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Drogas del SNC (2022) 36:951–975 https://doi.org/

10.1007/s40263-022-00940-2

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Benzodiazepinas en el tratamiento de las convulsiones y el estado epiléptico: una

revisión de las vías de administración, la farmacocinética, la eficacia y la tolerabilidad

ricardo kienitz1,2· Lara Kay1,2· Isabelle Beuchat1,2,3· Sarah Gelhard1· Sophie von Brauchitsch1· Catrín Mann1,2·
Alexandra Lucaciu1· Jan‑Hendrik Schäfer1· Kai Siebenbrodt1,2· Johann‑Philipp Zöllner1,2· Susanne
Schubert‑Bast1,2,4· Félix Rosenow1,2· Adam Strzelczyk1,2· Laurent M Willems1,2

Aceptado: 11 de julio de 2022 / Publicado en línea: 16 de agosto de 2022

© The Author(s) 2022

Abstracto
El estado epiléptico (SE) es una afección médica aguda y potencialmente mortal que requiere una terapia inmediata y
efectiva. Por lo tanto, el cuidado agudo de las convulsiones prolongadas y el SE es un desafío constante para los
profesionales de la salud, tanto en el ámbito prehospitalario como en el hospitalario. Las benzodiazepinas (BZD) son el
tratamiento de primera línea para el SE en todo el mundo debido a su eficacia, tolerabilidad y rápido inicio de acción.
Aunque todas las BZD actúan como moduladores alostéricos en el inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA)Areceptor,
los agentes individuales tienen diferentes perfiles de eficacia y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, algunas
de las cuales difieren significativamente. Las BZD convencionales clonazepam, diazepam, lorazepam y midazolam difieren
principalmente en sus duraciones de acción y vías de administración disponibles. Además de las administraciones
intravenosa, intramuscular y rectal comunes que se han establecido durante mucho tiempo en el tratamiento agudo de SE,
en los últimos años se han desarrollado otras vías de administración para las BZD, como la administración intranasal, con
algunas preparaciones ya disponibles comercialmente. Más recientemente, se ha investigado la administración
intrapulmonar de BZD a través de un inhalador. Esta revisión narrativa proporciona una descripción general del
conocimiento actual sobre la eficacia y la tolerabilidad de diferentes BZD,

Adam Strzelczyk y Laurent M. Willems contribuyeron por igual.

* Adam Strzelczyk
strzelczyk@med.uni-frankfurt.de

1
Centro de Epilepsia Frankfurt Rhine-Main y Departamento
de Neurología, Centro de Neurología y Neurocirugía,
Goethe-University Frankfurt, Schleusenweg 2-16, 60528
Frankfurt am Main, Alemania
2
Centro LOEWE para la Investigación de la Epilepsia Traslacional
Personalizada (CePTER), Universidad Goethe de Frankfurt, Frankfurt
am Main, Alemania
3
Département des neurosciences cliniques, Centre hospitalier
universitaire Vaudois, Hospital Universitario de Lausana,
Lausana, Suiza
4
Departamento de Neuropediatría, Goethe-University
Frankfurt, Frankfurt am Main, Alemania

Vol.:(0123456789)
952 R. Kienitz et al.

Gráficamente abstracto

Benzodiazepinas en el tratamiento de las convulsiones y el estado epiléptico: una

revisión de las vías de administración, farmacocinas, eficacia y tolerabilidad

doi: 10.1007/s40263-022-00940-2
Ricardo Kienitz, Lara Kay, Isabelle Beuchat, Sarah Gelhard, Sophie von Brauchitsch, Catrin Mann,
Alexandra Lucaciu, Jan-Hendrik Schäfer, Kai Siebenbrodt, Johann-Philipp Zöllner, Susanne
Schubert-Bast, Felix Rosenow, Adam Strzelczyk*, Laurent M. willems*

ruta de entrega Disponible Tiempo ll Comentario sobre el uso clínico en

benzodiazepinas# cese en estado epiléptico

• Clonazepam • Estándar de oro si se

• diazepam establece el PVC
• Lorazepam • Restringido a
• midazolam 5 minutos
profesionales médicos

• Opción factible si aún no se

• diazepam
ha establecido el PVC
• Lorazepam
• Fácil de usar para médicos
• midazolam 5-15 minutos
no profesionales

• Opción factible si aún no se

• diazepam
ha establecido el PVC
• Lorazepam
• Autoinyectores disponibles
• midazolam 5-45 minutos
para no profesionales

• Opción factible para grupos de

convulsiones o en entornos de
• Lorazepam
cuidados paliavos
• midazolam
> 30 minutos • Fácil de usar para médicos
no profesionales

• Opción factible para grupos de

convulsiones o en entornos de
• diazepam cuidados paliavos

> 45 minutos
• Difícil de manejar, puede
causar molestias

• Clonazepam
• diazepam • Inadecuado ruta para
• Lorazepam tratamiento de estado
• midazolam epilepsia
> 60 minutos

PVC = catéter de vena periférica, iv = intravenoso, im = intramuscular, in = intranasal

