CAP37: Fármacos antidiabéticos.

Insulinas y antidiabéticos orales

Diabetes mellitus → grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la

hiperglucemia resultante de defectos en la secreción y/o en la acción de la insulina. La
hiperglucemia crónica que no se trata adecuadamente conduce a largo plazo a alteraciones
en el funcionamiento de distintos órganos como los ojos, los riñones, el sistema nervioso, el
corazón y los vasos sanguíneos.

DIABETES MELLITUS
Diabetes de tipo 1: enfermedad en la que las células B del páncreas son selectivamente
destruidas, lo que suele conducir a un déficit absoluto de secreción de insulina, con
la consiguiente hiperglucemia.
Diabetes de tipo 2: comprende la mayoría de los casos de diabetes. La causa es una
combinación de resistencia a la acción de la insulina (falta de respuesta de las células -
hepáticas, musculares y adiposas - a las acciones de la insulina), junto con una inadecuada
secreción de insulina.
Diabetes gestacional: se define como una intolerancia a la glucosa que se inicia o se
diagnostica por primera vez durante el embarazo . Puede persistir al finalizar éste o no

La diabetes habitualmente se diagnostica a partir de las concentraciones de glucosa en

plasma, ya sea en ayuno, a cualquier hora del día si existen síntomas de hiperglucemia,
o después de 2 horas de la administración de 75 g de glucosa en la prueba de tolerancia
oral a la glucosa.

El principal objetivo del tratamiento de la diabetes es normalizar al máximo los niveles de

glucosa y mejorar la utilización de la glucosa y otros nutrientes por parte de los tejidos

El tratamiento de la diabetes implica el establecimiento de una dieta ajustada a las

necesidades de cada paciente unida a la práctica de ejercicio aerobio

INSULINA
Características y efectos fisiológicos
La insulina es un polipéptido formado por dos cadenas de 21 y 30 aminoácidos (cadenas A
y B), conectadas entre sí por dos puentes disulfuro.
● La insulina es liberada al torrente circulatorio por la fusión de los gránulos con la
membrana de la célula B y exocitosis. La glucosa entra en las células B donde es
metabolizada generando ATP.
● La insulina favorece la captación, la utilización y el almacenamiento de la glucosa en
diversos tejidos, con lo que se reduce la glucemia.
● El hígado principalmente inhibe la producción de glucosa (gluconeogénesis) y
promueve su almacenamiento en forma de glucógeno. En las células musculares, la
insulina facilita la entrada de glucosa a través del transportador GLUT-4 y también
favorece la síntesis de glucógeno
● En el tejido adiposo suprime la lipólisis y promueve la lipogénesis, favoreciendo así
el almacenamiento de triglicéridos.
 Tipos de insulina: insulinas humanas y análogos de la insulina
Son obtenidas por técnicas de ADN recombinante.
- Insulinas humanas: idénticas a la insulina fisiológica
- Análogos de la insulina: presentan mínimas modificaciones de la secuencia de
aminoácidos.
Ambos son de naturaleza peptídica, son destruidos en el aparato gastrointestinal por lo que
se administran generalmente por vía subcutánea y a veces por vía intravenosa.

Clasificación en función del inicio y duración de su acción:

Características farmacocinéticas de las insulinas y los análogos de la insulina

Tipo de insulina Inicio Efecto mínimo Efecto máximo

Análogos de acción ultrarrápida

Insulina lispro 15 min 0.5-1 h 2.5 h

Insulina glulisina 10-20 min 0.5-1 h 2.5 h
Insulina aspart 10-20 min 1-3 h 3-5 h

Insulinas de acción rápida

Insulina regular (o soluble, o 30 min 1-3 h 6-8 h

cristalina) Vía SC

Insulinas de acción intermedia

Insulina NPH vía SC 1.5 h 4-12 h 16-24 h

Insulina lispro protamina (NPL) 1-2 h 1-8 h 24 h

Insulinas de acción lenta o

prolongada

Insulina glargina Vía SC 1-3 h 2-20 h 18-24 h

Insulina detemir Vía SC 1-2 h 3-14 h 14 h

Insulinas bifásicas

Insulina regular/insulina NPH 30:70 30 min 2-8 h 24 h

Insulina aspart/insulina aspart 10-20 min 1-3 h 24 h
protamina (30:50 ; 50:50 ; 70:30)
Insulina lispro/insulina lispro 15 min 1-8 h 24 h
protamina (25:75 ; 50:50)

