En el tema 12 estábamos estudiando las alteraciones cromosómicas, su clasificación, sus tipos, sus causas y las

enfermedades por cromosomopatías: síndrome de Down, síndrome de Patau, síndrome de Edwars, síndrome del
maullido del gato, síndrome de Wolf Hirschhron, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman y los síndromes
cromosómicos sexuales (de Turner, de Klinefelter, XXX y XYY).

Entre las cromosomopatías, las alteraciones numéricas del conjuto (poliploidías y alteraciones parentales) y las alteraciones parciales (aneuploidías)
autosómicas y sexuales: trisomías, monosomías, polisomías y mosaicos aneuploides. Las poliploidías son la triploidía, la tetraploidía y los mosaicos con
componente poliploide. Las alteraciones parentales son la diandria y la digina. Las trisomías autosómicas son la trisomía 21 (o síndrome de Down), la
trisomía 18 (o síndrome de Edwards), la trisomía 13 (o síndrome de Patau), la trisomía 8, entre otras menos frecuentes. Las monosomías autosómicas son
letales. El mosaico aneuploide autosómico es 1 47/46, +21. Las trisomías sexuales son XXY (o síndrome de Klinefelter), XXX (triple X o trisomía del X)
y XYY (o síndrome XYY). La monosomía sexual es X0 (o síndrome de Turner). Las polisomías sexuales son XXXY (una variante del síndrome de
Klinefelter), XXXXY y XXXX (o tetrasomía del X). Los mosaicos aneuploides sexuales son XXY/XY, XXXY/XY y X0/XX.

En las cromosomopatías, están las alteraciones estructurales (reordenamientos) en varios cromosomas: deleciones,
duplicaciones, translocaciones, inversiones, isocromosomas, anillos, derivados complejos y sitios cromosómicos frágiles

Las anomalías estructurales (o reordenamientos) se dan por ruptura del cromosoma y reconstitución anormal, y pueden ser espontáneas o inducidas por
diversos clastógenos: radiación ionizante, infecciones virales, químicos, etc. Las alteraciones estructurales estables son las delecciones (del), las
duplicaciones (dup), las translocaciones (t; rob), las inversiones (inv), las inserciones (ins) y los isocromosomas (i). Las alteraciones inestables provocan los
cromosomas dicéntricos, los cromosomas acéntricos y los cromosomas en anillo.

Cualquier anormalidad estructural está precedida por uno o más rompimientos cromosómicos. La fractura produce dos extremos terminales inestables y
pegajosos (sticky). Los mecanismo de reparación de ADN se activan y la reparación no distingue los extremos y los une erróneamente. Esto crea la
tendencia a desarrollar cáncer prematuramente.

La delección es la pérdida de material cromosómico y pude ser intersticial (entre 2 puntos del cromosoma) y terminal (en el extremo de un brazo). Se
genera un fragmento o segmento acéntrico por rotura terminal (ver imagen) y un cromosoma anular por rotura de los extremos (ver imagen). El tamaño de
la delección se correlaciona con la gravedad del fenotipo (porque determina la cantidad pérdida de genes).

En el síndrome de maullido de gato (del 5p ó 5p-), existe delección de la región distal del brazo corto del cromosoma 5 (monosomía parcial). Tiene una
incidencia de 1/50.000 nacidos vivos. Los niños que sufren este trastorno tienen un llanto característico al nacer que es menos obvio en mayores de dos
años (ver imagen). El desarrollo anormal de la glotis y la laringe, se debe a la delección de genes contenidos en la banda 5p15.3. El retraso mental y la
microcefalia se deben para la delección de genes en la banda 5p15.2 (ver imagen). En el síndrome del maullido del gato, hay una facies característica con
hipertelorismo, pero no diferencial (ver imagen).

El síndrome de Wolf-Hirschhorn es una monosomía parcial del cromosoma 4 (del 4p ó 4p-). En el síndrome de Wolf-Hirschhorn, existe delección de la
región distal del brazo corto del cromosoma 4 (o monosomía parcial del cromosoma 4). Los signos del síndrome de Wolf Hirschhorn son malformación
cardiaca, retraso mental, microcefalia y una facies característica pero no diferencial con fisura labiopalatina e hipertelorismo.

Los síndromes de Prader-Willi y de Angelman tienen una incidencia entre 1/10.000 a 1/20.000 nacidos vivos y se deben a una delección de la banda
15q11.2. Si proviene del padre, se produce el síndrome de Prader-Willi. Si proviene de la madre, se produce el síndrome de Angelman. En estos síndromes,
la impronta genómica desempeña una función (ver imagen). La copia activa dirigente que aporta el padre es única y la que aporta la madre es única
también. Si la delección afecta a algunas de las copias, se produce la enfermedad y el fenotipo de la misma.

Las características del síndrome de Prader-Willi son debilidad al nacer, escaso reflejo de succión con dificultad para alimentarse bien, hipotonía, pies y
manos pequeñas, hipogonadismo y retraso mental leve a moderado. Entre los 5 y 6 años de edad, los pacientes con síndrome de Prader-Willi desarrollan
compulsión incontrolable por la comida que produce obesidad y diabetes.

