ACTUALIZACIÓN

Enfermedades metabólicas óseas: osteomalacia

V. Contreras Bolívara,b,*, J. Escobar Sevillac, A. García Martína,b,d y M. Muñoz Torresa,b,d,e
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. España. bInstituto de Investigación Biosanitaria de Granada (Ibs. Granada). Granada.
España. cServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. España. dCIBERFES. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.
e
Departamento de Medicina. Universidad de Granada. Granada. España.

Palabras Clave: Resumen

- Osteomalacia El término osteomalacia se aplicaba tradicionalmente a una enfermedad esquelética característica do-
- Raquitismo cumentada radiológica o histológicamente, y no solo a las anomalías clínicas o bioquímicas. Actualmen-
te, se define la osteomalacia como un defecto de la mineralización de la matriz ósea recién formada,
- Mineralización conduciendo a la acumulación del osteoide. Las principales causas de osteomalacia son el trastorno de
- Vitamina D la vitamina D, la pérdida renal de fosfato o causas infrecuentes relacionadas con una alteración directa
- Dolor óseo difuso del proceso de mineralización.
La osteomalacia provoca una mayor fragilidad ósea, con aparición de fisuras o fracturas espontáneas.
Aunque es una entidad infrecuente, se debe sospechar ante un cuadro doloroso difuso osteoarticular. En
las formas muy evolucionadas, la radiología muestra vértebras bicóncavas o deformidad de los huesos
largos con pseudofracturas de Looser. La biopsia ósea de la cresta transilíaca con doble etiquetado de
tetraciclina y su evaluación histomorfométrica es la forma más precisa de diagnosticar osteomalacia; sin
embargo, no suele realizarse en la práctica clínica por ser una técnica invasiva. Por tanto, el diagnóstico
suele realizarse a partir de una combinación de datos clínicos y de laboratorio y hallazgos radiológicos.
El tratamiento es el indicado para la patología de base que ha desencadenado la osteomalacia, aunque
la suplementación con vitamina D podría considerarse el pilar terapéutico esencial.

Keywords: Abstract
- Osteomalacia Metabolic bone diseases: osteomalacia
- Rickets The term osteomalacia traditionally refers to a characteristic skeletal disease that is documented
- Mineralization radiologically or histologically, not just the clinical or biochemical abnormalities. Osteomalacia is
currently defined as a mineralization defect in the recently formed bone matrix, leading to accumulation
- Vitamin D of osteoid. The principal causes of osteomalacia are a vitamin D disorder, renal phosphate loss, or
- Diffuse bone pain uncommon causes related to a direct abnormality in the mineralization process.
Osteomalacia causes greater bone fragility, with the appearance of spontaneous fissures or fractures.
Although it is an uncommon entity, it should be suspected when faced with symptoms of diffuse
osteoarticular pain. In very advanced forms, an X-ray will show biconcave vertebrae or long bone
deformity with pseudofractures or Looser’s zones. A transiliac crest bone biopsy with double tetracycline
labeling and its histomorphometric evaluation is the most precise way of diagnosing osteomalacia.
However, it is not usually performed in clinical practice as it is an invasive technique. Therefore, a
diagnosis tends to be made based on a combination of clinical and laboratory data and radiological
findings. The treatment is what is indicated for the underlying pathology that triggered the osteomalacia,
although vitamin D supplementation may be considered the essential pillar of therapy.

*Correspondencia
Correo electrónico: victoriaconbol@gmail.com

Medicine. 2022;13(60):3527-36 3527

ENFERMEDADES ÓSEAS
Concepto y clasificación
El esqueleto tiene la doble función de mantener la estructura
corporal y proporcionar el almacenamiento de minerales y
proteínas1. El hueso, que conforma el esqueleto, es un tejido
conectivo especializado formado por la matriz extracelular
y el componente celular óseo2. La matriz extracelular tiene
dos componentes, uno orgánico que representa el 30%-
35%, siendo el 95% colágeno tipo I y el resto matriz no
colágena, constituida por proteoglicanos y fosfoproteínas, y
otro inorgánico con el 65%-70% constituido por cristales
de hidroxiapatita. El componente celular óseo lo confor-
man células de estirpe mesenquimal: osteoblastos, osteoci-
tos y osteoclastos. Los osteoblastos se encargan de la sín-
tesis y secreción de la matriz orgánica e intervienen en la
mineralización. Los osteocitos ocupan las lagunas situadas
en el interior de la sustancia ósea y en sus márgenes acon-
tecen cambios de mineralización. Los osteoclastos son res-
ponsables de la resorción ósea y su desarrollo está regula-
do por el factor estimulante de las colonias de macrófagos
(M-CSF) y la vía de señales RANK (receptor activador del
factor nuclear kB). La unión del ligando RANK (RANKL),
expresado sobre la superficie de los progenitores de los
osteoclastos, estimula la diferenciación y activación de es-
tos. Alternativamente, la osteoprotegerina (OPG), un re-
ceptor soluble, puede unirse al RANKL, inhibiendo la
diferenciación de los osteoclastos. Además, diversas citoci-
nas y factores de crecimiento regulan también la diferen-
ciación y función de los osteoclastos1,2.
El tejido óseo es un órgano metabólicamente activo,
sometido a un proceso de resorción y formación ósea
constante que se conoce como remodelado óseo. Cada
ciclo de remodelado óseo consta de 3 fases: resorción, re-
poso o inversión y formación. La resorción se inicia con
la estimulación de células de estirpe osteoblástica de re-
vestimiento en reposo que producen colagenasas que di-
suelven la matriz ósea, liberándose productos (fragmentos
del colágeno degradado, osteopontina y sialoproteína)
que activan a los osteoclastos y los atraen sobre la super-
ficie ósea. Al adherirse, los osteoclastos forman el «borde
en cepillo» por el que realizan la resorción, mediante aci-
dificación y digestión proteolítica, formando cavidades
conocidas como «lagunas de Howship» en el hueso trabe-
cular y «conos penetrantes» en el cortical. Esta fase dura
entre 1-3 semanas, y posteriormente comienza el período
de «inactividad» de aproximadamente 2 semanas. Con la
finalización de la actividad osteoclástica, se produce un
incremento local de productos liberados por la matriz
ósea (calcio, fósforo y TGF-β). Durante la fase de forma-
ción, gracias a factores quimiotácticos como el TGF-β,
llegan a la zona de resorción los precursores osteoblásti-
cos y lo abandonan los osteoclastos. Los osteoblastos pro-
ducen los componentes orgánicos de la matriz ósea, com-
pletando las cavidades formadas por los osteoclastos.
Pasan aproximadamente de 10 a 20 días entre el inicio del
depósito de osteoide y el comienzo de la mineralización.
La mineralización comienza en la interfase entre el os-
teoide y el hueso mineralizado preexistente y avanza hacia
3528 Medicine. 2022;13(60):3527-36
TABLA 1
Enfermedades metabólicas óseas
Enfermedades metabólicas óseas cuantitativas
Osteoporosis
Postmenopáusica
Del varón
Inducida por glucocorticoides
Del embarazo
Secundaria a enfermedades endocrinológicas, nutricionales y gastrointestinales,
hematopoyéticas, infecciosas, del tejido conectivo, renales, inducida por fármacos,
por inmovilización, miscelánea
Idiopática
Osteoesclerosis
Osteodistrofia renal
Tipo de recambio elevado, bajo o mixto
Enfermedades metabólicas óseas cualitativas
Enfermedad ósea de Paget
Raquitisimo y osteomalacia
Raquitismo y osteomalacia nutricionales e inducidas por fármacos
Raquitismo causado por activación deficiente de vitamina D y resistencia
hormonal: por pseudodéficit de vitamina D y hereditario resistente a vitamina D
Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D
Osteomalacia inducida por tumores
Hipofosfatasia
Osteogénesis imperfecta
Síndrome de Fanconi y acidosis tubular renal
la superficie («frente de mineralización»), denominándo-
se «superficie de cementación o de inversión» a la línea
ondulada que limita el hueso preexistente y la nueva uni-
dad estructural ósea. Conforme este proceso avanza, se va
conformando la matriz ósea mineralizada en forma de
cristales de hidroxiapatita. Después de la mineralización
del osteoide, los osteoblastos se aplanan y forman una
capa celular que tapiza la unidad estructural ósea. El pro-
ceso de formación dura aproximadamente 90 días. Habi-
tualmente, en un año se renueva el 25% del hueso trabe-
cular y el 4%-5% del hueso cortical1,2.
Se puede definir la enfermedad metabólica ósea como el
desequilibrio entre las funciones estructurales y de almace-
namiento y remodelado que acontecen en el hueso1.
En la tabla 1 se recoge una clasificación de las principales
enfermedades metabólicas óseas.
Osteomalacia
Concepto
El término osteomalacia, que significa literalmente «hueso
blando», se aplicaba tradicionalmente a una enfermedad es-
quelética característica documentada radiológica o histológi-
camente, y no solo a las anomalías clínicas o bioquímicas. La
osteomalacia se define actualmente como un trastorno que