SC: Subcutánea

Pautas terapéuticas:
Objetivo del tratamiento insulínico: Reducir la glucemia a niveles lo más próximos posible
a la normalidad.
Según los criterios ADA el objetivo terapéutico para la mayoría de px es reducir la HbA1c a
cifras inferiores al 7%.
 HbA1c <7% Reduce complicaciones microvasculares de
la diabetes, e incluso macrovasculares

HbA1c <6.5% siempre que no comporte efectos adversos

significativos como hipoglucemia

HbA1c <8% en px con antecedente de hipoglucemia

grave, corta esperanza de vida o
complicaciones micro y macrovasculares
avanzadas.

Para conseguir estos objetivos, la ADA recomienda la terapia intensiva con insulina
para los pacientes con diabetes de tipo 1 mediante:
- Pauta de inyección múltiple de insulina:
- Infusión subcutánea contínua de insulina (utilizando bombas de infusión)

La pauta de inyección múltiple se basa Inyección de 1 0 2 dosis de insulina basal

en: de acción intermedia o prolongada y de 3
dosis de insulina rápida o ultrarrápida antes
de las comidas (insulina prandial).

El px ajusta la dosis de insulina prandial a

la ingesta de hidratos de carbono, nivel de
glucosa previo a la ingesta y actividad física

Para la mayoría de los pacientes,

especialmente aquellos con tendencia a
sufrir hipoglucemia , se recomienda utilizar
análogos de la insulina, ya que con ellos el
riesgo es menor.

Tratamiento insulínico convencional No es el estándar recomendado

Consiste en administrar 2 dosis, antes del

desayuno y cena, de una mezcla de
insulina intermedia y rápida.

Para mayor comodidad se utilizan insulinas

bifásicas, pero no permiten ajustar la dosis

En el caso de la diabetes de tipo 2, la progresiva disfunción de las células B que la

caracteriza suele requerir también tratamiento insulínico, aunque con unas pautas de
utilización diferentes.
 REACCIONES ADVERSAS.

Hipoglucemia: debida a un exceso absoluto o relativo de la insulina administrada.

Valores cortes:

< 70 mg/dl para la clasificación de hipoglucemia en la diabetes.

● Mareo
● Temblores
● Sudoración
● Escalofríos
● Confusión

Ingerir en caso de hipoglucemia

● Hidratos de carbono –elevan la concentración de glucosa en sangre

● Perdida de conciencia—administrar inyección de glucagón 1g IM

Glucagón: presenta efectos contrarios a la insulina:

● Estimulación síntesis de glucosa hepática

● Inhibe su almacenamiento y degradación

En casos graves Inyectarse solución hipertónica --IV

intrahospitalarios

Otros efectos ● Reacciones alérgicas locales o sistémicas

● Resistencia a la insulina pr generación de Ac antiinsulina
● Reacciones lipodistrofias en el lugar de inyección
● Edema insulínico –inicio del tto

INTERACCIONES
Fármacos que favorecen la hipoglucemia y ● antagonistas -adrenérgicos,
disminuyen los requerimientos de insulina salicilatos
● inhibidores de la
monoaminooxidasa
● ciertos inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina
● antagonistas de los receptores de
angiotensina

fármacos con acción hiperglucemiante: ● Glucocorticoides

● Hormonas tiroideas
aumentan el requerimiento de insulina

FÁRMACOS PARA EL TTO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES MELLITUS DE

TIPO 2

Fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina

METFORMINA

MA ● Fármaco de primera elección en el tto de DMtipo2

● Actúa reduciendo la producción hepática de glucosa
● Aumenta sensibilidad de tejidos periféricos a la insulina
● No produce hipoglucemia—sino que reduce la
hiperglucemia basal y posprandial