* contribuido igualmente,#la disponibilidad puede variar según el país

Este resumen gráfico representa las opiniones de los autores. Para obtener una lista
completa de las declaraciones, incluidas las declaraciones de divulgación de financiación y
autor, consulte el texto completo en línea. © Los autores, CC-BY-NC 2022.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
Puntos clave
Las vías no intravenosas para la administración de
benzodiazepinas son cada vez más importantes en entornos
prehospitalarios e intrahospitalarios.
Los aerosoles nasales listos para usar, las jeringas, los reactivos o los autoinyectores
son especialmente adecuados para que los pacientes con epilepsia o sus cuidadores
los utilicen por sí mismos.
La somnolencia se informa con frecuencia después de la administración
de benzodiacepinas, mientras que los efectos secundarios graves, como la
depresión respiratoria y la hipoxia, son raros.
La elección de la benzodiazepina depende, entre otras cosas,
de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas
individuales y de las vías de administración disponibles.
1. Introducción
Se requiere que el tratamiento de emergencia de las crisis epilépticas
prolongadas, los brotes de crisis y el estado epiléptico (SE) sea rápido y
eficaz, ya que la actividad epiléptica en curso puede provocar daño
neuronal y aumentar la morbilidad y la mortalidad.1–3]. El agente
anticonvulsivo ideal para este propósito debería ser seguro, fácil de
administrar y exhibir un efecto anticonvulsivo de larga duración sin
efectos secundarios relevantes. La delimitación entre crisis epilépticas
prolongadas, convulsiones agrupadas y EE es, hasta cierto punto,
arbitraria y ha evolucionado en las últimas décadas; sin embargo,
cualquier medicamento de rescate debe prevenir la recurrencia de las
convulsiones, así como la progresión de una convulsión o una serie de
convulsiones a SE [1,4].
Las benzodiazepinas (BZD), como lorazepam (LZP), midazolam (MDZ),
diazepam (DZP) y clonazepam (CZP), son fármacos establecidos de
primera línea para el tratamiento agudo de las convulsiones.5]. Las BZD
son una familia de fármacos que ejercen sus efectos mediante la
modulación alostérica de la actividad del receptor ionotrópico del ácido
gamma-aminobutírico (GABA)-A en el sistema nervioso central (SNC).
Estos medicamentos aumentan la probabilidad de que la unión de GABA
al receptor abra el Cl asociado−canal. Así, estos fármacos generalmente
disminuyen la excitación neuronal y exhiben propiedades
anticonvulsivas, sedantes-hipnóticas, ansiolíticas, relajantes musculares
y amnésicas. Como efecto secundario, las BZD pueden causar
dependencia a las drogas, principalmente debido al mal uso recreativo o
la ingesta a largo plazo en contra del consejo médico, deterioro
cognitivo y, cuando se administran en dosis más altas, pueden causar
depresión respiratoria.
Las rutas de administración disponibles para estos medicamentos
incluyen intravenosa (iv), oral (po), rectal (rs), intramuscular (im),
953
bucal, intranasal (in), e incluso intraóseo [6–10]. Las dificultades para
lograr el acceso intravenoso pueden provocar un retraso en la
administración del fármaco, lo que hace que el desarrollo de rutas
alternativas adecuadas sea vital, ya que la capacidad de respuesta a las
BZD durante las convulsiones decae con el tiempo.11]. El apretamiento
de la mandíbula, la hipersalivación y la deglución incontrolable son las
principales limitaciones inherentes a las vías oral y bucal [12], lo que
dificulta minimizar la variabilidad en la farmacodinámica debido a la
ingesta variable [13]. Las inyecciones intramusculares también pueden
ser un desafío en pacientes con convulsiones tónico-clónicas o
hipermotoras.7]. Si bien la administración de rs puede verse
obstaculizada por convulsiones generalizadas, también se está volviendo
menos popular debido a la angustia social y la sensación de vergüenza
que impone tanto a los pacientes como a los cuidadores.14].
En comparación, la administración puede ser una opción más
favorable, ya que se puede administrar en un período de tiempo
significativamente más corto sin necesidad de una vía iv, y los
cuidadores pueden preferirla en comparación con la vía rs [15]. Las
preparaciones comerciales recientemente aprobadas de aerosoles
nasales de MDZ y DZP están disponibles para el tratamiento de
convulsiones agrupadas, y existe una creciente evidencia que
respalda el uso de preparaciones de MDZ fabricadas en farmacia
para convulsiones y EE. Sin embargo, el uso en SE aún no está
establecido.
En esta revisión, analizamos las BZD de uso común,
centrándonos en su farmacodinámica, farmacocinética,
metabolismo y formulaciones disponibles, y resumimos los
datos publicados sobre su eficacia, seguridad y vías de
administración en el tratamiento clínico de convulsiones,
convulsiones agrupadas y SE.
1.1 Estado epiléptico y grupos de convulsiones
En 2015, la Liga Internacional contra la Epilepsia publicó un informe
sobre la definición y clasificación de SE [dieciséis]. Esta definición de SE
establece dos puntos de tiempo (t1, t2), donde t1 define la transición
semiológica de una convulsión a SE y t2 marca el punto en el tiempo en
el que es probable que ocurra una lesión neurológica. Por lo general, el
inicio del tratamiento de SE se basa en t1, con un límite de tiempo de 5
min para SE convulsivo generalizado (tónico-clónico), 10 min para SE
focal complejo (SE focal con alteración de la conciencia) y 10-15 min para
ausencia ES [dieciséis]. Esta definición se aplica a las convulsiones en
curso o una serie de convulsiones discretas entre las que solo hay una
recuperación incompleta del estado neurológico anterior. Se supone que
el daño neuronal inducido por SE ocurre más tarde, después de un
tiempo (t2) de 30 min con SE convulsivo generalizado (GCSE) y después
de 60 min con SE focal complejo.dieciséis]. El límite de tiempo de 5 min
que suele marcar la transición de una crisis prolongada a SE se remonta
a una definición operativa propuesta por Lowenstein en 1999, con el
objetivo de garantizar que los pacientes reciban tratamiento lo antes
posible.17]. Este enfoque iguala las convulsiones de más de 5 min y SE
independientemente de
954
semiología de las convulsiones—fue, entre otros, adoptado por las
guías de práctica clínica alemanas sobre SE [18].
Utilizando una variedad de diferentes metodologías, regiones y
poblaciones, se ha estimado que la incidencia de SE es de 10 a 41
por 100 000. La tasa de mortalidad general es del 13 %, pero puede
alcanzar hasta el 40 % en un curso súper refractario de SE [1, 19,20].
Los datos clínicos y experimentales muestran una correlación entre
un inicio tardío del tratamiento y la probabilidad reducida de
terminación exitosa de SE con el primer intento de tratamiento.11,
21,22]. La posible infradosificación podría desempeñar un papel
adicional en este contexto [23,24]. La urgencia con la que comenzar
el tratamiento depende del tipo de SE y parece ser más apremiante
con GCSE [25].
Elagrupamiento de convulsionesa su vez es un fenómeno clínico común y
describe un aumento en la frecuencia de las crisis durante un período
específico de tiempo, donde la probabilidad de ocurrencia de crisis se ve
afectada por la ocurrencia de una crisis anterior.26]. Una revisión reciente
encontró que la prevalencia de convulsiones en conglomerados está entre el
13 y el 76 % para estudios de pacientes ambulatorios y entre el 18 % y el 61 %
para estudios de monitoreo de video-EEG de pacientes hospitalizados que
probablemente involucren un alto porcentaje de epilepsia resistente a la
terapia.26], mientras que un estudio de cohortes que utilizó la base de datos
de investigación de práctica general del Reino Unido estimó la prevalencia
ajustada por edad en 2,5/10 000, con un pico en el grupo de edad de 0 a 4
años (5,9/10 000) [27]. A pesar de ser un fenómeno común, los conglomerados
de convulsiones todavía carecen de una definición clara. Estudios previos que
investigaron el tratamiento agudo (con DZP) las definieron como un episodio
característico de múltiples crisis convulsivas parciales o generalizadas
complejas que ocurren dentro de un período de 24 h en adultos o un período
de 12 h en niños, con un patrón distinguible del habitual del paciente. patrón
de convulsiones, y con un inicio fácilmente reconocible por un cuidador que
predecirá nuevas convulsiones.28,29]. Otros estudios han utilizado un número
mínimo de convulsiones como criterio (por ejemplo, al menos tres
convulsiones dentro de las 24 h, o dentro de las 4 h durante el monitoreo de
video-EEG) [30–32].
Si bien los mecanismos que conducen a los brotes de convulsiones
aún no se comprenden bien, los fenómenos catameniales bien descritos
(es decir, un empeoramiento de las convulsiones en relación con el ciclo
menstrual) pueden dar lugar a brotes de convulsiones perimenstruales.
33, 34]. Una mejor comprensión de la predicción, ocurrencia y
agrupación de convulsiones probablemente resultará de los enfoques
de big data, que pueden ayudar a definir mejor el curso clínico y la
dinámica de las convulsiones en conglomerados.35,36].
2 Características del Individuo
Benzodiazepinas
En las siguientes secciones discutimos las características de
las benzodiazepinas individuales más utilizadas: lorazepam,
midazolam, diazepam y clonazepam.
R. Kienitz et al.
2.1 Lorazepam
LZP es una BZD con un inicio rápido de la acción anticonvulsiva:
comienza a actuar alrededor de 1 a 3 minutos después de la
inyección iv y tiene una duración de acción de corta a intermedia.
Además, LZP tiene efectos sedantes-hipnóticos y ansiolíticos. Las
dosis comunes para el tratamiento de SE en adultos son de 2 a 4
mg en la fase prehospitalaria.37]. La Sociedad Estadounidense de
Epilepsia recomienda una dosis de LZP de 0,1 mg/kg (una dosis
única máxima de 4 mg), que puede repetirse [38]. En adultos y
niños, la LZP iv se ha establecido como eficaz para detener las
convulsiones que duran al menos 5 min.38], pero debido al tiempo
más rápido de administración, im MDZ tiene una eficacia superior
en adultos con SE convulsivo cuando no se establece un acceso iv [
38].
2.1.1 Farmacodinámica, Farmacocinética y
Metabolismo
LZP se absorbe rápidamente después de la administración sublingual,
po e im, y la biodisponibilidad para todas las vías de administración
supera el 94 %. Sin embargo, la vía de administración preferida para las
convulsiones o SE es la inyección iv, ya que las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzan significativamente más lentamente
cuando se utilizan otras vías (al menos 1 h después del uso oral o
sublingual) [39]. LZP se une en gran medida a las proteínas plasmáticas
(91%) [40] y solo la fracción de fármaco no unida se difunde hacia el SNC.
LZP permanece principalmente en el compartimento intravascular, ya
que su lipofilia es menor que la de DZP y el volumen de distribución (Vd)
es comparativamente bajo (1,3 L/kg de peso corporal) [39,40]. Esto
conduce a efectos clínicos prolongados de LZP después de una dosis
única por un reequilibrio de las fracciones libres y unidas del fármaco,
aunque "paradójicamente" la vida media de eliminación es más corta
que la de DZP.41]. Una redistribución más lenta desde el SNC a otros
tejidos debido a su lipofilia relativamente más baja que, por ejemplo,
DZP podría contribuir aún más al efecto clínico prolongado. Esto
también significa que LZP no se acumula significativamente en la grasa
corporal después de administraciones repetidas. La conjugación
hepática no oxidativa en un solo paso en el grupo 3-hidroxi a LZP-
glucurónido es rápida, después de lo cual este metabolito no activo se
excreta predominantemente por vía renal.42]. La duración de la acción
es de aproximadamente 10 a 20 horas y la vida media de eliminación es
de 8 a 25 horas.39,40].
2.1.2 Formulaciones disponibles
LZP está disponible en comprimidos (comprimidos de 0,5 mg, 1 mg
y 2 mg) o concentrado (2 mg/ml) para uso oral, y como solución
para inyección iv (2 mg/ml y 4 mg/ml). En Canadá y Europa, también
está disponible una tableta sublingual (tabletas de 0,5 mg, 1 mg y
2,5 mg). En el contexto de la atención de comodidad, LZP se puede
usar por vía subcutánea o rectal, pero esto no está indicado en la
etiqueta. Actualmente no existe una forma fabricada de LZP para
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
en administración Existe alguna evidencia de que podría ser eficaz
en la terminación de SE, al menos en niños [43]. Sin embargo, la
administración nasal está fuera de etiqueta.
2.1.3 Eficacia clínica
Antes de que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
(FDA) aprobara LZP el 30 de septiembre de 1977, en 1975 un ensayo de
fase II de LZP iv mostró resultados prometedores en el control de las
convulsiones en 11 pacientes con SE confirmado por EEG.44]. Poco
después de la introducción en el mercado de LZP, Walker et al. [45]
realizó un ensayo prospectivo no aleatorizado en pacientes con SE, lo
que resultó en una tasa de control de las convulsiones del 88%. El primer
ensayo aleatorizado, doble ciego, diseñado para comparar la eficacia de
LZP y DZP, se publicó en 1983.46] y demostró un mayor porcentaje de
control de las convulsiones con LZP en comparación con DZP iv. Los
resultados fundamentales provinieron del primer ensayo aleatorizado y
doble ciego realizado por Treiman et al. [47] en 1988, que demostró una
eficacia superior de LZP sobre el fenobarbital (PB) y al menos igual
eficacia que la fenitoína (PHT ± DZP) como tratamiento de primera línea
para SE. Posteriormente, se diseñaron ensayos adicionales para estudiar
los beneficios de la administración ambulatoria de LZP. Alldredge et al. [
22] realizó un gran ensayo controlado con placebo, que demostró que
LZP en una dosis de 2 mg condujo a la terminación de las convulsiones
con más frecuencia que el placebo o DZP después de la administración iv
por parte de técnicos médicos de emergencia capacitados. Sin embargo,
en el ensayo preclínico más grande hasta la fecha, Silbergleit et al. [48]
encontró que, en comparación con MDZ im, la administración iv de LZP
consume más tiempo debido a la colocación del acceso venoso, lo que
resulta en inferioridad a pesar de las altas tasas de respuesta en ambos
grupos. Otro inconveniente de LZP es la necesidad de refrigeración, lo
que limita su uso en ambulancias. En el entorno pediátrico, LZP se ha
comparado en ensayos controlados con DZP, demostrando igual [49, 50]
o mayor eficacia [51]. En comparación con MDZ im, LZP iv mostró una
tasa similar de cese de las convulsiones [52]; aunque este ensayo
aleatorizado en particular no tuvo el poder estadístico suficiente y se
basó en un nuevo análisis de [48].
En resumen, la LZP se destaca con frecuencia entre las BZD por su
rápido inicio de acción y control eficaz de las convulsiones cuando se usa
como tratamiento de primera línea para la EE y se administra por vía
intravenosa en dosis adecuadas. Cabe señalar que, debido a la
preocupación por la depresión respiratoria, es bastante común la
administración de dosis insuficientes con las consiguientes limitaciones
en la eficacia. Si bien las pautas recomiendan una dosis de 0,05 a 0,1
mg/kg [38], un estudio prospectivo de pacientes adultos con SE
demostró que se administró una dosis más baja en el 84-95% de los
casos [53].
Mesas1proporcionar una descripción detallada de los estudios
discutidos en esta sección.
955
2.2 midazolam
MDZ tiene una vida media relativamente corta de solo 1 a 4 h. Este fármaco
exhibe propiedades anticonvulsivas, sedantes-hipnóticas, ansiolíticas,
relajantes musculares y amnésicas.54]. Tras su primera aprobación de la FDA
en 1985, MDZ se utilizó principalmente para promover la sedación
preoperatoria, la ansiolisis y la inducción de la anestesia. Más recientemente,
nuevas formas de administración han extendido su uso al tratamiento de
convulsiones prolongadas, convulsiones agrupadas y SE. A diferencia de otras
BZD, las formulaciones de MDZ están disponibles con una amplia gama de
vías de administración, incluidas las vías de administración po (comprimidos y
jarabe), iv, im, rs, bucal e intravenoso. Sin embargo, las indicaciones
aprobadas oficialmente varían según las vías de administración.
2.2.1 Farmacodinámica, Farmacocinética y
Metabolismo
MDZ generalmente se absorbe fácilmente después de la
administración. Sin embargo, el tiempo exacto para alcanzar las
concentraciones plasmáticas máximas (Tmáximo) y la
biodisponibilidad difieren significativamente entre las vías de
administración (po: 1–2 h, 40–50 %; iv < 5 min; im: 45 min, > 90 %;
rs: 30 min, 50 % (fuera de etiqueta); bucal: 30 min, 75 %; en: 7–15
min, 44 %) [55–62]. Cuando se compara con la administración iv, la
administración alcanza concentraciones plasmáticas máximas solo
ligeramente más lentas con niveles plasmáticos máximos más
bajos. A un pH fisiológico, MDZ se une a las proteínas plasmáticas
(97 %) en parte debido a su lipofilia; sin embargo, a un pH más bajo,
se vuelve hidrofílico, lo que permite soluciones a base de agua. MDZ
atraviesa la placenta y también se excreta en la leche humana [61].
En comparación con otras BZD, MDZ tiene una vida media bastante
corta de 1,5 a 3,5 h.63]. Este fármaco se metaboliza principalmente
en el hígado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y sus metabolitos,
principalmente 1-hidroximidazolam, se excretan en la orina.63].
MDZ, al igual que otras BZD, puede potenciar la acción de otros
depresores del SNC y el alcohol.
2.2.2 Formulaciones disponibles
MDZ está disponible en comprimidos (7,5 mg/comprimido) o jarabe (2
mg/ml) para uso en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente,
principalmente para sedación, ansiolisis y amnesia antes de
procedimientos diagnósticos, terapéuticos o endoscópicos, o antes de la
anestesia. inducción. Hay disponible una solución para inyección iv (1
mg/ml, 5 mg/ml) para promover la sedación preoperatoria, la ansiolisis,
la inducción de la anestesia o la amnesia. Una solución para inyección im
(5 mg/ml) está aprobada para el tratamiento de SE en adultos. El uso
rectal también se ha informado en varios estudios, pero no está
aprobado oficialmente. En 2019, se aprobó MDZ como aerosol nasal
(Nayzilam®) por la FDA para el tratamiento agudo de episodios
intermitentes estereotípicos de actividad convulsiva frecuente (es decir,
convulsiones agrupadas, convulsiones repetitivas) que son
 956