ocurre ante una disminución en la mineralización del osteoi-
de recién formado (la matriz ósea no mineralizada), siendo
por tanto un desorden en el proceso de remodelado óseo del
hueso maduro. El raquitismo es un trastorno de mineraliza-
ción defectuosa del cartílago, en las placas de crecimiento, en
los niños. Es un defecto que acontece en el proceso de mo-
delado endocondral. Cuando las placas de crecimiento no se
han fusionado y están abiertas (en los niños), la osteomalacia
y el raquitismo pueden presentarse a la vez; mientras que en
los adultos, al encontrarse las placas de crecimiento fusiona-
das, solamente se presenta la osteomalacia3,4.
Epidemiología
Una prevalencia exacta o incluso aproximada de la osteo-
malacia es muy difícil de estimar, ya que suele cursar de for-
ma asintomática, especialmente en personas mayores, y sigue
siendo una entidad poco reconocida en muchos casos. A es-
cala mundial, la deficiencia de vitamina D es, con mucho, la
causa más común de osteomalacia5,6. La prevalencia del défi-
cit de vitamina D se encuentra en aumento en diversas áreas
geográficas, incluso en países soleados como España, docu-
mentándose cifras entre el 13%-45% o superiores3,7,8. Es más
frecuente en los subgrupos étnicos de piel oscura en compa-
ración con las poblaciones blancas9. Entre las situaciones de
riesgo para el déficit de vitamina D, también se encuentran
los síndromes malabsortivos, las personas de edad avanzada
confinadas en casa o residencias con escasa exposición al sol
y una dieta insuficiente en calcio y vitamina D, y aquellos con
una exposición al sol limitada debido a las restricciones rela-
cionadas con las condiciones de la piel (ropa o factores de
protección solar)10. Las formas hereditarias de deficiencia y
resistencia a la vitamina D también se asocian a la osteomala-
cia en adultos, aunque son infrecuentes. Trastornos más raros
que pueden producir osteomalacia son los síndromes heredi-
tarios de raquitismo hipofosfatémico que cursan con hipo-
fosfatemia primaria, la osteomalacia inducida por tumores o
la debida al síndrome de Fanconi secundario a fármacos1.
Etiopatogenia
Para que la mineralización se realice adecuadamente, es im-
prescindible que haya una concentración de calcio y fosfato
suficientes, y que la función celular y estructural de la matriz
ósea esté conservada. Para conseguir las concentraciones
adecuadas de calcio y fósforo se necesitan niveles apropiados
de metabolitos de la vitamina D. La 1,25(OH)2D o calcitriol
estimula la absorción intestinal de calcio. Además, la
1,25(OH)2D estimula la resorción ósea y frena la secreción
de hormona paratiroidea (PTH) en las glándulas paratiroi-
des. La liberación de calcio por la resorción y la directa in-
hibición de la liberación de PTH reducen las posibilidades
de hiperparatiroidismo secundario que acompaña al defec-
to de vitamina D. Pero, además, en el osteocito la vitamina D
estimula la expresión de factor de crecimiento fibroblástico
23 (FGF-23). El FGF-23 es una hormona de procedencia
ósea que funciona en el riñón como fosfatúrica y reduce la
ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS: OSTEOMALACIA
síntesis de calcitriol, a la vez que inhibe la absorción intesti-
nal de fosfato. En el tejido óseo, la fosfatasa alcalina ósea de
la matriz, enzima procedente de la actividad osteoblástica, es
imprescindible para la disponibilidad de fosfato y una co-
rrecta mineralización de la matriz. Su efecto lo consigue al
hidrolizar el pirofosfato, inhibidor de la mineralización. De
este modo, se regula la homeostasis del calcio y del fósforo
y se contribuye a la adecuada mineralización del hueso ma-
duro3,4.
La mineralización defectuosa en la osteomalacia es debi-
da a la falta de uno o varios de los siguientes factores1,11:
1. El osteoide recién formado es normal tanto cualitativa
como cuantitativamente.
2. Las concentraciones plasmáticas de calcio y fosfato se
encuentran dentro de la normalidad, permitiendo su adecua-
da captación ósea.
3. Una correcta bioactividad de la fosfatasa alcalina.
4. El pH en el lugar de la calcificación es normal.
5. Ausencia de inhibidores de la calcificación.
Por consiguiente, diversas alteraciones pueden causar os-
teomalacia a través de diferentes mecanismos que pueden
interferir la mineralización ósea (tabla 2). La causa más fre-
cuente de osteomalacia es la alteración del metabolismo de la
vitamina D.
Alteraciones del metabolismo de la vitamina D
El déficit de vitamina D es la causa más frecuente de osteo-
malacia, conocida también como osteomalacia nutricional.
La principal fuente de vitamina D es la exposición solar
(80%), suponiendo la dieta solo un escaso aporte. Por este
motivo, la osteomalacia se observa en pacientes confina-
dos3-5.
Los trastornos digestivos, hepáticos o pancreáticos pue-
den ser desencadenantes de los problemas de la vitamina D.
La gastrectomía y la cirugía de la obesidad son algunas de
estas causas. En enfermedades que cursan con malabsorción,
como enteropatías inflamatorias, enfermedad celíaca o pan-
creatitis crónica, el problema no suele deberse al déficit en la
absorción de vitamina D de origen dietético, sino a la inte-
rrupción de la circulación enterohepática de metabolitos de
la vitamina D, que secretados por la bilis deben reabsorberse
posteriormente. Las hepatopatías graves pueden acompañar-
se de defecto de 25-hidroxilación de la vitamina D. Algunos
fármacos, como el fenobarbital, pueden causar osteomalacia
al acelerar el catabolismo de la vitamina D e inducir la for-
mación de metabolitos inactivos en el hígado. La colestira-
mina puede contribuir a la pérdida de metabolitos de vitami-
na D. Por otro lado, algunos problemas nefrológicos pueden
favorecer el desarrollo de osteomalacia, como el síndrome
nefrótico por pérdida de vitamina D ligada a las proteínas, o
la insuficiencia renal crónica en la que existe un déficit en la
hidroxilación renal de vitamina D4,7,12,13.
Existen causas más infrecuentes de osteomalacia como
los trastornos hereditarios que se acompañan de un pseudo-
déficit de vitamina D: los raquitismos dependientes de vita-
mina D (VDDR) tipo I y II. El VDDR-I tiene herencia au-
tosómica recesiva y se debe a la ausencia de 1-alfa
hidroxilasa renal por la mutación del gen codificante. Suele
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ENFERMEDADES ÓSEAS

