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reseñas de la naturalezacebadores de enfermedades https://doi.org/10.1038/s41572-023-00421-w

Cebador Buscar actualizaciones

diabetes monogénica
Amélie Bonnefond 1,2,3
, Ranjit Unnikrishnan 4, Alejandro Doria5,6, Martine Vaxillaire1,2, Rohit N. Kulkarni 5,6 ,
4, Vincenzo Trischitta7,8y Philippe Froguel
1,2,3
Viswanathan Mohan

Abstracto Secciones

La diabetes monogénica incluye varias condiciones clínicas generalmente Introducción

caracterizadas por diabetes de aparición temprana, tales como diabetes neonatal, Epidemiología
diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY) y varios síndromes asociados a
Mecanismos/fisiopatología
la diabetes. Sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 aparente en
Diagnóstico, tamizaje y
realidad pueden tener diabetes monogénica. De hecho, el mismo gen monogénico prevención
de la diabetes puede contribuir a diferentes formas de diabetes con inicio
Gestión
temprano o tardío, dependiendo del impacto funcional de la variante, y la misma
Calidad de vida
variante patogénica puede producir fenotipos de diabetes variables, incluso en la
misma familia. La diabetes monogénica es causada principalmente por una función panorama

deteriorada o desarrollo de los islotes pancreáticos, con secreción de insulina

defectuosa en ausencia de obesidad.
La forma más prevalente de diabetes monogénica es MODY, que puede representar
0,5 a 5% de los pacientes diagnosticados con diabetes no autoinmune, pero
probablemente esté infradiagnosticada debido a pruebas genéticas insuficientes. La
mayoría de los pacientes con diabetes neonatal o MODY tienen diabetes autosómica
dominante. Hasta la fecha se han identificado más de 40 subtipos de diabetes
monogénica, siendo los más prevalentes las deficiencias de GCKyHNF1A. Los
enfoques de medicina de precisión (incluidos los tratamientos específicos para la
hiperglucemia, el control de los fenotipos extrapancreáticos asociados y/o el
seguimiento de las trayectorias clínicas, especialmente durante el embarazo) están
disponibles para algunas formas de diabetes monogénica (incluida laGCK- yHNF1A
-diabetes) y aumentar la calidad de vida de los pacientes. La secuenciación de última
generación ha hecho que el diagnóstico genético sea asequible, lo que permite una
medicina genómica eficaz en la diabetes monogénica.

1Inserm UMR1283, CNRS UMR8199, Instituto Genómico Europeo para la Diabetes (EGID), Institut Pasteur de Lille, Hospital Universitario de
Lille, Lille, Francia.2Universidad de Lille, Lille, Francia.3Departamento de Metabolismo, Imperial College London, Londres, Reino Unido.4
Departamento de Diabetología, Fundación de Investigación de la Diabetes de Madrás, Consejo Indio de Investigación Médica, Centro de
Investigación Avanzada sobre la Diabetes y Centro de Especialidades en Diabetes del Dr. Mohan, Chennai, India.5División de Investigación,
Joslin Diabetes Center, Boston, MA, EE. UU.6Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.7Unidad de
Investigación de Diabetes y Enfermedades Endocrinas, Fondazione IRCCS Casa Sollievo Della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, Italia.8
Departamento de Medicina Experimental, Universidad Sapienza, Roma, Italia. correo electrónico:amelie.bonnefond@cnrs.fr;
philippe.froguel@cnrs.fr