tabla 1Resumen de los estudios sobre el uso de lorazepam para el estado epiléptico

Ruta de entrega Diseño del estudio norte Años de edad) Tipos SE Dosis (mg) Control de convulsiones (%) TEAE EAET frecuentes (%) Árbitro.

tasa (%)

Intravenoso
LZP OLS, Carolina del Sur 11 ≥6 SE 2.5–5 100 – – [44]
LZP OLS, Carolina del Sur 25 5–81 SE, RS 4–8 88 12 Depresión respiratoria (4) [45]
LZP OLS, Carolina del Sur 9 16–60 SE 4 88 – – [191]
LZP MCO, MC 31 2–18 SE 0.05–0.1a 81 0 – [192]
LZP OLS, Carolina del Sur 77 < 12 SE 0.1a 79 – – [193]
LZP frente a iv CZP MCO 61 ≥ 18 SE 4–10 51–63 100 Somnolencia (100)psicomotora [147]
agitación (12)
LZP frente a iv DZP ECA, DB, SC 78 ≥ 18 SE 4 89 13 Depresion respiratoria [46]
LZP frente a iv DZP ReS, Carolina del Sur 44 0–18 SE, RS 0,03–0,22a 82 25 Depresion respiratoria [194]
LZP frente a iv DZP ECA, DB, MC 273 0,25–17 CSE 0.1a 72,9 – Sedación (67) depresión respiratoria [50]
sión (37)
LZP frente a iv DZP ECA, MCO, SC 48 1–11 CSE 0.13a sesenta y cinco 19 Ingreso a la UCI [49]
LZP frente a iv LEV ECA, MCO 79 1–75 CSE, NCSE, RS 0.1a 75,6 – Curso letal (43)respiratorio [195]
depresión (48)hipotensión (8)
LZP vs. iv DZPvs. IV ECA, DB, SC 205 ≥ 18 SE, RS 2 (LZP) 5 (DZP) 59 11 Depresion respiratoria [22]
placebo
LZP frente a iv DZP + PHT LZP ECA, MCO, SC 178 1–12 CSE 0.1a 100 4 Depresion respiratoria [121]
frente a iv MDZ frente a iv CZP PD, MC 177 ≥ 16 SE, RSE 0.1a Inferior a CZP o – – [53]
MDZ
LZP frente a iv DZP + PHT frente a ECA, DB, MC 384 58,6 ± 15,6 (CSE) 62 CSE, NCSE 0.1a sesenta y cinco – Hipotensión (26) respiratoria [47]
PHT iv frente a PB iv ± 15,1 (NCSE) depresión (10) arritmia
cardiaca (7)
LZP (iv y rectal) vs. iv PD, ECA, OLS, SC 102 < 18 S, RS, SE – 76 3 Depresion respiratoria [51]
DZP
LZP frente a DZP rectal PD, MC 182 0,2–16 CSE 0.1a Superior a DZP – – [196]
LZP frente a MDZ im ECA, DB, MC 893 1–94 SE 4 63,4 – depresión respiratoria (14) hipo- [48]
tensión (14)
LZP contra im MDZ Análisis secundario 120 < 18 SE 4–10 71.6 – Depresión respiratoria (15) [52]

ECAensayo controlado aleatorizado,MCOestudio de etiqueta abierta,CAROLINA DEL SURunicéntrico,MCmulticéntrico,base de datosdoble ciego,PDestudio prospectivo,ReSestudio retrospectivo,COTransversal,alto
voltajevoluntario sano, Sconvulsión,RSconvulsiones repetitivas,SEestado epiléptico,RSEestado epiléptico refractario,TEAEevento adverso emergente del tratamiento,IVintravenoso,enintranasal,soyintramuscular,
correosoral,SL sublingual,MDZmidazolam,LZPlorazepam,CZPclonazepam,DZPdiazepam,PHTfenitoína,CBZcarbamazepina
aMiligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg BW)
R. Kienitz et al.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
distinto del patrón de convulsiones habitual de un paciente en pacientes con
epilepsia de 12 años de edad y mayores.64,sesenta y cinco]. nayzilam®está
autorizado para su administración por parte de un profesional no sanitario en
pacientes con convulsiones activas cuando y donde se produce un grupo de
convulsiones. Las soluciones MDZ intranasales también pueden ser
formuladas por farmacias [66–68].
En Europa, MDZ también está aprobado por la Agencia Europea
de Medicamentos (EMA) para uso bucal (Buccolam®, solución bucal:
2,5 mg/0,5 ml, 5 mg/1 ml, 7,5 mg/1,5 ml, 10 mg/2 ml) para el
tratamiento de crisis convulsivas prolongadas en lactantes, niños
pequeños, niños y adolescentes (de 3 meses a < 18 años). El motivo
de la autorización de comercialización para uso pediátrico exclusivo
es que se trata de un procedimiento de aprobación especial. Por lo
tanto, solo las administraciones im, bucal e in están oficialmente
aprobadas para el tratamiento de las convulsiones.
2.2.3 Eficacia clínica
Debido a una larga historia de aprobación, el lanzamiento de MDZ
en 1985 y las diferentes modalidades de aprobación de
medicamentos en ese momento, no hay ensayos clínicos de fase I o
II sobre el uso iv de MDZ. Sin embargo, hay varios estudios que han
evaluado la eficacia de MDZ iv como una dosis en bolo seguida de
una infusión continua para terminar el SE refractario (RSE) [69–71].
Estudios más recientes se han centrado en otras vías de
administración, incluidas la intramuscular, la bucal y la En cuanto a
la administración intramuscular, la primera evidencia proviene de
1992 cuando Chamberlain et al. [72] mostró que los niños con
convulsiones motoras prolongadas recibieron medicación antes y
tuvieron un cese más rápido de las convulsiones cuando se les
administró MDZ im en comparación con DZP iv. Posteriormente se
demostró que MDZ también es eficaz para terminar con SE (en
combinación con PHT oral o carbamazepina [CBZ]) [73]. Más
recientemente, se informó que la MDZ im no es inferior a la LZP iv
con respecto a la SE prehospitalaria [48], que fue seguido por
estudios que muestran que im MDZ puede actuar más rápido que
rs DZP [74] en la terminación de la actividad motora durante SE en
niños, y que menos niños que recibieron MDZ im tuvieron
convulsiones recurrentes, fueron intubados o requirieron atención
en la UCI en comparación con LZP iv [52].
En 1999, también se demostró que la administración bucal de
MDZ es al menos tan eficaz como rs DZP para terminar con las
convulsiones prolongadas en niños y adultos jóvenes.75]. Además,
MDZ bucal es efectivo para terminar con convulsiones prolongadas
en niños.76] y puede terminar con convulsiones en serie o SE más
rápido y con menos eventos adversos que rs DZP en adultos [77].
La última formulación de MDZ es un aerosol nasal. Se ha demostrado
que en MDZ alcanza concentraciones plasmáticas máximas
dependientes de la dosis después de ~ 8-14 min, con estornudos e
irritación local informados como los efectos secundarios más comunes.
58, 78]. Dos estudios recientes de fase III evaluaron la eficacia de 5 a 10
mg en MDZ para terminar con las convulsiones y demostraron la
957
el fármaco sea eficaz en aproximadamente el 54 % de los grupos de
convulsiones en 10 min (tasa de respuesta al placebo del 34 %) [79,
80]. La administración intranasal de MDZ también se comparó con
DZP y se encontró que MDZ era tan eficaz como iv DZP para
controlar las convulsiones en niños.81]. Si bien el tratamiento se
inició más rápido en el grupo MDZ, las convulsiones se controlaron
un poco más rápido con DZP iv cuando se excluyó el tiempo
necesario para establecer una línea iv. Estudios posteriores
demostraron que en MDZ resultó en un inicio de acción más rápido
y una terminación más rápida de las convulsiones en comparación
con DZP iv en convulsiones prolongadas (febriles) en niños [15,82].
Dos estudios adicionales no mostraron diferencias significativas en
la eficacia entre MDZ y rs DZP para terminar con convulsiones
prolongadas en ambos adultos [83] y niños [14] cuando lo
administran los cuidadores. Es importante destacar que, en
general, los cuidadores y los pacientes preferían en MDZ a rs DZP
en estos entornos debido a la facilidad de administración. Un
estudio retrospectivo mostró que MDZ era comparable a iv LZP
para la terminación de convulsiones y la prevención de
convulsiones en la unidad de control de epilepsia de adultos.84]. El
uso de MDZ para el tratamiento de SE se demostró en un estudio
de fármaco-EEG de etiqueta abierta que mostró la terminación de
SE en el 57% de los casos en un tiempo promedio de 5 min.66].
Las preguntas abiertas incluyen si MDZ puede reducir la
transformación de las convulsiones en un estado epiléptico, el número
de aplicaciones sin aumentar los eventos adversos y si la disponibilidad
del aerosol MDZ aumenta la tasa de administraciones de BZD por parte
de los servicios médicos de emergencia.85].
Mesas2proporcionar una descripción detallada de los estudios
discutidos en esta sección.
2.3 Diazepam
DZP es una BZD con una vida media relativamente larga en comparación
con otros fármacos de esta clase. DZP está aprobado por la FDA y la EMA
para el tratamiento de la ansiedad, la abstinencia aguda de alcohol, los
espasmos del músculo esquelético y los trastornos convulsivos, como el
SE. Además, se usa comúnmente fuera de etiqueta para muchas otras
afecciones, como el insomnio, el síndrome de piernas inquietas y la
sedación pre/postoperatoria.86]. DZP está disponible en comprimidos
orales, solución oral, preparaciones para uso intravenoso o intravenoso
y, desde 2020, como solución preparada con un aplicador unidireccional
para la administración.
2.3.1 Farmacodinámica, Farmacocinética y
Metabolismo
DZP interactúa con el alcohol y muchas clases diferentes de
medicamentos, incluidos analgésicos, antibióticos, anticonvulsivos y
antidepresivos. Además, los anticonceptivos orales pueden inhibir la
biotransformación de DZP, aumentando así sus efectos y posiblemente
aumentando la incidencia de sangrado intermenstrual.87]. Sin embargo,
DZP debe evitarse en mujeres embarazadas.
 958