TABLA 2 Alteraciones del metabolismo del fósforo

Etiología de la osteomalacia
Metabolismo alterado de la vitamina D
Ingesta insuficiente o alteraciones en la absorción
Factores externos: falta de exposición solar o de aporte dietético
de vitamina D
Malabsorción: enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, insuficiencia
pancreática exocrina, fibrosis quística, tratamiento con colestiramina,
gastrectomía, resección intestinal o bypass gastrointestinal
Alteración en la 25-hidroxilación
Hepatopatía crónica grave
Fármacos: antiepilépticos, tuberculostáticos
Alteración en la 1-alpha-25-hidroxilación-vitamina D
Hipoparatiroidismo
Raquitismo vitamina D-dependiente (tipo 1)-déficit congénito
de 1-alpha-hidroxilasa renal
Enfermedad renal crónica
Pérdida de la proteína de unión a la vitamina D
Síndrome nefrótico
Respuesta defectuosa de los órganos diana al calcitriol
Raquitismo dependiente de la vitamina D, tipo 2 (raquitismo hereditario resistente
a la vitamina D)
Déficit de fosfato
Disminución de la ingesta
Baja ingestión de fosfato asociada a la toma de antiácidos no absorbibles
Deterioro de la reabsorción renal
Alteraciones primarias: raquitismo hipofosfatémico ligado al X (raquitismo
resistente a la vitamina D), raquitismo hipofosfatémico hereditario con
hipercalciuria, raquitismo hipofosfatémico esporádico, displasia fibrosa,
síndrome de Fanconi, mieloma múltiple, enfermedad de Wilson, cistinosis
Alteraciones secundarias: hiperparatiroidismo secundario (acidosis tubular tipo 1
y trastornos del metabolismo de la vitamina D), osteomalacia inducida por tumores,
acidosis metabólica ureterosigmoidostomía, tratamiento con hierro intravenoso,
tratamiento antirretroviral
Defectos en la mineralización
Matriz anormal
Enfermedad renal crónica
Osteomalacia axial
Osteogénesis imperfecta
Fibrogénesis imperfecta
Deficiencia enzimática
Hipofosfatasia
Inhibidores de la mineralización
Bifosfonatos (etidronato)
Aluminio
Flúor
manifestarse en los dos primeros años de vida y su tratamien-
to consiste en la administración de dosis fisiológicas de cal-
citriol. El VDDR-II es una alteración genética del receptor
de la vitamina D, necesario para la acción de calcitriol. Tam-
bién se transmite en forma autosómica recesiva. Las manifes-
taciones suelen aparecer en los primeros años de vida, aun-
que se han descrito casos esporádicos leves de aparición más
tardía. Además de las manifestaciones típicas del raquitismo,
puede acompañarse de alopecia. En este caso, el tratamiento
precisa de dosis muy elevadas de calcio y calcitriol4.
Se incluyen una serie de trastornos en los que hay una pér-
dida anormal de fosfato por el riñón, provocando la apari-
ción de hipofosfatemia. En la homeostasis humoral del fos-
fato participan el calcitriol y la PTH, así como el FGF-23
cuya acción es principalmente fosfatúrica. Pueden clasificar-
se como hereditarias o adquiridas.
Entre las causas hereditarias, se incluyen los raquitismos
resistentes a la vitamina D. El raquitismo hipofosfatémico
ligado al cromosoma X es el más frecuente y supone el 80%
de los casos. Se debe a una mutación en el gen PHEX
(phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on
the X chromosome). Este gen, situado en el cromosoma X, se
expresa en el hueso y otros tejidos, pero no en el riñón. Por
diversos mecanismos, entre ellos la elevación de FGF-23,
hay un incremento de la fosfaturia y, como consecuencia, hi-
pofosfatemia. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer
en los dos primeros años de vida, con expresión variable.
Existen casos menos graves que se manifiestan como osteo-
malacia en la edad adulta. El raquitismo hipofosfatémico au-
tosómico de herencia autosómica dominante se relaciona
con mutaciones del gen que codifica el FGF-23. La pene-
trancia es incompleta y la expresión clínica variable. Algunos
casos se manifiestan en la infancia, con características simila-
res a las del raquitismo ligado al cromosoma X, mientras
otros se manifiestan como osteomalacia en la edad adulta. El
raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria es muy infre-
cuente. El trastorno genético responsable probablemente
está relacionado con defectos en las proteínas implicadas en
la reabsorción tubular renal del fósforo. También presenta
expresividad clínica variable. A diferencia de otros raquitis-
mos hipofosfatémicos, cursa con un aumento de los niveles
séricos de 1,25(OH)2D y como consecuencia hipercalciu-
ria1,2,4.
Entre las formas adquiridas de osteomalacia hipofosfaté-
mica se encuentra la osteomalacia tumoral (epígrafe titulado
«Osteomalacia inducida por tumores»). Es relativamente
frecuente la osteomalacia en trastornos tubulares renales
como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal. Son
excepcionales las alteraciones del metabolismo del fósforo de
origen nutricional y suelen asociarse a la utilización de anti-
ácidos quelantes del fósforo como el hidróxido de alumi-
nio1,2.
Alteraciones de la mineralización
Algunos fármacos inhiben directamente la mineralización, en-
tre ellos algunos agentes utilizados en el tratamiento de las
enfermedades metabólicas como el flúor o algunos bisfosfona-
tos. Los bisfosfonatos tienen una estructura similar al pirofos-
fato; su capacidad de inhibir la mineralización y de producir
osteomalacia se observa con los de la primera generación (eti-
dronato)1,2,4.
La hipofosfatasia es una enfermedad rara de herencia
autosómica dominante o recesiva que está asociada a nive-
les bajos de fosfatasa alcalina en suero y hueso. Se trata de
una mutación, con pérdida de función, en el gen que codi-
fica la isoenzima de la fosfatasa alcalina tejido-inespecífica
TNSALP, dando lugar a la acumulación de pirofosfato, un
inhibidor de la mineralización. Se acompaña de osteomalacia