Nature Reviews Cartilla de enfermedades| (2023) 9:12 1

0123456789();:
Cebador
Introducción
La diabetes monogénica es un grupo heterogéneo de trastornos que incluye varias
condiciones clínicas asociadas con la hiperglucemia, que se deben principalmente a
la alteración de la función o al desarrollo alterado de los islotes de Langerhans
(incluidas las células β del páncreas, que secretan insulina), con sólo una alteración
rara de la función pancreática exocrina, y son ligado a una única alteración genética
patógena. La diabetes monogénica comprende una variedad de condiciones
clínicas, incluida la diabetes neonatal (una condición muy rara que ocurre en 1 de
cada 90 000 nacidos vivos y dentro de los primeros 6 meses de vida), la diabetes de
inicio en la madurez de los jóvenes (MODY; una diabetes de inicio temprano que
ocurre durante la niñez , adolescencia o adultez joven (<25 años de edad según la
definición original)) y con fuertes antecedentes familiares (es decir, un gran
componente hereditario) y síndromes asociados a la diabetes (como el síndrome de
Wolfram, el síndrome de Wolcott-Rallison y el síndrome de Mitchell-Riley), cuyo
denominador común es la diabetes de aparición temprana. Estos síndromes son
enfermedades multisistémicas que incluyen la diabetes (neonatal o de aparición
tardía) como una de sus manifestaciones (no necesariamente la primera)1.
El primer gen identificado como causante de la diabetes monogénica (GCK,
que codifica la glucoquinasa, un sensor de glucosa para el páncreas) fue
descubierto en 1992 (refs.2,3). Desde entonces, se han identificado varias docenas de
genes que albergan mutaciones codificantes o incluso no codificantes raras que
causan diabetes monogénica, siguiendo varios modos de herencia.1). Algunas
formas de diabetes monogénica son tratables, ya que las mutaciones patogénicas
en los genes afectados resultan en condiciones de salud que han establecido
intervenciones médicas (como el tratamiento de la hiperglucemia y el seguimiento
de las trayectorias clínicas) que pueden implementarse en los portadores. La
posibilidad de prevenir algunas manifestaciones en los portadores aboga por una
mejor detección de la diabetes monogénica en todo el mundo.
Los fenotipos de diabetes monogénica, diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) y diabetes
mellitus tipo 2 (T2DM) se superponen, y los mismos genes afectados pueden conferir
riesgo de una forma común de diabetes o pueden causar diabetes monogénica en otro
contexto hereditario. La DM1 es una enfermedad autoinmune poligénica que involucra la
destrucción de las células β del páncreas, lo que generalmente conduce a una deficiencia
absoluta de insulina.4. Las mutaciones en varios genes relacionados con la diabetes
autoinmune también pueden causar diabetes monogénica (es decir, DMT1 aparente), en
su mayoría con un patrón de herencia recesivo (fig.1). La DM2 es causada por la pérdida
progresiva de la secreción adecuada de insulina por parte de las células β (es decir, con un
inicio mayoritariamente en la edad adulta) frecuentemente en el contexto de la resistencia
a la insulina y también resulta de una predisposición poligénica4. No obstante, se ha
encontrado una deficiencia dominante (heterocigota) de muchos genes monogénicos de la
diabetes en pacientes con DM2 aparente, es decir, con una edad de inicio > 40 años.5. De
hecho, el diagnóstico de DM2 puede denominarse diagnóstico de exclusión y, por lo tanto,
la DM2 es muy heterogénea. Los análisis de conglomerados ahora han definido más
subgrupos de DM2 para mejorar la medicina de precisión e identificar subgrupos de
personas con mayor riesgo de complicaciones6,7.
La investigación sobre la diabetes monogénica ha revolucionado nuestra
comprensión de la fisiopatología de la diabetes y la genética de enfermedades
comunes.8. Además, la diabetes monogénica ha proporcionado uno de los mejores
ejemplos hasta la fecha del potencial de la medicina de precisión. Este Manual se
enfoca en las formas monogénicas de diabetes que se deben principalmente a una
función deteriorada o al desarrollo de los islotes pancreáticos y no aborda las
formas monogénicas de diabetes que se deben a la resistencia a la insulina, como la
lipodistrofia.
Epidemiología
MODY puede representar ~0.5–5% de los diagnósticos de diabetes no autoinmune
(estimado a partir de cohortes de pacientes europeos, predominantemente niños).
Nature Reviews Cartilla de enfermedades| (2023) 9:12
0123456789();:
registros de diabetes); la prevalencia en poblaciones europeas blancas en todo el mundo
es de ~100 casos por millón de habitantes9. Sin embargo, se desconoce la verdadera
prevalencia de la diabetes monogénica y podría estar considerablemente subestimada en
muchos países debido al acceso limitado o nulo a las pruebas genéticas, la falta de
conocimiento de los proveedores y la superposición de características clínicas con formas
más comunes de diabetes. De hecho, las pruebas genéticas no están ampliamente
disponibles, incluso en la mayoría de los países ricos: por ejemplo, >80 % de los casos de
MODY en el Reino Unido podrían quedar sin diagnosticar.10. El acceso a las instalaciones de
secuenciación de próxima generación ha mejorado las tasas de descubrimiento de MODY
en los últimos años, al menos en pacientes jóvenes con características clínicas típicas de
MODY11. En el Reino Unido, la prevalencia aparente de MODY es cuatro veces mayor en el
suroeste de Inglaterra que en otras regiones del Reino Unido, quizás porque las pruebas
genéticas se implementan más ampliamente en el suroeste de Inglaterra que en otras
regiones como Irlanda del Norte.10. Es poco probable que las diferencias en la composición
étnica expliquen estas disparidades, sino una menor conciencia de MODY entre los
médicos en algunas regiones del Reino Unido.10.
Un estudio en países mediterráneos evaluó mutaciones patogénicas en 35
genes de diabetes monogénica en 204 pacientes diagnosticados con diabetes a una
edad temprana12. Se estableció un diagnóstico genético de diabetes monogénica en
el 18% de los participantes, con mutaciones patogénicas presentes principalmente
enGCK(7%) yHNF1A(5%). Sin embargo, las tasas de diagnóstico diferían
ampliamente entre los países incluidos: las tasas más altas en Grecia (40 %), Argelia
(30 %) y Francia (28 %) y las más bajas en Túnez (8 %) y Turquía (12 %);
curiosamente, no se detectaron variantes patogénicas en pacientes marroquíes12.
Esta variabilidad podría explicarse por diferencias étnicas o por sesgo de
verificación, considerando que los criterios de inclusión fueron una edad menor de
40 años al momento del diagnóstico de diabetes (sin tratamiento con insulina y
obesidad al momento del diagnóstico, y sin autoanticuerpos en al menos tres
pruebas de anticuerpos contra las células de los islotes) o antecedentes familiares
autoinformados de diabetes compatibles con herencia autosómica dominante.
En el sur de la India, una investigación genética exhaustiva (basada en el
análisis de 35 genes de diabetes monogénica) reveló una etiología
monogénica en el 15 % de 152 participantes con sospecha de diabetes
monogénica (con una edad de inicio <30 años, control de la hiperglucemia
durante un mínimo de período de 2 años sin insulina, autoanticuerpos
negativos, ausencia de cetonuria y antecedentes familiares de diabetes de
tres generaciones)13. Sin embargo, la distribución de los genes MODY
afectados fue muy diferente a la de las poblaciones europeas, con una menor
prevalencia de mutaciones patogénicas enGCKy una mayor prevalencia de
mutaciones enHNF1AyABCC8(árbitro.13).
En Asia Oriental, de 109 pacientes sin obesidad con diabetes no
autoinmune y una edad de inicio <30 años, se estableció un diagnóstico
molecular basado en el análisis de 30 genes de diabetes monogénica en el
21% de los pacientes, con mutaciones patogénicas presentes en su mayoría
enGCK(6%), HNF1A(3%) yHNF4A(3%) o con la mutación m.3243A>G (5%)14.
En una cohorte estadounidense de 160 pacientes con sospecha de diabetes
monogénica (con diabetes de inicio joven y antecedentes familiares de al menos otro
miembro de la familia, sin autoanticuerpos), un análisis de 13 genes condujo a un
diagnóstico molecular en el 37 % de los participantes, con mutaciones patogénicas
presentes principalmente enGCK(28%) yHNF1A(7%)15.
Aunque la verdadera prevalencia de diabetes monogénica en pacientes adultos con
antecedentes de diabetes de inicio temprano y sin obesidad aún no está clara (ya que
depende del diseño del estudio y el origen étnico), su aparición entre pacientes con DM2
típica (es decir, edad de inicio > 40 años y con sobrepeso u obesidad) ha sido investigada.
ignorado en gran medida hasta hace poco. En un estudio de 2020, pacientes de origen
europeo con aparente DM2 fueron seguidos por una clínica de diabetes francesa, y se
encontró que el 6 % portaba mutaciones patogénicas en genes monogénicos de la
diabetes (basado en el análisis de 33 genes)5.
2
Cebador