Tabla 2Resumen de los estudios sobre el uso de midazolam para el estado epiléptico

Ruta de entrega Diseño del estudio norte Años de edad) Tipos SE Dosis (mg) Control de crisis (%) Tasa de TEAE (%) TEAE frecuentes (%) Árbitro.

Intravenoso
MDZ PD, MCO 19 16–87 RSE 0.2abolo entonces, 1 94.7 21 hipersecreción faríngea [69]
mg/kg/min ción
MDZ ReS 20 17–81 RSE 2–12 bolos, luego 67 – – [70]
versus propofol iv 0,05–0,8a/ hora

intramuscular
MDZ ECA, DB, MC 102 0–102 SE 10 73.4 – intubación endotraqueal [48]
vs LZP iv (14) hipotensión (3)
MDZ frente a iv LZP Análisis secundario 120 0–17 SE 5–10 68.3 Inferior a LZP hospitalización por intubación [52]
cuidado de la UCI

MDZ frente a DZP rectal ECA 100 0–16 SE 0.3a 96 0 – [74]

MDZ + po PHT vs. PD, MCO 38 – SE 15 84 – Somnolencia [73]
po CBZ
Bucal
MDZ OLS, Carolina del Sur 19 0–15 S, SE 0.3a 100 (AS), 50 (SE) – [76]
MDZ (sl) OLS, Carolina del Sur 10 23–47 alto voltaje 10 – – – [13]
MDZ frente a DZP rectal PD 22 25–68 SE 15.5 83.3 21 cansancio ataxia [77]
MDZ frente a DZP rectal ECA, MCO, SC 18 5–19 S 10 75 – Ligera disminución de la sangre [75]
presión
intranasal
MDZ MCO 175 12–62 RS 5–10 55 40–57 malestar nasal somnolencia [80]
dolor de cabeza lento

MDZ frente a placebo ECA, DB 292 12–65 RS 5 54 2) Molestias nasales som- [197]
nolencia
MDZ frente a iv MDZ OLS, CO, Carolina del Sur 6 27–47 alto voltaje 5 – – Irritación nasal temporal [58]
ción
MDZ frente a LZP iv MDZ ReS, Carolina del Sur 50 38,6 (DE 14,0) S, RS 3 MDZ o 1–2 LZP Ninguna diferencia 30.4 MDZ Somnolencia [84]
frente a DZP iv MDZ ECA 70 0–15 S 0,2a Inferior a DZP 0 – [81]
frente a DZP rectal PD, ECA, SC 358 < 18 S 0.2a No inferior a DZP – Insuficiencia respiratoria [14]
(6) intubación (2)
MDZ frente a DZP rectal PD, MCO 24 25–69 RS, SE, RSE 10 82 Somnolencia (68) local [83]
irritación 29)

ECAensayo controlado aleatorizado,MCOestudio de etiqueta abierta,CAROLINA DEL SURunicéntrico,MCmulticéntrico,base de datosdoble ciego,PDestudio prospectivo,ReSestudio retrospectivo,COTransversal,alto
voltajevoluntario sano, Sconvulsión,RSconvulsiones repetitivas,SEestado epiléptico,RSEestado epiléptico refractario,TEAEevento adverso emergente del tratamiento,IVintravenoso,enintranasal,soyintramuscular,
correosoral,SL sublingual,MDZmidazolam,LZPlorazepam,CZPclonazepam,DZPdiazepam,PHTfenitoína,CBZcarbamazepina
aMiligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg BW)
R. Kienitz et al.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
mujeres, ya que existe evidencia de un mayor riesgo de efectos
nocivos en el feto humano o el recién nacido sin causar
malformaciones.88].
con una Vdde 0,95 a 2,01 l/kg, la DZP es un compuesto ampliamente
distribuido que muestra una biodisponibilidad del 93 al 100 % después de la
administración oral, del 90 % después de la administración oral y del 97 %
después de la administración intramuscular.89–92]. Los niveles plasmáticos
máximos se alcanzan después de 30 a 90 min después de la administración
oral, 30 a 60 min después de la inyección im, 10 a 45 min después de la
administración rs, 45 min después de la administración intramuscular y < 5
min después de la administración iv. Con la dosificación crónica, los niveles de
estado estacionario se alcanzan después de 5 a 14 días [89–92]. La vida media
de DZP es de 24 a 48 h debido a una redistribución prolongada en el tejido
muscular y graso después de la adsorción inicial.90]. Sin embargo, la vida
media y la fracción libre de DZP aumentan en poblaciones de edad avanzada
debido a la reducción de los niveles séricos de albúmina portadora y a una
alta unión a proteínas plasmáticas de > 98 %.93,94]. La metabolización de DZP
está mediada por las enzimas hepáticas CYP450 y la glucuronidación para la
eliminación renal de varios metabolitos; sin embargo, se pueden encontrar
cantidades marginales de DZP no metabolizado en la orina [95].
2.3.2 Formulaciones disponibles
DZP está disponible en comprimidos (2 mg, 5 mg y 10 mg comprimidos)
o concentrado (10 mg/ml) para uso oral, como supositorio rectal (10 mg/
supositorio), como enema rectal (5 mg/vial, 10 mg/vial; también como
gel rectal en un dispositivo de administración), y como solución para
inyección iv (5 mg/ml, disponible como solución acuosa clara y como
emulsión lipídica). En los EE. UU., un aerosol nasal DZP listo para usar
aprobado por la FDA está disponible desde 2020 con el nombre
comercial VOLTOCO®(5 mg/0,1 ml, 7,5 mg/0,1 ml y 10 mg/0,1 ml) para
convulsiones agrupadas o convulsiones repetitivas en pacientes de 6
años o más [89].
2.3.3 Eficacia clínica
En uso, hay cuatro estudios de fase I en voluntarios sanos que
muestran un perfil farmacocinético factible para DZP [96–99]. Otro
estudio en voluntarios sanos reveló que la administración im de
DZP dio como resultado una absorción del fármaco más rápida y
menos variable en comparación con la administración de rs [100].
En general, se identificaron tres estudios de fase II para DZP que
compararon el gel rectal con92] o administración im usando un
autoinyector [101,102] para el tratamiento de convulsiones
repetitivas.
Para los estudios de fase III, se encontraron dos ensayos controlados
aleatorios, multicéntricos, doble ciego y un ensayo abierto de un solo
centro, que revelaron aumentos significativos en los intervalos libres de
convulsiones en pacientes con crisis convulsivas que usaban un
autoinyector de DZP. La tasa de finalización de las convulsiones en estos
estudios fue de aproximadamente 78% [103,104]. La eficacia de DZP po,
iv o rs en dosis de 0,2–0,5 mg/kg, o hasta 20
959
mg, para la terminación de convulsiones, grupos de convulsiones o
SE en general se ha demostrado ampliamente [22,28,29, 105–115].
Posteriormente, varios estudios compararon la eficacia de DZP y
valproato (VPA) para terminar con SE y mostraron una tasa de
respuesta de 56-85% para DZP y 50-80% para VPA.116,117].
Estudios adicionales que compararon el uso iv de DZP con LZP o
MDZ revelaron una tasa de abandono de SE de 72 a 100% [46,50,51,
118,119]. Sin embargo, en algunos estudios, se requirieron
múltiples dosis para finalmente obtener el control de las
convulsiones.120]. Otros estudios que compararon la combinación
de DZP iv más PHT con el tratamiento con LZP o PB iv mostraron un
cese de las convulsiones o SE en el 56-100% de los casos para DZP.
40,121, 122]. Otros estudios han comparado la eficacia de DZP con
MDZ im, revelando una tasa de control de las convulsiones del
88-91% para DZP im e iv, respectivamente.72,123,124], y una tasa
del 94% para la entrega de rs de DZP [74]. Los estudios
comparativos que examinaron las diferencias entre MDZ o LZP y
DZP en o bucal/sublingual mostraron una tasa de abandono del
65-93% para DZP iv.15,125–130], y 45-100% para la administración
de rs de DZP [12,75,77,83,131–138]. Además, varios informes no
han revelado diferencias en la eficacia entre MDZ o LZP y DZP [14,
139]. Para obtener una descripción detallada de los estudios
mencionados, consulte la Tabla3.
Con respecto a la seguridad y la tolerabilidad de DZP, se han
identificado frecuentes eventos adversos emergentes del
tratamiento (TEAE) específicos de la sustancia, que incluyen
somnolencia, sedación, somnolencia, vómitos, hiperactividad,
cansancio, hipotensión y ataxia.77,83,107,113,120,124,135].
También se han informado varios TEAE graves, principalmente
debido a depresión respiratoria que, en algunos casos, requirió
ventilación mecánica.50,72,117,118,121]. Además, se han
notificado diferentes TEAE que son específicos de las vías de
administración individuales. Por ejemplo, dolor en el lugar de la
inyección para im [103,104], tromboflebitis por iv [123], y
molestias nasales por su administración [92,101,102].
2.4 Clonazepam
CZP se ha utilizado durante más de 40 años para tratar las convulsiones,
el SE pediátrico y del adulto, la epilepsia crónica (incluida la epilepsia
infantil grave, como el síndrome de Lennox-Gastaut, las convulsiones de
ausencia o mioclónicas) y, en los EE. UU., los trastornos de pánico. La
evidencia que respalda la eficacia de CZP para SE aún es escasa y
consiste principalmente en series de casos no controlados. Por lo tanto,
incluso si se usa ampliamente en América Latina y en muchos países
europeos, CZP todavía no es recomendado por las últimas pautas de SE
europeas o estadounidenses [38,140]. Existen varias formulaciones y
vías de administración de CZP. Sin embargo, su disponibilidad varía
entre países. Por ejemplo, las formulaciones iv no están disponibles en
los EE. UU., mientras que las tabletas que se desintegran no están
disponibles en Europa.
La mayoría de los datos existentes sobre la eficacia de CZP
para el tratamiento de SE o convulsiones se basan en iv
Tabla 3Resumen de los estudios sobre el uso de diazepam para el estado epiléptico
960