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 ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS: OSTEOMALACIA

TABLA 3
Hallazgos de laboratorio en las diferentes causas de osteomalacia y osteoporosis

Enfermedad/alteraciones Calcio sérico Fosfato sérico Fosfatasa alcalina PTH 25(OH)D 1,25(OH)2D
Déficit de vitamina D Disminuido o normal Disminuido o normal Aumentado Aumentado Muy disminuido Normal, disminuido o
aumentado
VDDR tipo I Disminuido Disminuido Aumentado Aumentado Disminuido Muy disminuido
VDDR tipo II Disminuido Disminuido Aumentado Aumentado Normal Muy aumentado
Enfermedades asociadas a la Normal Muy disminuido Normal o aumentado Normal Normal Normal
pérdida de fosfato en la orina
Acidosis tubular renal proximal Normal Disminuido Normal Normal Normal Normal
Hipofosfatemia ligada Normal Disminuido Aumentado Normal Normal Normal o disminuido
al cromosoma X
Hipofosfatemia tumoral Normal Disminuido Aumentado Normal Normal Disminuida
Hipofosfatasia Normal Normal Disminuido Normal Normal Normal
Osteogénesis imperfecta Normal Normal Normal o aumentado Normal Normal Normal
y osteomalacia axial
Osteoporosis Normal Normal Normal Normal Normal o disminuido Normal
PTH: hormona paratiroidea/paratirina; 25(OH)D: 25-hidroxi-vitamina D; 1,25(OH)2D: 1-alpha-25-hidroxi- vitamina D.

y enfermedad periodontal grave. El defecto de fosfatasa alca-
lina ósea clínicamente se manifiesta por fracturas de estrés
recurrentes, dolor óseo y condrocalcinosis1,2.
Manifestaciones clínicas
La osteomalacia puede ser asintomática o cursar con síntomas
inespecíficos como dolor osteoarticular difuso, debilidad mus-
cular y dificultad para caminar1,2,12. Estos síntomas pueden
presentarse de forma insidiosa. El dolor óseo suele ser sordo y
molesto y se agrava con la actividad y la carga de peso. Se
atribuye a la distensión del periostio presionado por un au-
mento del osteoide hidratado. Suele ser más acusado en la
columna lumbosacra, la pelvis y las extremidades inferiores,
donde más frecuentemente aparecen fracturas. Además, puede
asociarse a sensibilidad con la palpación. Las fracturas pueden
producirse sin presencia de traumatismo, y suelen afectar a las
costillas, las vértebras y los huesos largos. La curvatura anor-
mal de la columna vertebral, la deformidad del tórax «en cam-
pana» y del esternón «en quilla» o deformidades de la pelvis
solo aparecen en la osteomalacia grave de larga duración. Ex-
cepcionalmente, puede desarrollarse tetania si acontece con
hipocalcemia intensa. La debilidad muscular es típicamente
de localización proximal y puede estar asociada con pérdida de
masa muscular, hipotonía y molestias con el movimiento1,2.
También pueden presentarse alteraciones de la marcha como
la «marcha de pato». Es probable que los niveles elevados de
PTH y los niveles bajos de fosfato y calcitriol contribuyan a la
miopatía. Sin embargo, las manifestaciones actuales de la os-
teomalacia suelen ser más sutiles y, en muchas ocasiones, in-
distinguibles de una osteoporosis1,2,12. Además, pueden apare-
cer otras manifestaciones clínicas propias del trastorno
subyacente que provoca la osteomalacia.
Diagnóstico
La osteomalacia puede ser difícil de diagnosticar. El retraso
en el diagnóstico es frecuente, con una duración media de los
síntomas antes del diagnóstico de 2,5 años13,14. Debe sospe-
charse en casos de dolor óseo asociado a malabsorción (ciru-
gía de bypass gástrico, celiaquía, enfermedad inflamatoria in-
testinal, etc.), enfermedad hepática crónica, enfermedad
renal crónica o en personas con vida limitada en el domici-
lio/residencias.
La biopsia ósea de la cresta transilíaca con doble etique-
tado de tetraciclina y su evaluación histomorfométrica es la
forma más precisa de diagnosticar la osteomalacia, conside-
rándose el gold standard para fines de investigación1. Sin
embargo, en la práctica clínica no se suele emplear, ya que
es una técnica invasiva. El diagnóstico de osteomalacia sue-
le realizarse a partir de una combinación de datos clínicos,
resultados de laboratorio (tabla 3) y hallazgos radiológi-
cos1,11,15,16 (fig. 1).
Laboratorio
Los hallazgos de laboratorio son empleados para diagnos-
ticar y conocer la etiología de la osteomalacia. La evalua-
ción inicial debe incluir la medición de las concentracio-
nes séricas de calcio, fosfato, fosfatasa alcalina, electrolitos,
urea y creatinina, PTH y 25-hidroxi-vitamina D (25(OH)D).
También puede ser de utilidad la determinación en sangre
de 1,25(OH)2D y de calcio y fósforo en orina de 24 horas.
Los hallazgos bioquímicos varían según los diferentes me-
canismos fisiopatológicos y con las distintas etapas de la
enfermedad (tabla 3). La mayoría de los pacientes tienen
osteomalacia de origen nutricional, evidenciándose nive-
les muy bajos de 25(OH)D (menos de 10 ng/ml)13,17. Sin
embargo, también se encuentran disminuidos en enferme-
dades hepáticas o en pacientes con fármacos que alteran la
25-hidroxilasa. Los niveles 1,25(OH)2D pueden ser nor-
males a pesar de existir un déficit de 25(OH)D, debido
probablemente a la estimulación de la 1-alpha-hidoxilasa
por el descenso de niveles de fósforo y la elevación de la
PTH. Sin embargo, la cantidad de 1,25(OH)2D es insufi-
ciente para activar los receptores óseos e intestinales. Los
niveles elevados de fosfatasa alcalina evidencian la activi-
dad de los osteoblastos, que forman una matriz no mine-
ralizada1,2.

