPH (neutral protemine hagedorm): apolar.

• Lenta (Zn).
• Ultralenta (>Zn).

4
Farmacocinética:

Análogos rápidos < Regular < NPH < Análogos lentos (de menor a mayor duración y amplitud).

Mejor opción: bifásicas, que es un análogo rápido + NPH o regular + NPH.

Administrando un análogo lento cada 24 horas e intercalados tres análogos rápidos:

• A las 8:00 con el desayuno.

• A las 14:00 con la comida.
• A las 22:00 con la cena.

INDICACIONES DE LA INSULINA

• Diabetes Mellitus tipo 1

• Diabetes Mellitus tipo LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult).
• Diabetes Mellitus Gestacional.
• Diabetes Mellitus tipo 2:
o Fracaso primario y secundario de ADOs (antidiabéticos orales).
o Descompensación hiperglucémica-hiperosmolar.
o En preoperatorio y cirugía.
o Insuficiencia hepática o renal severas.
o Complicaciones micro- o macrovasculares.

5
EFECTOS ADVERSOS DE LA INSULINA

• Hipoglucemia:
o >Frecuente en “control estricto”.
o Tratamiento:
▪ Leve: 50-60 mg/dl (síntomas simpático-adrenales): 20-30g azúcares simples
vía oral.
▪ Grave: <50 mg/dl (clínica neuroglicopénica):
• Consciente: azúcares simples.
• Inconsciente: glucosa i.v. (ÃÆ-ÆÁ g) y/o  mg glucagón s.c. ó i.m.
• Aumento de peso.
• Edema localizado o generalizado.
• Lipodistrofia: (lipohipertrofia).

GLUCAGÓN

El glucagón simplemente se emplea para tratar la hipoglucemia inducida por insulina.

• Inyecciones: (i.m.; s.c. ó i.v.).

• Acción: hiperglucemiante.
• Indicación: revertir las hipoglucemias inducidas por sobredosificación de insulina.
• Contraindicaciones: hipoglucemias inducidas por sobredosificación de sulfonilureas. Las
sulfonilureas aumentan la secreción de insulina.

INCRETINAS SINTÉTICAS (MIMÉTICAS): EXENATIDE

MECANISMO DE ACCIÓN

• Secretagogo de insulina en presencia de hiperglucemia.

• Disminuye la secreción de glucagón.
• Disminuye el vaciamiento gástrico.
• Disminuye la ingesta.

Análogo de GLP-1 resistente a peptidasas séricas. Coadyuvante de la insulina.

• Es un eficaz antihiperglucemiante prandial y basal.

• Presenta escasa incidencia de hipoglucemias.
• Se administra por vía subcutánea.
• Reduce el peso.
• Asociado a metformina o sulfonilureas en diabetes mellitus tipo 2.

ANÁLOGOS DE INCRETINAS

Análogos de GLP-Âson:

• Exenatide.
• Liraglutide.
• Albiglutide.

Estos análogos:

• Aumentan la insulina.

6
 • Disminuyen el glucagón.
• Disminuyen la ingesta.
• Retrasan el vaciamiento gástrico.

INCRETINAS SINTÉTICAS: EXENATIDE

• RAMS: Náusea (40%).

• Contraindicaciones:
o Monoterapia.
o Patología digestiva.
o Gastroparesia.
o Insuficiencia renal severa: se emplean debido a que los ADOs si no se metabolizan a
nivel hepático se van a eliminar fundamentalmente a nivel renal.

ANTIDIABÉTICOS ORALES (ADOS)

• Sensibilizadores: disminuyen la resistencia a la acción de la insulina:

o Metformina.
o Glitazonas PPAR-y: efecto nuclear, efecto lento.
• Secretagogos: aumentan la secreción de insulina:
o Sulfonilureas.
o Glinidas.
• Análogos GLP-1.
• Inhibidores DPP-4: potenciadores incretínicos.
• α-glucosidasa inhibidores: retardadores de la absorción de glucosa.
• Reductores de peso: orlistat.
• Inhibidores del transportador sodio-glucosa: gliflozinas.

METMORFINA

MECANISMO:

En hígado:

• Disminuye la producción de glucosa.

• Disminuye la gluconeogénesis parcialmente. Se distinguen de la insulina en que disminuye la
gluconeogénesis de forma total (hipoglucemias) y en que con los ADOs no hay hipoglucemias
• Disminuye la glucogenólisis.

En el músculo y en el tejido graso:

• Aumenta la captación de glucosa.

ACCIÓN:

Antihiperglucemiante y antianginoso.

FARMACOCINÉTICA:

Eliminación: secreción tubular activa (90% / 12h).

7
EFECTOS ADVERSOS:

• Intolerancia digestiva (30%). Tomar con la comida, introducir poco a poco, etc.
• Acidosis láctica (rarísima), pero si predisposición.

CONTRAINDICACIONES:

• Insuficiencia renal; Temporalmente (2-3 días alrededor de Rx con contrastes yodados).

• Predisposición a acidosis láctica (hipoxia)(alcoholismo, sepsis, IAM, shock, etc).

VENTAJAS:

• No hipoglucemias (en monoterapia).

• No aumento de peso (contribuye a reducirlo).
• Previene la progresión a diabetes mellitus tipo 2.
• Reduce el riesgo cardiovascular (UKPDS).
• Barato.

TIAZOLIDINADIONAS (GLITAZONAS)

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES:

La PPAR-y actúa:

• En el hígado: disminuyendo la producción de glucosa.