Ruta de entrega Diseño del estudio norte Años de edad) Tipos SE Dosis (mg) Control de convulsiones (%) Tasa de TEAE (%) TEAE frecuentes (%) Referencias

Intravenoso
DZP CAROLINA DEL SUR 15 16–73 RS, SE 5–40 82 – – [114]
DZP ECA, MC 21 0-2 RS – 87 – Paro respiratorio [111]
infusión de DZP ReS, Carolina del Sur 62 1–12 RSE 0,017 mg/kg/min 86 Hipotensión, res- [113]
depresión pirata
DZP vs VPA iv ECA, SC 20 0–12 RSE 10 85 – depresión respiratoria [117]
sión
DZP vs. iv VPA PD 66 41d SE 2 × 0,2ben 10 minutos 5 56 – – [116]
DZPvs. IV LZP ECA, DB, SC 78 – S 76 – depresión respiratoria [46]
sión
DZP frente a LZP intravenoso ECA, DB, MC 140 3–18 SE 0.2b 72 – depresión respiratoria [50]
sión
DZP frente a LZP intravenoso ECA, MC 273 0–17 SE – No superior – depresión respiratoria [139]
sión
DZP frente a iv LZP frente a ECA, DB, SC 205 ≥ 18 SE 5 Superior al placebo – compli- [22]
placebo intravenoso cationes circulatorios
complicaciones
DZP frente a LZP intravenoso ECA, SC 53 3.3–6.6C SE 0,3–0,4b 85 (iv) 37 (rectal) 15 depresión respiratoria [51]
y DZP rectal frente a sión
LZP rectal
DZP + PHT frente a iv ECA, DB, MC 570 58.6C SE 0.15b 56 – hipoventilación, [47]
LZP frente a PH iv arritmia cardiaca
DZP + PHT frente a iv ECA, SC 88 1–12 SE 0.2b(+ 18bPHT) 100 – depresión respiratoria [121]
LZP sión
DZP frente a iv MDZ ECA, SC 19 2–12 RSE 0.5a 90 – depresión respiratoria [118]
sión
DZP frente a iv MDZ ECA 120 Niños S 0,3–0,5b 100 – – [119]
DZP frente a iv MDZ ECA, SC 120 0–14 S 0.3b 73 – Somnolencia, seda- [198]
vs LZP iv ción
DZP + PHT frente a PB ECA, SC 36 43.8C SE 2 minutos Inferior a PB – Insuficiencia respiratoria [122]
+ PHT
DZP vs. en MDZ ECA, SB, SC 35 0–15 S 0.2b Superior a MDZ – – [81]
DZP vs. en MDZ ECA, SC 60 0–15 S 0.3b Inferior a MDZ – – [127]
DZP vs. en MDZ ECA, SC 50 1–12 S 0.3b sesenta y cinco – – [15]
DZP vs. en MDZ ECA, SC 125 – S 0.3b Inferior a MDZ – – [130]
DZP vs. im MDZ ECA, SC 115 0–12 S 0.2b – 11 Tromboflebitis [123]
DZP vs. im MDZ ECA, SC 32 0–14 S 0.5b 88 – Vómitos, hiperac- [124]
actividad

DZP contra im MDZ ECA, SC 11 0–10 SE 0.3b 91 9 depresión respiratoria [72]

R. Kienitz et al.

sión
Tabla 3(continuado)

Ruta de entrega Diseño del estudio norte Años de edad) Tipos SE Dosis (mg) Control de convulsiones (%) Tasa de TEAE (%) EAET frecuentes (%) Referencias

DZP frente a bucal ECA, SC 120 0–12 S 0.3b 93.3 – – [128]

MDZ
DZP frente a bucal ECA, SC 92 0–14 S 0.3b 70 42 Insuficiencia respiratoria [129]
MDZ
intramuscular
DZP ECA, DB, MC 234 ≥2 RS 5, 10, 15, 20a Reducción del tiempo de 42 Dolor en el lugar de la inyección [103]
próxima incautación (17), sitio de inyección
Benzodiazepinas en el estado epiléptico

hemorragia (5)
DZP ECA, MC 234 2–83 RS 5, 10, 15a 78 75 Dolor en el lugar de las inyecciones [104]
(11), sitio de inyecciones
hemorragia(6)
DZP versus im rectal SC, MCO 24 18–55 alto voltaje 10 soy superior a – Dolor, incomodidad, [100]
gel rectal somnolencia

DZP frente a DZP rectal ECA, DB, SC, CO 48 18–40 RS 5, 10, 15a – 22 Disfunción en el sitio de inyección [101]
gel comodidad

Rectal (gel o solución)

ción)
DZP ReS, Carolina del Sur 50 34.7C RS 0.2b 90 Somnolencia [107]
DZP CAROLINA DEL SUR 39 16–65 RS 20, 30 29–72 Somnolencia [108]
DZP CAROLINA DEL SUR 17 – RS 0.5b 66 dificultad respiratoria [115]
lazos, mareos
DZP MCO 149 2–76 RS 0,2–0,5b 77 – Sedación [109]
DZP frente a placebo ECA, DB, MC 96 ≥ 18 RS 0.2b – – – [105]
DZP frente a placebo ECA, DB 125 2–60 RS 0,2–0,5b Superior al placebo – – [28]
DZP (rectal o po) ECA, DB, SC 40 18–60 RS 20 Superior al placebo – – [110]
versus placebo

DZP frente a placebo ECA, DB, MC 158 >2 RS 0,2–0,5b 55 – Somnolencia [29]
DZP frente a placebo PD, DB 133 2–17 RS 5 Superior al placebo – Somnolencia [112]
DZP contra im MDZ ECA, SC 100 0–16 SE 0.5b 94 – – [74]
DZP frente a bucal ECA, MC 110 0–15 S 2.5–10 45 6 depresión respiratoria [12]
MDZ sión
DZP frente a bucal ECA, SB, SC 165 0–12 S 2.5–10 57 – depresión respiratoria [131]
MDZ sión
DZP frente a bucal ECA, SC 39 5–22 S 10 59 – – [75]
MDZ
DZP frente a bucal ECA, MC 98 0–12 S 0.5b 82 – – [132]
MDZ
DZP frente a bucal ECA, SC 43 0–12 S 0,3–0,5b 85 – – [133]
MDZ
961
Tabla 3(continuado)
962

Ruta de entrega Diseño del estudio norte Años de edad) Tipos SE Dosis (mg) Control de convulsiones (%) Tasa de TEAE (%) TEAE frecuentes (%) Referencias

DZP frente a bucal ECA, SC 22 25–82 S 5 83 – cansancio, ataxia [77]

MDZ
DZP frente a bucal ECA, SC 34 0–18 S 0.5b 100 – – [136]
MDZ
DZP frente a sublingual ECA, MC 436 0–10 S 0.5b 79 – – [137]
LZP
DZP vs. en MDZ ECA, SC 45 0–13 S 0.3b 60 – – [134]
DZP vs. en MDZ ECA, SC 46 0–12 S 0.3b 89 – Vómitos, somnolencia [135]
nerviosismo, hipoxia

DZP vs. en MDZ PD, Carolina del Sur 21 25–69 S 10 89 – Somnolencia [83]
DZP vs. en MDZ ECA, SB, MC 358 3–11 S 0,3–0,5b No superior – Insuficiencia respiratoria [14]
(1)
DZP vs en MDZ ECA, MC 358 – RS 0,3–0,5b – – – [138]
intranasal
DZP Estudio piloto 24 18–45 alto voltaje 10 – – – [96]
DZP Estudio piloto 8 28.3C alto voltaje 5, 10 – – – [98]
DZP MC 78 18–65 S 0.2b – nasofaríngeo [92]
señales

DZP frente a MZD intravenoso Estudio piloto 4 20–24 alto voltaje 5 – – – [99]
DZP vs gel rectal OLS, CO 24 18–50 RS 5, 20a – 32–48 Enrojecimiento nasal, nasal [102]
DZP malestar
DZP frente a DZP intravenoso Estudio piloto 9 20–30 alto voltaje 20 (en) 2 (iv) – – – [97]

ECAensayo controlado aleatorizado,MCOestudio de etiqueta abierta,CAROLINA DEL SURunicéntrico,MCmulticéntrico,base de datosdoble ciego,PDestudio prospectivo,ReSestudio retrospectivo,COTransversal,alto
voltajevoluntario sano, Sconvulsión,RSconvulsiones repetitivas,SEestado epiléptico,RSEestado epiléptico refractario,TEAEevento adverso emergente del tratamiento,IVintravenoso,enintranasal,soyintramuscular,
correosoral, MDZmidazolam,LZPlorazepam,DZPdiazepam,VPAvalproato,PHTfenitoína,PBfenobarbital
aAbsoluto

bMiligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg BW)