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 ENFERMEDADES ÓSEAS

Osteomalacia

Sí No Inhibición de la
FGF-23 Hipofosfatemia
mineralización
Normal Alto
No Sí

Déficit nutricional, Osteomalacia

25(OH)D Fármacos, metales
gastroenteropatía tumoral
Bajo Normal
No Sí

Defecto de Reevaluación
Depleción Proteinuria,
vitamina D,
de fosfato aminoaciduria,
fármacos
acidosis
Sí No

Fármacos, acidosis tubular, 25(OH)D

síndrome de Fanconi Bajo Normal

Defecto de vitamina D, 1,25(OH)D2

fármacos Bajo Normal

Raquitismo, Raquitismo,
VDDR tipo I VDDR tipo II

Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la osteomalacia. VDRD: raquitismo dependiente de vitamina D.

Radiodiagnóstico: radiología ósea simple

Las anomalías radiológicas en los adultos con osteomalacia
no son tan características como las observadas en los niños
con raquitismo. La reducción de la densidad mineral ósea
(DMO) con adelgazamiento de la corteza y la aparición de
un patrón radiológico borroso y la pérdida del detalle de la
trama trabecular y la protrusión acetabular son los hallazgos
más comunes pero inespecíficos. Más específicos son los
cambios en los cuerpos vertebrales y las zonas de Looser1,2.

Cambios en los cuerpos vertebrales. La mineralización in-

adecuada del osteoide y la pérdida de trabéculas conducen a
una pérdida de distinción radiológica trabecular de los cuer-
pos vertebrales, lo que hace que la radiografía parezca de
mala calidad (aspecto de cristal esmerilado). En etapas más
avanzadas, el reblandecimiento conduce a una concavidad de
los cuerpos vertebrales conocidas como «vértebras de baca-
lao». Los discos vertebrales aparecen grandes y biconvexos.
Además, puede haber fracturas por aplastamiento vertebra-
les, aunque son más frecuentes en la osteoporosis.
Looser zones. Las pseudofracturas de Looser, las fisuras o las
líneas radiolúcidas estrechas con bordes escleróticos son un
hallazgo radiológico muy característico. Suelen ser simétri-
cas, bilaterales y perpendiculares a los márgenes corticales de
Fig. 2. Osteomalacia en cadera: líneas de Looser en rama isquiopubiana. Imagen
tomada de la Sociedad Española de Reumatología.
los huesos. Se localizan frecuentemente en el cuello y/o en la
parte medial del eje del fémur, y en las ramas del pubis y de
los isquiones. También pueden aparecer en otras localizacio-
nes. El término síndrome de Milkman se refiere a la combi-
nación de múltiples pseudofracturas bilaterales y simétricas
en un paciente con osteomalacia18 (fig. 2).
Otros hallazgos radiológicos. Las alteraciones esqueléticas
inducidas por un hiperparatiroidismo secundario de larga du-