• En el músculo:
o Aumentando la captación de glucosa.
o Aumentando la glucogenosíntesis.
• En el tejido adiposo:
o Aumentando la síntesis de lípidos.
o Aumentando la captación de glucosa.

Doble acción: hipoglucemiante e hipolipemiante.

GLITAZONAS (PIO- Y ROSI-)

EFECTOS ADVERSOS:

• Disfunción hepática (Monitorización periódica GPT).

• Edema (contraindicadas en ICC).
• Aumento del peso.
• Aumento de fracturas periféricas en mujeres.

Difegenciah fagmacológicah con mejfogmina

• Efecto antihiperglucemiante mucho más lento: observable en semanas.

• Aumento del peso: a pesar de la redistribución de grasa visceral a subcutánea.

METFORMINA Y GLITAZONAS

CONTRAINDICACIONES EN:

• Diabetes mellitus tipo 1.

8
 • Diabetes mellitus gestacional.
• Lactancia.

SULFONILUREAS

Secretagogos de acción lenta, prolongada e independiente de hiperglucemia,

CLASIFICACIÓN:

• Glipizida: el 50% se elimina a nivel renal.

• Gliquidona: se elimina principalmente a nivel hepático (90%).
• Glimepirida: actúa de forma selectiva sobre los canales de ATP-dependientes de las células beta
(no en vasculares ni cardíacas) por lo que no va a producir daño cardiaco ni vascular. El 50% se
elimina a nivel renal.

EFECTOS ADVERSOS:

• Hipoglucemia más severas y prolongadas que las de insulina.

• Aumento de peso (aumento de tasa de secreción de insulina).
• Agranulocitosis y otras alteraciones hematológicas.

CONTRAINDICACIONES:

• Insuficiencia hepática o renal severas: ya que estos fármacos se eliminan por estas vías.
• Alergia a derivados de sulfonamida (Sulfamidas).

GLINIDAS (REPA-GLINIDA)

Secretagogos de acción rápida (en cuestión de minutos ya está presente el efecto), corta y dependiente
de hiperglucemia y de los aminoácidos (al comer carne).

INHIBIDORES DE DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 (IDPP4) (GLIPTINAS: SITA- Y VILDA-)

MECANISMO DE ACCIÓN:

“Secretagogo indirecto”.

• Inhibir el dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).

• Incrementa los niveles GLP-1 y GIP (péptido insulinotrópico-dependiente de glucosa)
endógenos.
• Prolongan sus acciones estimulantes de la secreción de insulina.
• Disminuyen la secreción de glucagón.

9
 • Disminuyen el vaciamiento gástrico.
• Disminuyen la ingesta.

EFECTOS ADVEROS:

Intolerancia digestiva (pancreatitis).

CONTRAINDICACIONES:

Solos y ajuste dosis en insuficiencia renal severa.

VENTAJAS:

• Sin riesgo de hipoglucemia.

• No afecta al peso (neutro).
• Administración oral.
• Combatible con otro tto.

INDICACIÓN: IDPP4 asociado a metformina, Sul o glitazona (doble tto), Û insulina basal (triple tto).

ASOCIACIÓN DE ANÁLOGOS DE INCRETINAS Y POTENCIADORES DE INCRETINAS

(INHIBIDORES DE DPP-4)

• Incretinas: análogos GLP-1 (Exenatide, Liraglutide, Albiglutide):

o Beta: aumentan la insulina.
o Alfa: disminuyen el glucagón.
o Disminuyen la ingesta.
o Retrasan el vaciamiento gástrico.
• Inhibidores de DPP-4 (Gliptinas): aumentan la vida media circulante de incretinas endógenas.

Inhibidores selectivos de cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) (Gliflozinas: daba-,...)

MECANISMO:

Inhibición de SGLT2.

ACCIONES:

• Disminución de la glucosa (sin hipoglucemia).

• Disminución del Na+ (disminuye la tensión).
• Disminución del peso (hasta 4 kg).

USO:

Diabetes Mellitus tipo 2

OJO:

Paciente con insuficiencia renal.

Interacciones: diuréticos-asa/o -tiazidas. Deshidratación o hipotensión.

10
RETARDADORES DE LA ABSORCIÓN DE GLUCOSA

PRINCIPIOS ACTIVOS:

Acarbosa, miglitol

MECANISMO Y ACCIÓN:

Inhibidores competitivos de α-glucosidasa intestinal que disminuye la glucosa y atenúan la

hiperglucemia postprandial (retrasan la digestión):

INDICACIÓN:

DM2 no controlada (SIN riesgo hipoglucemia)

EFECTOS ADVERSOS:

• Intolerancia digestiva (flatulencia, dolor abdominal, diarrea).

• Disfunción hepática (disminuyen las transaminasas; Monitorización).

CONTRAINDICACIONES:

Patología digestiva (ej. colitis ulcerosa).

RESUMEN

Insulina: Tratamiento de Diabetes Mellitus tipo 1 y en ciertas situaciones de Diabetes Mellitus tipo 2.

GLP: Asociación a Metformina o Sulfonilureas en Diabetes Mellitus tipo 2 y reduce peso.

Amplia gama de Antidiabéticos orales:

• Diferentes mecanismos acción (eficacia antihiperglucemiante sumatoria; terapia múltiple).

• Controlar hiperglucemia basal y postprandial. y Disminuir la resistencia insulínica

Ambos: Individualizar el tratamiento (ADOs/DM2).

Diabesidad y antidiabesidad.

11