Las características del síndrome de Angelman son retraso mental grave, crisis epiléptica, marcha atáxica, facies sonriente y carácter sociable.

En el síndrome de Las características clínicas son y hay una delección cromosómica de la banda
Prader-Willi Retraso mental, talla baja, obesidad, hipotonía, facies característica y pies pequeños 15q11-13
Langer-Giedion facies característica, pelo escaso, exostosis y retraso mental variable 8q24
Miller-Dieker Lisencefalia y facies característica 17p13.3
DiGeorge/velocardiofacial Facies característica, paladar hendido y defectos cardíacos 22q11
Smith-Mangenis Retraso mental, hiperactividad, características dismórficas y comportamiento autodestructivo 17p11.2
Williams Discapacidad del desarrollo, facies característica y estenosis aórtica supravalvular 7q1 (ver imagen)
Aniridia/tumor de Wilms Retraso mental, aniridia, predisposición al tumor de Wilms y defectos genitales 11p13

En la duplicación, existen dos copias de un segmento de un cromosoma. La duplicación se puede originar por entrecruzamiento desigual de las cromátides
en la meiosis que resulta en un producto duplicado y otro con delección (ver imagen). Otra causa es la meiosis de un portador de translocación, inversión o
isocromosoma. Las duplicaciones son menos nocivas que las delecciónes y cumplen una función importante en la evolución favoreciendo la diversificación
de los genes.

En la inversión, existen dos rompimientos en un cromosoma. El segmento entro los dos puntos de fractura se invierte 180° antes de unirse de nuevo. La
inversión es paracéntrica si no involucra al centrómero, y es pericéntrica si involucra al centrómero (ver imagen). El orden de la secuencia de los genes
cambia. La inversión no produce manifestaciones fenotípicas en el portador pero generan gametos desbalanceados con efectos patológicos en la
descendencia por delección o duplicación.
Las inversiones interfieren con el apareamiento de los cromosomas en la meiosis y suprimen el entrecruzamiento del segmento invertido. En el
apareamiento de los homólogos, el portador de la inversión debe realizar un asa en la región de la inversión. Si la inversión es paracéntrica y hay
entrecruzamiento en el segmento invertido, se produce una cromátide dicéntrica y un fragmento acéntrico. Ambos son inestables y se expresan poco en la
descendencia (ver imágenes).

Si la inversión es pericéntrica, se produce un número impar de entrecruzamientos dentro del segmento del asa y cada cromátide tendrá delección y
duplicación de genes que afectará la descendencia (ver imágenes). Se calcula que 1/1000 individuos es portador de una inversión.

Si el cromosoma se divide en el centrómero por el eje perpendicular a su eje habitual, el resultado será un isocromosoma, es decir, un cromosoma con dos
copias de un brazo y ninguna del otro (ver imágenes). Los isocromosomas en la mayoría de los autosomas resultan letales porque se altera sustancialmente
el código genético. La mayoría de los isocromosomas observados en recién nacidos con características del síndrome de Turner implican al cromosoma X.

La translocación es el paso de un segmento cromosómico a otro cromosoma no homólogo

En las translocaciones recíprocas, dos cromosomas (homólogos o no) se intercambian segmentos dístales de los brazos q y/o p, no se gana y no se pierde
información genética. Algunas translocaciones recíprocas no alteran el fenotipo y pasan desapercibidas en las generaciones siguientes. Otras
translocaciones recíprocas generan cromosomas desequilibrados con duplicaciones o delecciones con un descendiente anormal o con la muerte del
embrión (ver imágenes).

La translocación robertsoniana o fusión céntrica (cerca del centrómero) ocurre por ruptura de los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos seguida
de la fusión de las porciones largas para formar un solo cromosoma. Las porciones cortas por carecer de centrómeros se pierden en la división celular. El
portador balanceado posee 45 cromosomas: 22 homólogos y 1 translocado (ver imágenes).

La translocación por inserción requiere tres rompimientos cromosómicos en dos cromosomas con delección intersticial de un segmento de un cromosoma
que se inserta en el otro cromosoma. El portador balanceado de una translocación por inserción es normal en el fenotipo y puede tener hijos con
cromosomas desbalanceados con duplicaciones con delecciones del material genético.

Los criterios para el diagnóstico prenatal de las anomalías cromosómicas son la edad avanzada de la madre mayor a 30 años (por que el riesgo de
ocurrencia es alto en mayores de 30 años), el hijo anterior con aneuploidía (porque el riesgo de recurrencia es de 1 a 2%), los padres portadores de una
reestructuración cromosómica desequilibrada, y la madre portadora de un trastorno bioquímico ligado al X (para darle la opción a la madre de abortar si el
hijo es varón). El diagnóstico se hace con amniocentesis a las 18 semanas o con muestra de vellosidades placentarias entre las 9 y las 12 semanas (ver
imágenes).

Esta información proviene de varias diapositivas, cuyo autor es el Dr. Fabián Arellano.
La transcripción fue hecha por Gabriel Rodríguez.