3532 Medicine. 2022;13(60):3527-36


ración son menos frecuentes. Alteraciones radiológicas com-
patibles con osteomalacia severa pueden ser acortamiento y
arqueamiento de la tibia, fracturas patológicas, deformidad de
la cadera coxa profunda y desproporción cefalopélvica.
Densidad mineral ósea
La medición de la DMO no es necesaria para el diagnóstico
de osteomalacia, y los resultados de la DMO evaluados por
absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) no pue-
den diferenciar la osteomalacia de la osteoporosis. Depen-
diendo de la etiología, es posible encontrar diferentes hallaz-
gos. En varios estudios se ha hallado una marcada reducción
de la DMO de la columna vertebral, la cadera y el antebrazo
en pacientes con osteomalacia relacionada con la deficiencia
de vitamina D13,17. Sin embargo, la DMO suele ser normal o
estar aumentada (especialmente en la columna lumbar) en
adultos con raquitismo hipofosfatémico ligado al cromoso-
ma X, osteomalacia axial, fibrogénesis imperfecta y fluorosis
esquelética1,19.
Gammagrafía ósea
La gammagrafía ósea es más sensible que la radiografía en la
localización de las pseudofracturas, mostrando hipercaptación
en zonas aisladas. Por tanto, debe realizarse el diagnóstico di-
ferencial con las metástasis óseas. Con la progresión de la en-
fermedad puede haber alteraciones de las vértebras (ver el
epígrafe «Radiodiagnóstico: radiología ósea simple»). Tam-
bién puede observarse un aumento generalizado de la capta-
ción isotópica (imagen conocida como superscan), principal-
mente de localización en cráneo, mandíbula y articulaciones
condrocostales, debido al hiperparatiroidismo secundario1.
Hallazgos histomorfométricos: biopsia ósea
La biopsia ósea con doble marcaje de tetraciclina no se rea-
liza habitualmente en la práctica clínica, pero puede indicar-
se para evaluar alteraciones en la matriz ósea. Las tetracicli-
nas se fijan en las superficies que están siendo mineralizadas.
Se evidencia un tiempo de la mineralización prolongado/re-
trasado (un índice del intervalo de tiempo entre la aposición
de la matriz y su posterior mineralización: el tiempo de re-
traso de la mineralización es superior a 100 días), una acumu-
lación excesiva de osteoide (volumen de osteoide mayor del
5% y/o el espesor del osteoide no corregido igual o superior
a 15 μm), con uniones de osteoide ensanchadas y aumentos
del volumen de osteoide4,20. Todas estas características son
necesarias para el diagnóstico histomorfométrico de osteo-
malacia porque otras enfermedades pueden mostrar alguno
de estos hallazgos.
Diagnóstico diferencial
Otras causas de fracturas óseas, dolores osteoarticulares y/o
reducción de la DMO deben considerarse antes de la confir-
mación de osteomalacia, como osteoporosis, osteoartritis,
enfermedad de Paget, neoplasias, mieloma múltiple, pseudo-
hipoparatiroidismo, malabsorción, síndrome del intestino
irritable, fibromialgia y trastornos de somatización. La ma-
yoría de estos diagnósticos pueden distinguirse de la osteo-
malacia por la historia clínica, la exploración física y una
combinación de estudios de laboratorio y radiológicos. La
ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS: OSTEOMALACIA
biopsia ósea con doble marcaje de tetraciclina queda reserva-
da para casos raros que son difíciles de diagnosticar con mé-
todos no invasivos1.
Osteoporosis. La osteoporosis se produce en diferentes
contextos de la osteomalacia, en particular las mujeres pos-
menopáusicas, adultos de edad avanzada y los pacientes tra-
tados con corticosteroides de forma crónica. La osteoporosis
se caracteriza por niveles séricos normales de calcio, fosfato
y fosfatasa alcalina. Esto contrasta con los hallazgos bioquí-
micos más frecuentes en la osteomalacia (tabla 3). Aunque los
niveles de 25(OH)D pueden ser bajos en pacientes con os-
teoporosis y un subgrupo de estos pacientes puede tener
también elevaciones secundarias de PTH, los niveles de
25(OH)D raramente son inferiores a 10 ng/ml. La reducción
de la DMO no distingue la osteoporosis de la osteomalacia21.
Enfermedad ósea de Paget. En la enfermedad ósea de Pa-
get, la fosfatasa alcalina está elevada y la gammagrafía ósea y
los hallazgos radiográficos son típicos. Las radiografías sim-
ples de las zonas afectadas revelan un engrosamiento cortical,
expansión, engrosamiento de las marcas trabeculares y áreas
mixtas de lucencia y esclerosis22.
Mieloma múltiple. En el mieloma múltiple son frecuentes los
síntomas de debilidad, astenia y el dolor óseo. En las radiogra-
fías convencionales se suelen evidenciar lesiones líticas, osteo-
penia difusa y fracturas vertebrales. Muchos pacientes tienen
anemia y una función renal anormal en el momento del diag-
nóstico, mientras que los pacientes con osteomalacia suelen
tener una función renal normal. La fosfatasa alcalina no suele
estar elevada en el mieloma múltiple y la hipercalcemia pue-
de estar presente en algunos pacientes23.
Hiperparatiroidismo. En los pacientes con hiperparatiroi-
dismo primario, la PTH está elevada y el calcio también pue-
de aumentarse, mientras que los niveles de calcio son bajos o
normales en la osteomalacia24,25.
En los trastornos como el síndrome del intestino irrita-
ble, la fibromialgia y los de somatización no encontraremos
alteraciones de laboratorio ni radiológicas.
Tratamiento
El tratamiento de la osteomalacia debe dirigirse a revertir el
trastorno subyacente. Los objetivos del tratamiento son ali-
viar los síntomas, promover la curación de las fracturas, res-
taurar la fuerza de los huesos y mejorar la calidad de vida, al
tiempo que se corrigen las anormalidades bioquímicas4.
Tratamiento del déficit de vitamina D
No hay directrices bien establecidas de recomendación para
la terapia con vitamina D. La administración de suplementos
de vitamina D en pacientes con déficit conduce a una mejora
de la fuerza muscular y la sensibilidad ósea en pocas semanas.
Además, la DMO puede mejorar en un plazo de 3-6 meses17.
A continuación, se detalla el tratamiento con suplementos de
vitamina D:
Medicine. 2022;13(60):3527-36 3533
ENFERMEDADES ÓSEAS
1. En los casos de déficit grave de vitamina D (25(OH)D
inferior a 10 ng/ml), se puede tratar con 30000-100000 UI
de vitamina D2 o D3 por vía oral, una vez a la semana, du-
rante 6-8 semanas, seguido de 800-1200 UI de vitamina D3
diarias4,7,10. Sin embargo, la eficacia de esta práctica compa-
rada con dosis diarias, semanales o mensuales no se ha esta-
blecido de forma rigurosa.
2. En la malabsorción, la dosis y la duración del trata-
miento dependen de la capacidad de absorción de vitamina
D del paciente. Pueden ser necesarias dosis de vitamina D de
10000-200000 UI/día inicialmente. En casos en que persista
la insuficiencia/deficiencia, se debe considerar el tratamiento
con metabolitos de vitamina D hidroxilados (calcidiol o cal-
citriol), ya que se absorben más fácilmente. Además, se ha de
recomendar la exposición solar de al menos 10 minutos/día10.
3. En caso de enfermedad hepática, se recomienda tra-
tar con calcidiol, ya que no requiere la 25-hidroxilación
hepática. El inicio de la acción es más rápido y la vida media
de 2-3 semanas. La dosis recomendada es de 50-200 mcg/día13.
4. El calcitriol es un metabolito de la vitamina D dispo-
nible en cápsulas de 0,25 y 0,5 microgramos. Tiene un inicio
de acción rápido y su vida media es de solo 6 horas. Sin em-
bargo, se asocia con una incidencia bastante alta de hipercal-
cemia. Es más útil en casos de insuficiencia renal crónica,
hipoparatiroidismo o en VDDR de tipo 1 D (debido a una
mutación inactivadora del gen de la 1-hidroxilasa)1,2,10.
Además de los suplementos de vitamina D, se ha de ase-
gurar una ingesta de calcio de al menos 1000-2000 mg/día,
ya que una ingesta inadecuada de calcio puede contribuir al
desarrollo de osteomalacia26. Puede ser necesaria una dosis
más alta de calcio (hasta 4 g/día) en pacientes con malabsor-
ción.
En la monitorización del tratamiento, se ha de controlar
la concentración de calcio sérico y la excreción de calcio en la
orina, inicialmente al mes y a los tres meses, y posteriormen-
te cada 6-12 meses, hasta que la excreción de calcio sea nor-
mal. La 25(OH)D sérica debe medirse aproximadamente
3-4 meses después de iniciar el tratamiento. Es recomenda-
ble mantener unos valores de 25(OH)D en plasma entre
30-40 ng/ml y de PTH dentro del rango de normalidad. La
dosis de vitamina D debe ajustarse para evitar la hipercalce-
mia y/o hipercalciuria. En la mayoría de los casos, el calcio y
el fosfato séricos se normalizan tras unas semanas; sin em-
bargo, la fosfatasa alcalina puede permanecer elevada duran-
te meses. Se considera que se ha producido la curación de la
osteomalacia cuando hay un aumento de la excreción de cal-
cio en la orina y de la DMO, aunque puede precisar meses o
incluso años, dependiendo del grado y la duración de la de-
ficiencia27.
Tratamiento de la osteomalacia de otra etiología
En la insuficiencia renal, se suele emplear en el tratamiento
crónico el calcidiol. En caso de ser necesario, se puede utili-
zar calcitriol tanto oral como intravenoso28.
En la osteomalacia secundaria a acidosis tubular renal,
además de su tratamiento de base, inicialmente se recomien-
da la suplementación con vitamina D con 5000-10000 UI/
día. Tras la recuperación ósea, se pueden emplear dosis su-
3534 Medicine. 2022;13(60):3527-36
prafisiológicas de vitamina D, aunque no suelen ser necesa-
rias dosis superiores a 800 UI/día29.
El tratamiento del raquitismo hipofosfatémico heredita-
rio puede realizarse con suplementos de fosfato y calcitriol o
con burosumab (un anticuerpo monoconal humano contra el
FGF-23)30-32.
Existen pocas opciones de tratamiento en la hipofosfata-
sia. En casos de hipofosfatasia de inicio perinatal, infantil y
juvenil está aprobada la terapia de sustitución enzimática (as-
fotasa alfa)33. Si existe déficit de vitamina D, este debe ser
tratado1. Además, se ha publicado de forma aislada una me-
joría en la consolidación de las fracturas tras el tratamiento
con teriparatida34.
No hay terapias establecidas en casos de osteomalacia
axial y fibrogénesis imperfecta. Hay un trabajo realizado con
dos hermanos con fibrogénesis imperfecta en el que se ob-
servó una mejora clínica, radiográfica e histológica tras el
tratamiento con hormona de crecimiento humano recombi-
nante35. En el caso de la osteomalacia axial, los pacientes no
parecen deteriorarse con el tiempo.
El tratamiento definitivo de la osteomalacia inducida por
tumores (ver más adelante) es la resección completa del tu-
mor, que conduce a la reversión precoz de las anomalías bio-
químicas y a la curación de la enfermedad ósea en un período
de 6-12 semanas. Se están realizando estudios con burosu-
mab en adultos con osteomalacia inducida por tumores1,2,36,37.
Embarazo
En mujeres de piel oscura que han migrado a áreas geográfi-
cas con menor exposición solar (Europa y Norteamérica),
han sido descritos déficits graves de vitamina D. Otros facto-
res de riesgo para la osteomalacia durante el embarazo son
similares a los reseñados anteriormente. Las mujeres emba-
razadas con osteomalacia tienen síntomas similares a los que
presentan los adultos, ocurriendo lo mismo en la evaluación
diagnóstica38. En la osteomalacia severa puede producirse
una desproporción cefalopélvica, siendo necesario un parto
por cesárea.
Actualmente hay ensayos clínicos que pretenden evaluar
la dosis de vitamina D en mujeres embarazadas con deficien-
cia de vitamina D (ninguna de ellas con deficiencia de vita-
mina D de suficiente gravedad y duración como para causar
osteomalacia)39,40. En estos ensayos, la administración de su-
plementos con colecalciferol con 400, 800, 2000 o 4000 UI/
día o 200000 UI en dosis única por vía oral entre las semanas
12-27 de gestación fue segura y aumentó las concentraciones
séricas de 25(OH)D. Las mujeres a las que se les diagnostica
osteomalacia durante la gestación deben recibir una cantidad
adecuada de calcio (1000-1500 mg/día) y vitamina D, con
una dosis de inicio de 2000-4000 UI/día. En el seguimiento,
se ha de determinar 25(OH)D y calcio séricos, así como ex-
creción de calcio en orina de 24 horas al cabo de un mes, con
un seguimiento estrecho posterior. El tratamiento debe mo-
nitorizarse con el fin de prevenir la hipercalcemia y/o hiper-
calciuria. Si con la dosis inicial de vitamina D no se consigue
una mejora en la 25(OH)D sérica, puede aumentarse 1000-
2000 UI/día. En informes de casos, las mujeres embarazadas