● Produce una inhibición transitoria del complejo I de la

cadena respiratoria mitocondrial reduciendo síntesis de ATP
● El incremento de la relación AMP/ATP se asocia a la
inhibición de ciertas enzimas implicadas en la
gluconeogénesis
● Conlleva a una reducción de gluconeogénesis hepática y
reducción de los triglicéridos en hígado y musculo

efectos Mejora del perfil lipídico y corrección de alteraciones

beneficiosos hemostáticas
beneficiosos ya que los px con DM tipo 2 frecuentemente son
dislipémicos→presentan anomalías en
● factores de coagulación
● factores plaquetarios
● proceso de fibrinolisis
Estos factores aumentan su riesgo cardiovascular
Así, el tratamiento con metformina
● Reduce la concentración plasmática del colesterol unido a
las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
● Aumenta la del colesterol de las lipoproteínas de alta
 densidad (HDL) y disminuye la de triglicéridos un 10-20 %
● Reduce la agregación plaquetaria el fibrinógeno y factores
de coagulación VII Y XIII

● Se absorbe en el intestino delgado

FARMACOCINÉTI ● No se une a proteínas plasmáticas
CA ● No se metaboliza
● Se elimina casi completamente por la orina
● Semivida de eliminación: 5-6 horas

EFECTOS ● Molestias gastrointestinales: que incluyen dolor abdominal ,

ADVERSOS náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de apetito.
(mejor tomar la metformina durante o después de comidas)
● Acidosis láctica

PRECAUCIÓN
Pacientes con riesgo de hipoxia (insuficiencia cardíaca, sepsis,
insuficiencia hepática , consumo de alcohol , etc.)

TOTALMENTE CONTRAINDICADO
insuficiencia renal grave (filtración glomerular inferior a 30ml/min).

INDICACIONES Tratamiento inicial de la diabetes de tipo 2

TIAZOLIDINDIONAS (O GLITAZONAS) PIOGLITAZONA

MA ● actúan como agonistas selectivos del receptor activado por

proliferadores de los peroxisomas gamma (PPAR-y).
● Estimula la expresión de genes que regulan el metabolismo
glucídico y lipídico.
● Además, los agonistas PPAR-y, incrementan la sensibilidad
a la insulina en diversos tejidos, lo que determina una
reducción de la glucemia.
● En el tejido adiposo dan lugar a su redistribución,
incrementándose la grasa subcutánea y reduciéndose la
adiposidad visceral
● Reduce la concentración de triglicéridos plasmáticos y
aumenta la de colesterol-HDL

FARMACOCINÉTI ● Se absorbe por via oral

CA ● se metaboliza por distintas isoformas del citocromo P-450
● La semivida de eliminación plasmática:
○ inalterada es de 5-6 horas
○ pero por los metabolitos activos se incrementa a
16-24 horas

EFECTOS ● retención de líquidos (puede provocar edema e incluso

ADVERSOS insuficiencia cardíaca congestiva)
● aumento de peso
● mayor riesgo de fracturas
● incremento del riesgo de cáncer de vejiga

CONTRAINDICADO
 ● antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva,
hepatopatía, riesgo de fractura o cáncer de vejiga

INDICACIONES ● tratamiento de la diabetes de tipo 2

(generalmente en terapia combinada con insulina y/o con otros
fármacos para el control de la glucemia).

ESTIMULANTES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

SULFONILUREAS

MA 1. Generación →tolbutamida, clorpropamida

2. Generación → glibenclamida, glipizida, gliclazida

3. Generación → glimepirida

Incrementan la secreción de insulina al facilitar la entrada de calcio

El efecto se produce tanto en ausencia como en presencia de glucosa → se

produce una rápida disminución de glucemia

Farmacocinética A: VO

D: Unen fuertemente a proteínas plasmáticas

M: hepático

E: eliminación renal y biliar (excepto gliquidona à se elimina por bilis)

La Gliburida presenta un metabolito activo se elimina x vía renal y puede

acumularse en px con IR

La semivida de las de 1 y glibenclamida es larga

La semivida de las de 2 y 3 gen es relativamente corta, se pueden adm de

manera única y diaria

-Atraviesan la barrera placentaria

-Pueden producir hipoglucemia en el recién nacido → Contraindicado en

embarazo

También traspasan la leche materna

Efectos Adversos -Hipoglucemia intensa y prolongada (mayor en glibenclamida)

-El riesgo de HG es mayor si se retrasa una comida, después de ejercicio

extenuante o si se consume alcohol

-Prevención en ancianos, enfermos renales y hepáticos

-Aumento de peso

-Molestias gastrointestinales

-Reacciones de hipersensibilidad

Interacciones Las interacciones más peligrosas son las que combinan el desplazamiento de
unión de proteínas plasmáticas y la inhibición de la eliminación → provocan
aumento sostenido de las concentraciones plasmáticas de la sulfonilurea y un
efecto hipoglucemiante más acusado.