CPromedio
R. Kienitz et al.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
estudios de administración [53,141–147]. Existe evidencia
anecdótica con respecto a la formulación de obleas (tabletas
que se desintegran por vía oral) [148], y solo se han realizado
ensayos de fase I y II en [149], rs [150], soy [151], gotas orales [
152] o subcutáneo [153] formulaciones.
2.4.1 Farmacodinámica, Farmacocinética y
Metabolismo
CZP es más lipofílico que LZP, pero menos que DZP, con una menor
redistribución en consecuencia en comparación con este último
fármaco. Su unión a proteínas es del 86%, algo inferior a la de otras
BZD. Después de la administración iv, la CZP llega al cerebro en 1
min y su distribución sigue un modelo de dos compartimentos con
una vida media de 0,7 a 3,4 h y una Vdde 1,5 a 4,4 L/kg [40].
Después de la administración po, CZP se absorbe por completo con
una biodisponibilidad absoluta de ~90% (Tmáximose logra dentro de
1 a 4 h) [154].
En un estudio preclínico, se demostró que la administración
de CZP con nanoportadores es segura y eficaz [149], y se ha
demostrado que la administración oral de gotas (con CZP
disuelto en gotas de propilenglicol) alcanza niveles terapéuticos
en 10 a 15 minutos [152].
La administración rectal (11 niños sanos con convulsiones
febriles previas, seis de 1,4 a 4,7 años con una dosis de 0,05 mg/kg
y 5 de 1,4 a 4,1 años con una dosis de 0,1 mg/kg) mostró
concentraciones plasmáticas que indicaban una rápida absorción (T
máximo10 min–2 h, media 30 min) [150]. Un estudio abierto que
investigó la farmacocinética de CZP iv, im y po (2 mg) informó una
tasa de absorción más lenta después de la administración im en
comparación con la administración po (Tmáximo3,1 horas frente a 1,7
horas) [151].
La inyección subcutánea de CZP (microesferas) demostró una
absorción completa con un perfil farmacocinético de liberación lenta [
153]. CZP tiene una vida media prolongada de 30 a 40 h y se metaboliza
extensamente, principalmente por CYP3A4, sin formación de
metabolitos activos. Debido a su extenso metabolismo CYP450, existen
varias interacciones farmacológicas. Por ejemplo, los inductores de
CYP450, como PHT, CBZ, lamotrigina (LTG) o PB, pueden causar una
disminución del 38 % en los niveles plasmáticos de CZP. De manera
similar, los inhibidores de CYP, como los agentes antifúngicos, pueden
afectar el metabolismo de CZP.154,155]. CZP se puede mantener a
temperatura ambiente y se puede administrar como un bolo iv rápido
(0,015 mg/kg, durante ≤ 30 s).
2.4.2 Formulaciones disponibles
CZP está disponible en comprimidos (0,5 mg y 2 mg), comprimidos
de desintegración oral y concentrado (2,5 mg/ml) para uso oral y
como solución para inyección iv (1 mg/ml).
963
2.4.3 Eficacia clínica
Desde la primera publicación clínica de Gastaut en 1971 [142], se
han realizado pocos ensayos clínicos para evaluar la eficacia de CZP
para SE. Además de los ensayos que se describen a continuación,
ocho series de casos no controlados de la década de 1970 (un total
de 385 pacientes) informaron que la CZP es eficaz en
aproximadamente el 80-90 % de los pacientes.144]. En la
publicación inicial, Gastaut y colegas informaron la terminación de
SE, sin efectos secundarios desfavorables, en 38/39 episodios de SE
tratados con CZP iv (1–8 mg) [142]. En niños, un estudio inicial (17
niños, de 2 semanas a 15 años de edad) informó el cese de SE
después de CZP iv (0,25–0,75 mg) en todos los casos sin efectos
secundarios significativos [141].
Más recientemente, dos estudios retrospectivos sugirieron que
iv CZP puede no ser inferior, e incluso puede ser superior a otras BZD [53
,145]. Un estudio multicéntrico retrospectivo que incluyó a 177 pacientes
adultos informó la prescripción de CZP como tratamiento de primera
línea en 72 (41%) pacientes con EE, con 82 (46%) y 23 (13%) usando LZP y
MDZ, respectivamente. Curiosamente, solo el 85% de los pacientes
recibieron BZD como tratamiento de primera línea y al 59% se les
prescribió una dosis insuficiente.53]. Una evaluación retrospectiva de un
solo centro de 167 episodios de SE describió a CZP iv como el
tratamiento más efectivo (tasa de respuesta del 50 %) para terminar el
GCSE en comparación con DZP iv (18 %), LZP iv (29 %) o MDZ im (12 %) [
145]. Incluso si no está diseñado para evaluar la eficacia de CZP, un
ensayo aleatorizado doble ciego (SAMUKeppra) que evaluó levetiracetam
iv (LEV; 2,5 g) más CZP iv (1 mg) versus placebo más CZP iv en el
tratamiento ambulatorio de GCSE ofreció buenos conocimientos sobre la
eficacia de CZP [143]. No se encontró ninguna ventaja con la adición de
LEV sobre CZP solo. Las convulsiones cesaron después de 15 minutos en
el 84 % (57/68) de los pacientes que recibieron CZP solo [143]. Con
respecto a las formulaciones no intravenosas, un estudio retrospectivo
que investigó la eficacia de las obleas de CZP para el tratamiento agudo
de convulsiones prolongadas en niños y adultos jóvenes (2 a 25 años)
informó la terminación de las convulsiones en 38/56 (68 %) pacientes [
148]. En 19/56 (34 %) pacientes, la terminación de las convulsiones se
informó dentro de 1 minuto, lo que tal vez corresponda parcialmente a
una terminación espontánea.
En conclusión, aunque actualmente se carece de evidencia de clase I,
la CZP iv, que ya es ampliamente utilizada, constituye una buena opción
para el tratamiento de primera línea del SE. Con respecto a las vías
alternativas de administración, no se recomienda la administración po
(obleas CZP) ni la administración im debido a su tasa de absorción más
lenta y, a pesar de los prometedores estudios de fase I-IIi.n. y las
formulaciones de rs aún no están disponibles.
Mesas4proporcionar una descripción detallada de los estudios
discutidos en esta sección.
 964

Tabla 4Resumen de los estudios sobre el uso de clonazepam para el estado epiléptico

Ruta de entrega Diseño del estudio norte Años de edad) Tipos SE Dosis (mg) Control de convulsiones (%) Tasa TEAE EAET frecuentes (%) Árbitro.

(%)

por os
CZP ReS, Carolina del Sur 56 2–25 RS, SE 0,25, 0,5, 1 o 2 68 – – [148]
Intravenoso
CZP – dieciséis – SE 1 88 – – [199,200]
CZP – 17 – SE 1–6 82 – – [201]
CZP – 194 – SE 0.5–10 81 (19 dosis múltiples) – Depresion respiratoria, [202]
somnolencia
CZP PS, MCO, SC 8 – SE 2 100 – Somnolencia, ataxia [203]
CZP PS, MCO, SC sesenta y cinco – SE 1–4 83 – Depresion respiratoria, [204]
somnolencia
CZP PS, MCO, SC 40 < 18 SE 0.5–2 75 – – [205]
CZP – 13 0.15–15 SE 0,4–3 77 – – [206]
CZP – 32 – SE 2 84 – – [207]
CZP ReS, MCO, SC 17 0–15 SE 0,25–0,75 100 – – [141]
CZP MCO 24 SE, RS 1–2 100 (focal consciente), 66 42 Depresion respiratoria, [146]
(focal inconsciente) 50 somnolencia
(GTC)
CZP (bolus vs. perfu- ReS, MCO, SC 37 – SE 1–8 97 – – [142]
sión)
CZP frente a iv LZP frente a MCO 61 ≥ 18 SE 1 76 – Somnolencia, psicomo- [147]
IV LZP + CZP por agitación
CZP ReS, Carolina del Sur 167 63,1 (DE 17,4) S, SE, RSE 1,2 (DE 1) –5,5 50 – – [145]
vs iv DZP (SD 5.3)
frente a iv LCM
vs iv LEV
vs LZP iv
frente a iv MDZ
frente a PHT iv
vs iv VPA
CZP PS, MCO, MC 177 ≥ 16 SE, RS 0.015a 56,96 (punto final: no – – [53]
vs LZP iv RSE)
frente a iv MDZ

CZP + placebo ECA, DB 205 S, RS 1 84 19 Insuficiencia respiratoria, [143]