con osteomalacia grave (diagnosticada en el momento del par-
to) fueron tratadas con buenos resultados con altas dosis de
vitamina D (600000 UI por vía intramuscular como dosis úni-
ca, después del parto) y suplementos de calcio (hasta 1,5 g/día)38.
Osteomalacia inducida por tumores
La osteomalacia inducida por tumores, tumoral u oncogéni-
ca es un síndrome paraneoplásico adquirido en el que el tu-
mor produce una sustancia humoral que disminuye la reab-
sorción tubular de fosfatos y la hidroxilación renal de
vitamina D, imitando a las formas genéticas de raquitismo
hipofosfatémico. La osteomalacia tumoral se asocia con tu-
mores benignos de origen mesenquimatoso de pequeño ta-
maño y, por tanto, de difícil localización. Sin embargo, tam-
bién se ha asociado a carcinomas (mama, próstata o pulmón),
neurofibromatosis, síndrome de nevos lineales y fibrodispla-
sia ósea1,2.
La hipofosfatemia severa da lugar a dolor osteomuscular
y debilidad, osteomalacia y fracturas. Las características bio-
químicas distintivas son concentraciones séricas bajas de
fósforo e incremento de la fosfatasa alcalina, aumento de la
fosfaturia y niveles muy bajos o inapropiados de 1,25(OH)2D
que cabría esperar que estuvieran elevados en presencia de
hipofosfatemia. Los niveles de calcio y 25(OH)D son nor-
males y la PTH suele encontrarse dentro de valores de nor-
malidad, aunque ocasionalmente puede estar elevada. Los
defectos bioquímicos y esqueléticos están causados por uno
o más factores humorales conocidos como fosfatoninas. Más
frecuentemente, se ha descrito la expresión de FGF-23 en
varios de estos tumores, y en la mayoría de los casos se ha
observado un aumento de la concentración sérica de este
factor1,2. Otras fosfatoninas encontradas son la proteína 4
secretada relacionada con frizzled (PRF4s), la fosfogluco-
proteína matricial extracelular (MEPE) y el FGF tipo 7
(FGF-7)1.
En la osteomalacia tumoral es imperativo detectar y lo-
calizar el tumor responsable. En ocasiones, estos tumores
también expresan receptores de somatostatina, de modo que
la realización de una gammagrafía con octreótide permite
identificar el tumor. En algunos pacientes se ha localizado de
forma satisfactoria el tumor con técnicas de imagen como la
resonancia magnética de cuerpo entero y la tomografía por
emisión de positrones (PET)1.
El tratamiento de la osteomalacia oncogénica ya se ha
comentado anteriormente.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS: OSTEOMALACIA
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Victoria Contreras Bolívar tiene actualmente una beca post-
doctoral de la Junta de Andalucía (RH-0141-2020).
Bibliografía
r Importante rr Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔
1. Bilezikian JP, Bouillon R, Clemens T. Primer on the metabolic bone di-
sease ad didorders of mineral metabolism. 9ª ed. Wiley. 2019 American
Society for Bone and Mineral Research; 2018.
✔
2. Kasper DL, Fauci A, Hauser SL. Harrison. Internal Medicine. 21 ed.
New York: McGRAW-HILL Interamericana; 2021.
th
3. rr Uday S, Högler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the
✔ Twenty-first Century: Revised concepts, Public Health, and Preven-
tion Strategies. Curr Osteoporos Rep. 2017;15(4):293-302.
4. rr Minisola S, Colangelo L, Pepe J, Diacinti D, Cipriani C, Rao SD.
✔ Osteomalacia and vitamin D status: A clinical update 2020. JBMR
Plus. 2021;5(1):e10447.
5. r Ashwell M, Stone EM, Stolte H, Cashman KD, Macdonald H,
✔ Lanham-New S, et al. UK Food Standards Agency Workshop Re-
port: an investigation of the relative contributions of diet and sun-
light to vitamin D status. Br J Nutr. 2010;104(4):603-11.
✔
6. Lips P. Relative value of 25(OH)D and 1,25(OH)2D measurements.
J Bone Miner Res. 2007;22(11):1668-71.
7. r
✔ Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono
K, et al. Global consensus recommendations on prevention and ma-
nagement of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016;
101(2):394-415.
✔
8. Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková Z, González-Gross M, Valtueña
J, De Henauw S, et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J
Clin Nutr. 2016;103(4):1033-44.
✔
9. Finch PJ, Ang L, Eastwood JB, Maxwell JD. Clinical and histological
spectrum of osteomalacia among Asians in south London. Q J Med. 1992;
83(302):439-48.
✔
10. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when
to test and how to treat. Mayo Clin Proc. 2010;85(8):752-8.
✔
11. Russell JA. Osteomalacic myopathy. Muscle Nerve. 1994;17(6):578-80.
✔
12. Gifre L, Peris P, Monegal A, Martínez de Osaba MJ, Álvarez L, Guaña-
bens N. Osteomalacia revisited: A report on 28 cases. Clin Rheumatol.
2011;30(5):639-45.
✔
13. Basha B, Rao DS, Han Z-H, Parfitt AM. Osteomalacia due to vitamin D
depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J
Med. 2000;108(4):296-300.
✔
14. De Torrenté de la Jara G, Pécoud A, Favrat B. Female asylum seekers with
musculoskeletal pain: the importance of diagnosis and treatment of hypo-
vitaminosis D. BMC Fam Pract. 2006;7(1):4.
15. rr
✔ Fukumoto S, Ozono K, Michigami T, Minagawa M, Okazaki R,
Sugimoto T, et al. Pathogenesis and diagnostic criteria for rickets
and osteomalacia - proposal by an expert panel supported by Minis-
try of Health, Labour and Welfare, Japan, The Japanese Society for
Bone and Mineral Research and The Japan Endocrine Society. En-
docr J. 2015;62(8):665-71.
✔
16. Bhambri R, Naik V, Malhotra N, Taneja S, Rastogi S, Ravishanker U,
Mithal A.. Changes in bone mineral density following treatment of osteo-
malacia. J Clin Densitom. 2006;9(1):120-7.
✔
17. Frame B. Osteomalacia: Current concepts. Ann Intern Med. 1978;89(6):966.
✔
18. Rosenthall L. DEXA bone densitometry measurements in adults with
X-linked Hypophosphatemia: Clin Nucl Med. 1993;18(7):564-6.
✔
19. Bhan A, Qiu S, Rao SD. Bone histomorphometry in the evaluation of
osteomalacia. Bone Rep. 2018;8:125-34.
✔
20. Bingham CT, Fitzpatrick LA. Noninvasive testing in the diagnosis of os-
teomalacia. Am J Med. 1993;95(5):519-23.
✔
21. Reid IR. Management of Paget’s disease of bone. Osteoporos Int. 2020;
31(5):827-37.
✔
22. Van de Donk NWCJ, Pawlyn C, Yong KL. Multiple myeloma. The Lan-
cet. 2021;397(10272):410-27.
Medicine. 2022;13(60):3527-36 3535
ENFERMEDADES ÓSEAS