Indicaciones -Tto de INICIO de Diabetes II en monoterapia cuando la metformina no se

Terap tolera o está contraindicada

-Px en los que la glucemia no se controla solo con metformina

GLINIDAS

MA Repaglinida y nateglinida (no se usa en monoterapia)-

Se unen al receptor SUR-1 induciendo la liberación de insulina, sólo ejercen

efecto en PRESENCIA de glucosa, y se ajusta a valores de hiperglucemia
posprandial.

Farmacocinética M: en hígado

Corta semivida por ello debe administrarse justo antes de la comida

Efectos Adversos -Incremento de peso

-Molestias gástricas
Indicaciones -Alternativa a las sulfonilureas en Tto de Diabetes II, en:
Terap
© Ancianos

© Px con IR

-Nateglinida → se usa junto a metformina

-Repaglinida → se usa en monoterapia o con metformina

Inhibidores de las α-glucosidasas

Mecanismo de acción α-glucosidasas son enzimas presentes en las microvellosidades

intestinales que se encargan de la degradación de los oligosacáridos
de la dieta, a los que convierten en monosacáridos, permitiendo su
absorción.
- Su inhibición retrasa la absorción de los hidratos de carbono
- Reducen la hiperglucemia posprandial
- Fármacos: acarbosa y miglitol.

Farmacocinética - Miglitol se absorbe y no es metabolizado, eliminándose como

tal principalmente por vía renal.
- Acarbosa prácticamente no se absorbe, sino que es
metabolizada en el propio intestino , y son los metabolitos los
que se absorben, excretándose en vía renal y heces.

Efectos adversos - Trastornos gastrointestinales:

- Flatulencia (fermentación de los hidratos de carbono
no absorbidos) .
- Por sí solos no causan hipoglucemia , pero debe
tenerse en cuenta que pueden provocarla en
asociación con sulfonilureas. En este caso, para
contrarrestar deberá administrarse glucosa, no
sacarosa.

Indicaciones - Diabetes de tipo 2, con tratamiento combinado y cuando se

terapéuticas contraindiquen otros fármacos
- Pueden ser útiles en pacientes en los que predominan las
hiperglucemias posprandiales y la glucemia basal no es muy
elevada

Fármacos que mimetizan las incretinas

Las incretinas son hormonas secretadas en respuesta a la ingesta de alimentos, que intervienen
en el control de la glucemia, estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa , inhiben
la secreción de glucagón y enlentecen el vaciamiento gástrico: péptido análogo del glucagón
 tipo 1 (GLP - 1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP), secretados por las células L y K del
intestino delgado , respectivamente . La actividad de estos sistemas está reducida en pacientes
con diabetes de tipo 2.

Análogos del péptido análogo del glucagón tipo 1

Mecanismo de acción Dado que el GLP-1 como tal no podría usarse debido a su rápida
degradación metabólica, se han sintetizado péptidos que presentan
alguna modificación en su estructura química que los hace
resistentes a dicha degradación
- Agonistas del receptor del GLP-1 (cel. pancreáticas) al cual se
unen incrementando de la secreción de insulina dependiente de
glucosa y reducción la secreción de glucagón, lo que comporta
una reducción de la glucemia y de los niveles de HBA.
- Retrasa el vaciamiento gástrico, reduce el apetito e inhibe la
ingesta al provocar sensación de saciedad, con lo que disminuye
la ingesta calórica y se produce una reducción del peso corporal.
- Fármacos: exenatida, liraglutida y lixisenatida

Farmacocinética Se administran por vía subcutánea

- Exenatida dos veces al día (antes del desayuno y la cena)
- Liraglutida y la lixisenatida una sola vez al día .

Efectos adversos De tipo gastrointestinal: náuseas, pero también vómitos y diarrea.

- Por sí solos no producen hipoglucemias, pero pueden
favorecer su aparición si se asocian con sulfonilureas.