frente a iv CZP + LEV falla cardiaca

ECAensayo controlado aleatorizado,MCOestudio de etiqueta abierta,CAROLINA DEL SURunicéntrico,MCmulticéntrico,base de datosdoble ciego,PDestudio prospectivo,ReSestudio retrospectivo,Sconvulsión,RS
convulsiones repetitivas,SE estado epiléptico,RSEestado epiléptico refractario, tamaño tónico clónico generalizado GTC,TEAEevento adverso emergente del tratamiento,IVintravenoso,correosoral,MDZmidazolam,LZP
lorazepam, CZPclonazepam,VPAvalproato,PHTfenitoína,MCMlacosamida,NIVlevetiracetam
aMiligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg BW)
R. Kienitz et al.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
2.5 Consideraciones generales
Nos gustaría señalar que, aunque las medidas farmacocinéticas y
farmacodinámicas establecidas discutidas anteriormente brindan
una buena visión general de cómo actúa un fármaco, factores
adicionales pueden contribuir a comportamientos farmacológicos
complejos. Por ejemplo, el tiempo de máxima concentración en
plasma después de la administración IV no corresponde
necesariamente al tiempo de máximo efecto farmacológico, por
ejemplo, debido al retraso en la difusión a través de la barrera
hematoencefálica.156–158]. Además, la vida media de un fármaco
puede no corresponder necesariamente a la duración de la acción
(como se mencionó anteriormente), que, por ejemplo, también
depende del tamaño de la dosis y el grado de distribución del tejido
periférico durante la fase de distribución inicial.
2.6 Efectos secundarios específicos del grupo
Todas las benzodiazepinas pueden, debido a su acción como GABAA
-agonistas de los receptores: causan amnesia, sedación, depresión
respiratoria y coma. Por lo tanto, después de la administración, es
obligatorio monitorear el estado clínico del paciente, especialmente la
vigilancia de la respiración y los reflejos protectores. En caso de una
depresión respiratoria severa, puede ser necesaria una intubación
protectora que generalmente involucra relajantes musculares, lo que a
su vez dificulta las evaluaciones adicionales del estado clínico del
paciente, la evaluación neurológica y la detección de convulsiones sin
EEG. Además, el consiguiente ingreso en la unidad de cuidados
intensivos podría aumentar el riesgo de neumonía asociada a la
ventilación, lo que a su vez puede promover SE refractario y conducir a
peores resultados.159–161]. Sin embargo, debe mencionarse que el SE
per se también puede causar depresión respiratoria severa.
Como los efectos secundarios dependen de la dosis y el tiempo de acción,
la elección de una dosis inicial adecuada y de un fármaco de acción corta son
factores importantes (p. ej., MDZ iv o las formulaciones más nuevas). El efecto
de las benzodiazepinas se puede contrarrestar aún más con el antagonista de
BZD flumazenil.
De las benzodiazepinas discutidas, todas excepto LZP se metabolizan
principalmente a través de enzimas CYP450 y glucuronidación para la
eliminación renal de metabolitos. LZP, a su vez, se metaboliza por
conjugación hepática no oxidativa de un solo paso, después de lo cual el
metabolito no activo se excreta predominantemente por vía renal. Esto
podría hacer que LZP sea una opción preferencial en pacientes con
enfermedad hepática. Los ajustes de dosis deben hacerse de acuerdo
con las etiquetas del producto.
3 Rutas de administración novedosas y otras
Benzodiazepinas
Actualmente se están investigando nuevas vías de administración
de fármacos, como la vía intrapulmonar, para el tratamiento de la
epilepsia y otros trastornos.162,163]. debido a un gran
965
Figura 1 Resumen de las formas estructurales de las benzodiazepinas diaz-
epam, lorazepam, midazolam y clonazepam, que se analizan en esta revisión.
Aunque las benzodiazepinas son estructuralmente muy similares y están
estrechamente relacionadas, sus diferentes propiedades farmacológicas y
farmacocinéticas dan como resultado diferencias relevantes que son de
particular importancia cuando se consideran varias vías de administración.
Todas las formas estructurales mostradas han sido liberadas al dominio
público por sus creadores.
área de superficie y alta permeabilidad y flujo sanguíneo en el pulmón, los
efectos sistémicos rápidos de los fármacos son posibles con las terapias de
inhalación.164]. Por tanto, la administración intrapulmonar para el
tratamiento del SE parece prometedora. En 1994, Xi et al. trató a 120 pacientes
con convulsiones en un ensayo simple ciego con DZP inhalable y mostró un
efecto significativo en el control de las convulsiones [165]. Dhir y sus colegas
también demostraron que MDZ y un profármaco de propofol son fármacos
anticonvulsivos muy eficaces cuando se administran por vía intrapulmonar en
un modelo preclínico.166,167]. Actualmente, la administración intrapulmonar
de alprazolam administrado a través del sistema de administración Staccato
se está desarrollando como una terapia rápida para la terminación de las
crisis epilépticas. Este sistema de administración de medicamentos vaporiza el
medicamento a través de un paquete de calentamiento que se activa al
respirar a través del sistema. El vapor del fármaco se condensa en partículas
de aerosol y llega a los pulmones mediante la respiración normal.
Alprazolam es una 1,4-benzodiazepina y también un modulador
alostérico de GABAA‐receptores. Este fármaco fue aprobado por la FDA
para el tratamiento de la ansiedad y los trastornos de pánico en 1981 y
está disponible para su administración por vía oral.168]. Alprazolam no
tiene una indicación para el tratamiento de las convulsiones en la
actualidad, pero los estudios preclínicos sugieren que tiene un potente
efecto anticonvulsivo.164]. Después de la administración oral, la
concentración máxima en el plasma se alcanza en 1 a 2 horas y es
proporcional a la dosis. Las dosis únicas suelen oscilar entre 0,5 y 3 mg y
dan como resultado niveles máximos de 8 a 37 ng/ml. El alprazolam
tiene un inicio de acción intermedio (función de la tasa de absorción) en
comparación con otras BZD y una vida media de eliminación plasmática
media de ~6 a 15 h.169,170]. En un estudio de fase 1, 1 mg de
alprazolam inhalado alcanzó una concentración máxima de 48 ng/ml en
fumadores y 26,72 ng/ml en no fumadores después de 1,8 min [171]. In
vitro, el alprazolam se une principalmente a la albúmina sérica (80%). Se
metaboliza principalmente por CYP3A4, lo que significa que se deben
considerar las interacciones farmacológicas. Los dos metabolitos
principales del alprazolam son el 4-hidroxialprazolam y el α-
hidroxialprazolam, los cuales tienen concentraciones plasmáticas bajas
en comparación con el alprazolam y no contribuyen a los efectos
farmacológicos de este fármaco.
966 R. Kienitz et al.

Figura 2Se muestra el tiempo medio

desde la administración del fármaco
hasta el cese del estado epiléptico (SE)
en minutos para diferentes rutas de
administración, según la investigación
bibliográfica, en la medida de lo
posible (na = no disponible). La
administración intravenosa (iv) mostró
el inicio de acción más rápido con una
latencia de menos de 3 min, seguida de
la administración intranasal (in) e
intramuscular (im), así como la
administración bucal y rectal. Debido a
la heterogeneidad de las poblaciones
de pacientes y los entornos de estudio,
los valores mostrados solo deben
servir como una guía básica [48, 50,51,
146,186–190].MDZ midazolam,LZP
lorazepam, DZPdiazepam,CZP
clonazepam

El alprazolam y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina.
171]. En un estudio de fase IIa, cinco pacientes con diagnóstico de
respuesta fotoparoxística en el EEG recibieron alprazolam por vía
intrapulmonar a través del sistema Staccato en dosis de 0,5 a 2 mg
después de una estimulación fótica intermitente.164]. Se midió el
número de frecuencias de estimulación fótica que produjeron una
respuesta fotoepileptiforme después de la inhalación. Staccato
alprazolam redujo el número de frecuencias de estimulación fótica a los
2 min en comparación con el placebo, y el efecto se detuvo después de 4
h para la dosis de 0,5 mg y después de 6 h para las dosis de 1 y 2 mg. Las
concentraciones plasmáticas de alprazolam estuvieron relacionadas con
la dosis y alcanzaron 31,5 ± 3,14 ng/ml dentro de los 2 minutos
posteriores a la inhalación de 2 mg [164].
Las limitaciones potenciales incluyen el cumplimiento del paciente,
respiración espontánea insuficiente durante las convulsiones o capacidad de
difusión transpulmonar reducida. Los resultados de un estudio de fase IIb
aleatorizado, doble ciego, con pacientes hospitalizados y estudios de fase III
que exploran la eficacia y seguridad de Staccato
alprazolam para la terminación aguda de un patrón predecible de
convulsiones están actualmente pendientes.
4 Aspectos Terapéuticos Especiales para Infantes
y niños
4.1 Características particulares de la farmacocinética
de las benzodiazepinas (BZD) en niños
Como ocurre con muchos otros fármacos, la farmacocinética de las BDZ varía
con la edad. Esto se debe principalmente a la maduración del sistema
oxidante microsomal hepático durante los 6 meses posteriores al nacimiento.
En consecuencia, la farmacocinética de los productos farmacéuticos
metabolizados en el hígado en niños menores de 6 meses de edad es
significativamente diferente de la de los adultos. El metabolismo catalizado
por el citocromo P450 tiende a ser bajo al nacer, pero supera los valores del
adulto a los 2 o 3 años de edad. Posteriormente, el metabolismo catalizado
por CYP vuelve a disminuir, alcanzando niveles de adulto.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
Fig. 3 Tiempo desde la administración de la terapia hasta el cese de los episodios de estado
lepticus (SE) se muestra para ayudar a decidir sobre el uso clínico de
diferentes vías de administración de benzodiazepinas en SE, en base a
preparaciones publicadas y tiempos de proceso para la administración de
fármacos mediante inyección intravenosa (iv), inyección intramuscular (im),
rectal, intranasal (en ) y administración bucal [48]. Para la administración iv, se
asumió que aún no se había establecido ningún catéter venoso permanente
periférico de forma análoga a Silbergleit et al. [48].MDZmidazolam,LZP
lorazepam,DZPdiazepam,CZPclonazepam
alrededor de la pubertad [172]. El metabolismo a través de la glucuronidación
tiende a ser bajo en los recién nacidos, alcanzando los niveles de los adultos a
la edad de 3 a 4 años. En general, la farmacocinética sigue siendo diferente de
la de los adultos hasta alrededor de los 12 años. Por lo tanto, las dosis
utilizadas y las sustancias preferidas varían según la edad del paciente.
Actualmente, los datos disponibles sobre la eficacia y seguridad de las BZD en
recién nacidos aún son insuficientes.
DZP tiene una vida media larga en los recién nacidos y debe
evitarse hasta que las vías metabólicas hepáticas hayan madurado
a la edad de aproximadamente 6 meses.173]. Las dosis de BZD
administradas a niños deben calcularse en mg/kg. Para niños de 6
meses a 5 años de edad, la dosis inicial de MDZ debe ser de 0,05 a
0,1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total ajustada lentamente
hasta 0,6 mg/kg para lograr el punto final deseado. Para niños de 6
a 12 años de edad, la dosis inicial debe ser de 0,025 a 0,05 mg/kg,
con una dosis total de hasta 0,4 mg/kg [174]. La farmacocinética de
LZP en niños es similar a los parámetros farmacocinéticos de
adultos, excepto por una mayor depuración. Por lo tanto, se
pueden usar dosis pediátricas uniformes (0,1 mg/kg, hasta un
máximo de 4 mg) para lograr concentraciones séricas de 50 a 100
ng/ml en niños con EE, que se han asociado previamente con un
control eficaz de las convulsiones.175,176].
967
4.2 Medicamentos de rescate en pacientes pediátricos con
epilepsia
Los medicamentos de rescate para uso lego se prescriben con
frecuencia para pacientes pediátricos con epilepsia. La
disponibilidad de dichos preparados difiere entre los EE. UU. y la
UE. MDZ oromucosa (Buccolam®) es una BZD aprobada por la EMA,
pero no por la FDA, para el tratamiento de pacientes pediátricos de
3 meses a < 18 años con crisis convulsivas prolongadas [177]. Las
jeringas orales precargadas listas para usar que contienen una
solución de MDZ (en una concentración de 5 mg/ml con diferentes
volúmenes para proporcionar una dosis apropiada para la edad) se
administran en dosis fijas dependiendo de la edad del paciente. Las
dosis recomendadas son 2,5 mg (en pacientes de 3 meses a < 1
año), 5 mg (en pacientes de 1 año a < 5 años), 7,5 mg (en pacientes
de 5 años a < 10 años) y 10 mg ( en pacientes de 10 años a < 18
años) [178]. MDZ oromucosal (0,2–~0,5 mg/kg o 10 mg) es al menos
tan eficaz como rs DZP (~0,5 mg/kg o 10 mg), y tan eficaz como iv
DZP (0,3 mg/kg) con respecto a la tasa de respuesta (cese de las
convulsiones) en pacientes pediátricos en ensayos controlados
aleatorios [12,75]. El gel rectal DZP está aprobado por la EMA para
pacientes con epilepsia que pesan un mínimo de 10 kg (una edad
del paciente de aproximadamente 1 año), y existe aprobación de la
FDA para el tratamiento de episodios ocasionales de aumento de
las convulsiones que son diferentes del patrón de convulsiones
habitual de un paciente en pacientes con epilepsia mayores de 2
años [179]. La dosis recomendada de gel rectal de DZP es de 0,2-0,5
mg/ kg según la edad. El sistema de administración rectal listo para
usar se proporciona en dosis unitarias de 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15,
17,5 y 20 mg de DZP, y la dosis prescrita se obtiene redondeando
hacia arriba a la siguiente dosis disponible. Aerosol nasal DZP
(VOLTOCO®, aprobado por la FDA para pacientes con epilepsia a
partir de los 6 años) y el aerosol nasal MDZ (Nayzilam®, aprobado
por la FDA para pacientes con epilepsia a partir de 12 años) aún no
están aprobados en la UE (Fig.1).
5 Conclusión: Comparación de diferentes BZD
y rutas de entrega para el estado epiléptico
Durante las últimas décadas, diferentes BZD se han establecido como
terapias de primera línea para SE, cada una de las cuales tiene sus
propias características farmacológicas con ventajas y desventajas.180].
Aquí, la vida media comparativamente larga de DZP se destaca
especialmente [181]. Como se ha demostrado que interrumpir la SE lo
antes posible reduce la posibilidad de desarrollar RSE y mejora los
resultados, garantizar un tratamiento rápido en cuidados agudos es al
menos tan importante, si no más, que la elección de BZD.182].
Afortunadamente, ahora se han establecido varias rutas de entrega de
BZD, que son adecuadas tanto para los usuarios no profesionales como
para el personal médico [9]. Proporcionar una descripción general de las
opciones de tratamiento disponibles.
 968