23. r Bilezikian JP, Bandeira L, Khan A, Cusano NE. Hyperparathyroi-

✔ ✔
33. Bhadada SK, Dhiman V, Mukherjee S, Aggarwal S, Bal A, Sukumar SP, et
dism. The Lancet. 2018;391(10116):168-78. al. Fibrogenesis imperfecta ossium and response to human growth hor-
✔
24. Insogna KL. Primary hyperparathyroidism. NEJM. 2018;379(11): mone: A potential therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1750-6.
1050-9. ✔
34. Hartley IR, Miller CB, Papadakis GZ, Bergwitz C, Del Rivero J, Blau JE,
✔
25. ishop N. Rickets today — children still need milk and sunshine. NEJM.
1999;341(8):602-4.
et al. Targeted FGFR Blockade for the Treatment of Tumor-Induced Os-
teomalacia. NEJM. 2020;383(14):1387-9.
✔
26. Allen SC, Raut S. Biochemical recovery time scales in elderly patients
with osteomalacia. JRSM. 2004;97(11):527-30.
✔
35. Radhika AG, Goel M, Radhakrishnan G, Arora S, Guleria K. Severe os-
teomalacia presenting as numerous fractures in late pregnancy. Int J Gy-
✔
27. Fadda G, Germain MJ, Broumand V, Nguyen A, McGarvey N, Gitlin M, necol Obstet. 2008;100(1):92-3.
36. r Yu CKH, Sykes L, Sethi M, Teoh TG, Robinson S. Vitamin D
et al. Real-world assessment: Clinical effectiveness and safety of exten-
ded-release calcifediol. Am J Nephrol. 2021;52(10-11):798-807.
✔ deficiency and supplementation during pregnancy. Clin Endocrinol.
✔
28. López-García SC, Emma F, Walsh SB, Fila M, Hooman N, Zaniew M, et 2009;70(5):685-90.
37. r Dawodu A, Saadi HF, Bekdache G, Javed Y, Altaye M, Hollis BW.
al. Treatment and long-term outcome in primary distal renal tubular aci-
dosis. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(6):981-91.
✔ Randomized controlled trial (RCT) of vitamin D supplementation
✔
29. Lamb YN. Burosumab: First global approval. Drugs. 2018;78(6):707-14. in pregnancy in a population with endemic vitamin D deficiency.
✔
30. Portale AA, Carpenter TO, Brandi ML, et al. Continued beneficial effects J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2337-46.
of burosumab in adults with X-linked hypophosphatemia: Results from a
24-week treatment continuation period after a 24-week double-blind
✔r
38. Fukumoto S, Yamashita T. FGF23 is a hormone-regulating
phosphate metabolism—Unique biological characteristics of FGF23.
placebo-controlled period. Calcif Tissue Int. 2019;105(3):271-84. Bone. 2007;40(5):1190-5.
✔
31. Kishnani PS, Rockman-Greenberg C, Rauch F, Bhatti MT, Moseley S,
Denker AE, et al. Five-year efficacy and safety of asfotase alfa therapy for
✔
39. Jonsson KB, Zahradnik R, Larsson T, White KE, Sugimoto T, Imanishi
Y, et al. Fibroblast growth factor 23 in oncogenic osteomalacia and X-
adults and adolescents with hypophosphatasia. Bone. 2019;121:149-62. linked hypophosphatemia. NEJM. 2003;348(17):1656-63.
✔
32. Schalin-Jäntti C, Mornet E, Lamminen A, Välimäki MJ. Parathyroid hor-
mone treatment improves pain and fracture healing in adult hypo-
✔
40. Duet M, Kerkeni S, Sfar R, Bazille C, Lioté F, Orcel P. Clinical impact of
somatostatin receptor scintigraphy in the management of tumor-induced
phosphatasia. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5174-9. osteomalacia. Clin Nucl Med. 2008;33(11):752-6.

3536 Medicine. 2022;13(60):3527-36