Indicaciones NO monoterapia
terapéuticas Siempre deben utilizarse en asociación con otros antidiabéticos,
como sulfonilureas, metformina y/o tiazolidindionas en el tratamiento
de la diabetes de tipo 2

Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4

Mecanismo de acción Inhiben la DPP -4, de forma que incrementan la semivida y la

duración de acción de las incretinas endógenas, potenciando así
sus efectos.
- Tienen como ventaja que se administran por vía oral y que no
provocan náuseas con tanta frecuencia como los análogos
del GLP- 1.
- Fármacos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina

Farmacocinética Absorción oral variable y, con excepción de la sitagliptina,

metabolismo hepático. Todos se administran una vez 1, al día,
excepto la vildagliptina (cada 12 horas) , ajustándose la dosificación
en pacientes con insuficiencia renal.

Efectos adversos - Bien tolerados, aunque existen ciertas reservas sobre el

potencial de estos fármacos de interferir en el sistema
inmunitario, ya que la DPP-4 se ha implicado en la regulación de
los linfocitos T.
- Sitagliptina: incremento de las infecciones de las vías
respiratorias y urinarias.
- Aparición de hipoglucemias si se asocian con sulfonilureas, y se
 han notificado algunos casos de pancreatitis aguda tras su uso.

Indicaciones - Diabetes de tipo 2, en monoterapia, aunque habitualmente se

terapéuticas emplean en terapia combinada con metformina, sulfonilureas y/o
tiazolidindionas

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa

El riñón contribuye a la homeostasis de la glucosa principalmente a través de la reabsorción
de la glucosa filtrada por los glomérulos, que retorna de nuevo a la circulación sanguínea.

Cuando la glucosa plasmática alcanza cierto nivel, la capacidad de reabsorción del riñón se
satura , pero en la diabetes de tipo 2 la capacidad está incrementada → incluso en
presencia de altas concentraciones de glucosa, el riñón continúa reabsorbiendo (túbulo
proximal), contribuyendo así a la hiperglucemia .

El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) permite la captación de sodio y glucosa

desde el filtrado glomerular a través de la membrana apical hacia el interior de la célula
epitelial del túbulo.
- La inhibición de SGLT-2 → reducción de la reabsorción de glucosa y una mayor
eliminación de ella en la orina, lo que contribuiría a reducir la hiperglucemia.
Dapagliflozina
- Administrado por vía oral una sola vez al día
- Capaz de incrementar la excreción urinaria de glucosa, produciendo una diuresis
osmótica → reduce la glucemia y la HbA.
- Reducción del peso, modesta disminución de la presión arterial
- Bajo riesgo de inducir hipoglucemia y, en general, es bien tolerada, aunque su uso
se ha asociado a un incremento de infecciones urinarias y genitales.
- Incremento de la incidencia de cáncer de vejiga, no asociarla a pioglitazona.
- Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave, puesto que el
efecto del fármaco depende de la funcionalidad del riñón.
- INDICACIONES: monoterapia y en combinación con otros fármacos para el
tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Otros fármacos para el tratamiento de la diabetes.

Análogos de la amilina: pramlintida Resinas de intercambio Bromocriptina de

iónico liberación rápida

La pramlintida (imita a la amilina) se utiliza Colesevelam: Tratamiento de Bromocriptina: Produce

como tratamiento coadyuvante de la terapia
intensiva con insulina, en pacientes con
diabetes de tipo 1.(tienen déficit de amilina)
las hipercolesterolemias,
también para mejorar el control
de la glucemia en pacientes
con diabetes de tipo 2.
una activación
dopaminérgica, que imita el
pico de actividad que se
produce a esta hora del día
en personas no diabéticas.

Amilina: Retrasa el vaciamiento gástrico, Mecanismo de acción: facilita Para la diabetes tipo 2:
reduce el incremento inicial posprandial de la activación de los receptores reduce la hiperglucemia, sin
glucosa, reduce la secreción de glucagón intestinales FXR(inhibe la modificar la secreción de
posprandial y produce sensación de gluconeogénesis) y TGR-5, insulina, por lo que no
saciedad. ayudando a la reducción de la produce incremento de peso
Efectos adversos: gastrointestinal (sobre glucosa plasmática. ni hipoglucemia.
todo náuseas). Riesgo de hipoglucemia, por
la administración en conjunto con la insulina.

PAUTAS DE TRATAMIENTO EN LA DIABETES MELLITUS DE TIPO 2