Tabla 5 Comparación y dosificación de las benzodiazepinas de uso frecuente para el tratamiento del estado epiléptico

Farmacocinética Aspectos específicos de dosificación y ruta de entrega

b
Droga Vdistribución(l/kg) PB (%) Media vidaa(h) Autorización Rutas de entrega BA Tmáximo Dosis inicial Dosis inicial (mg) Repetición de dosis máx. dosis
(ml/min/kg) (%) (min) (mg/kg peso corporal) ción (min) (mg)

Lorazepam 0,8–1,3 90 8–20 0,7–1,2 IV 100 10 0.1 2–4 5–10 8

(LZP) en 77 30 – – – –
soy 100 80 – – – –
SL 94 120 – – – –
midazolam 4.2–6.6 98 2–3 4–9 IV 100 4.5 0.2 10 5–10 10
(MDZ) en 78 10–15 – 5–10 No –
soy 91 20 – 10 No –
bucal 75 15–90 – 5–10 No –
diazepam 0,8–1,4 99 40–60 0.5 IV 100 1 0,15–0,2 5–10 5 20
(DZP) en 70–90 60–90 – – – –
soy 100 60 0,1–0,2 5–10 – 30
rs 80–100 30–74 0,2–0,5 10–30 No 20
Clonazepam 3 86 17–55 0.42 IV 90 < 10 0.015 1–2 5–10 2
(CZP) soy 93 3.1 – –

Modificado después de [9,151,181,183–185]

IVintravenoso,enintranasal,soyintramuscular,SLsublingual,rsrectal,mg/kg peso corporalmiligramo por kilogramo de peso corporal,hhora,licenciado en Letrasbiodisponibilidad,PBenlace proteico

aVida media de eliminación

bTmáximodespués de la administración de una dosis única

R. Kienitz et al.
Benzodiazepinas en el estado epiléptico
y rutas de entrega, Fig.2muestra esta información según el tipo de
administración, y la Fig.3lo muestra de acuerdo con la duración de
la acción, considerando el tiempo requerido para establecer el
acceso. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
relevantes de las diferentes BZD se presentan en la Tabla5,
incluidas las recomendaciones de dosificación específicas de la vía
de administración para pacientes adultos.
Debido a una T cortamáximode entre 90 y 150 s y la confiabilidad de la
administración correcta, la administración iv de MDZ, LZP o DZP sigue
siendo el estándar de oro en el entorno médico profesional [9,151,181,
183–185]. La administración iv de CZP en la atención del SE sigue siendo
una alternativa adicional [185]. Sin embargo, establecer un catéter en la
vena periférica en pacientes con malas condiciones venosas o durante
convulsiones motoras puede ser un desafío. Una alternativa rápida pero
arriesgada en pacientes con malas condiciones venosas podría ser un
abordaje intraóseo, que, debido a su naturaleza invasiva, conlleva el
riesgo de infección, fractura u osteomielitis.38]. Los datos del estudio
RAMPART mostraron que el tiempo para la administración exitosa de
BZD por vía im fue significativamente más corto que por vía iv [48].
Incluso si la terminación de las convulsiones después de la
administración iv fuera más corta en comparación con la inyección im, el
tiempo total resultante desde el inicio del tratamiento hasta la
terminación de las convulsiones fue similar [48]. A pesar de su
biodisponibilidad casi completa, la Tmáximode 20, 60 y 80 min después de
la inyección im descrita para las inyecciones de MDZ, DZP y LZP se
absorben lentamente y, por lo tanto, pueden ser menos adecuadas para
el tratamiento agudo de SE [9]. Para garantizar una administración
rápida y segura de medicamentos, incluso en situaciones difíciles, la
administración se ha vuelto ampliamente aceptada (MDZ, LZP y DZP).
Además de la administración de BZD a través de dispositivos de
atomización de la mucosa o aerosoles nasales específicamente
formulados, se han aprobado aplicadores disponibles en el mercado
para DZP y MDZ en los EE. UU. para el tratamiento de convulsiones
grupales o SE [64,sesenta y cinco,89]. Con una biodisponibilidad de ~70–
90% y unaTmáximoentre 30 y 60 min, la vía nasal parece inferior a la
administración iv e im para LZP y DZP [183]. Sin embargo, con unTmáximo
de < 15 min y una biodisponibilidad del 44%, la administración de MDZ
parece ser una alternativa factible, especialmente debido a la
administración comparativamente corta y sin complicaciones. En un
estudio farmaco-EEG, ya se pudo medir un efecto relevante de MDZ
después de la administración después de 4 min, que precedió al final
clínico de la convulsión en ~ 1 min [66]. Para uso lego, también hay
formulaciones de BZD disponibles que se pueden administrar por vía
rectal o bucal. Buccal MDZ se puede aplicar fácilmente en las bolsas de
las mejillas utilizando jeringas desechables prefabricadas. Con una
biodisponibilidad del 75% y unaTmáximo
entre 15 y 90 min, esta vía de administración se utiliza principalmente en
el tratamiento de crisis convulsivas en serie o en conglomerados, pero
existe el riesgo de aspiración y la farmacocinética puede variar mucho
dependiendo de la absorción mucosa. Por lo tanto, el uso integral de
MDZ bucal en la atención profesional de emergencia
969
no parece ser razonable. Además, DZP está disponible para uso
rectal como rectioles, que se utilizan principalmente en pediatría.
Aquí, de nuevo, unTmáximode 30 a 74 min limita esta administración
en el entorno médico profesional, a pesar de una biodisponibilidad
casi completa. Basado en un desproporcionadamente largoTmáximo
de aproximadamente 120 min, la LZP sublingual no es una opción
terapéutica adecuada para el tratamiento agudo del SE. Otras vías
de administración nuevas, como la administración intrapulmonar,
parecen prometedoras, pero requieren más estudios antes del uso
clínico. Para asegurar un manejo terapéutico posterior que incluya
la prevención de RSE potencial y por razones de seguridad, parece
indispensable el establecimiento de un catéter venoso periférico
para la administración repetida de BZD en el momento más
temprano posible.
Declaraciones
FondosLos autores recibieron el apoyo del Centro para la Investigación
Personalizada y Traslacional de la Epilepsia (CePTER) con una subvención
LOEWE del Estado de Hesse. Financiamiento de acceso abierto habilitado y
organizado por Projekt DEAL.
Aprobación éticaNo aplica.
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Consentimiento para participarNo aplica.
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Disponibilidad de códigoNo aplica.
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LMW declaran no tener conflictos de intereses. JPZ informa
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honorarios personales de UCB Pharma, Arvelle Therapeutics y
Desitin Arzneimittel, honorarios personales de Eisai, GW
Pharmaceuticals, Novartis, Medtronic, Cerbomed, Sandoz,
BayerVital y Shire, y subvenciones de la Unión Europea,
Deutsche Forschungsgemeinschaft, LOEWE Programa del
estado de Hesse y Detlev-Wrobel-Fonds for Epilepsy Research.
AS informa honorarios personales y subvenciones de Angelini
Pharma/Arvelle Therapeutics, Desitin Arzneimittel, Eisai, GW
Pharmaceuticals, Marinus Pharmaceuticals, UCB Pharma,
UNEEG medical y Zogenix.
Contribuciones de los autoresAS desarrolló la idea de esta revisión. AS y RK
redactaron el concepto. Todos los autores realizaron la búsqueda bibliográfica
y el análisis de datos. AS, RK y LMW redactó el resumen gráfico y el manuscrito
final. Todos los autores contribuyeron sustancialmente al manuscrito final.
Todos los autores aprobaron el manuscrito final para su presentación. Todos
los autores aceptan ser responsables del trabajo.
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