Tabla 1 | Características de los genes de la diabetes monogénica

Gene modo de herencia Ubicación genómica referencias Gene modo de herencia Ubicación genómica referencias

MODY (sin otras características atípicas) Sindrómica, incluida la diabetes neonatal y de aparición temprana (continuación)

GCK Autosómico dominante o recesivo 7p13 2,3

PAX6 Autosómica recesiva 11p13
131

HNF1A Dominante autosómico 12q24.31 20 STAT5Ba Autosómica recesiva 17q21.2 132

HNF4A Dominante autosómico 20q13.12 21 CISD2 Autosómica recesiva 4q24 133

PDX1 Dominante autosómico 13q12.2 105 RFX6 Autosómica recesiva 6q22.1 134

135
HNF1B Dominante autosómico 17q12
106 NEUROD1 Autosómica recesiva 2q31.3

107 NEUROG3 Autosómica recesiva 10q22.1 136

NEUROD1 Dominante autosómico 2q31.3
137
IER3IP1 Autosómica recesiva 18q21.1
Cel Dominante autosómico 9q34.13 22

ZFP57 Autosómica recesiva 6p22.1 138

EN S Dominante autosómico 11p15.5
41

MNX1 Autosómica recesiva 7q36.3 139

ABCC8 Dominante autosómico 11p15.1

108

54
GATA6 Dominante autosómico 18q11.2
25

KCNJ11 Dominante autosómico 11p15.1

ADNJC3 Autosómica recesiva 13q32.1 140

GATA6 Dominante autosómico 18q11.2

25

STAT3a Dominante autosómico 17q21.2 141

WFS1 Autosómico dominante o recesivo 4p16.1 109

TRMT10A Autosómica recesiva 4q23 110

TRMT10A Autosómica recesiva 4q23 110

GATA4 Dominante autosómico 8p23.1 53

111
PCBD1 Autosómica recesiva 10q22.1
NKX2-2 Autosómica recesiva 20p11.22 142

GATA4 Dominante autosómico 8p23.1 53

CDKN1C Dominante autosómico 11p15.4
143

112
APPL1 Dominante autosómico 3p14.3 PPP1R15B Autosómica recesiva 1q32.1
144

RFX6 Dominante autosómico 6q22.1 113

LRBAa Autosómica recesiva 4q31.3 145

MAFA Dominante autosómico 8q24.3 114

IL2RAa Autosómica recesiva 10p15.1
146

SLC19A2 Autosómico dominante o recesivo 1q24.2 34

FOXA2 Dominante autosómico 20p11.21 147

ONECUT1 Dominante autosómico 15q21.3 115

CNOT1 Dominante autosómico 16q21 148

56
m.3243A>G Materno mitocondrias YIPF5 Autosómica recesiva 5q31.3 149

150
KCNK16 Dominante autosómico 6p21.2 31
EIF2B1 Dominante autosómico 12q24.31

Diabetes neonatal (sin otras características atípicas) MIA3 Autosómica recesiva 1q41 151

152
HNF1B Dominante autosómico 17q12
101,116 STAT1a Dominante autosómico 2q32.2

GCK Autosómica recesiva 7p13 40 MANF Autosómica recesiva 3p21.2 153

KCNJ11 Autosómico dominante o recesivo 11p15.1

117 ONECUT1 Autosómica recesiva 15q21.3 115

MODY, diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes.aGenes reportados como causantes de diabetes autoinmune
ABCC8 Autosómico dominante o recesivo 11p15.1
118
monogénica.

EN S Autosómico dominante o recesivo 11p15.5

119

GATA6 Dominante autosómico 18q11.2

120
Los portadores fueron imposibles de identificar mediante criterios clínicos, ya que
GATA4 Dominante autosómico 8p23.1 53 no diferían fenotípicamente de otros pacientes con DM25. Además, las mutaciones
patogénicas se encontraban en genes MODY procesables médicamente (es decir, su
Sindrómica, incluida la diabetes neonatal y de aparición temprana
descubrimiento debería conducir a un intento de cambiar la atención de la
121
m.3243A>G Materno mitocondrias
diabetes) en un tercio de estos pacientes.5. Además, en un estudio italiano, el 3 % de
106
HNF1B Dominante autosómico 17q12 626 pacientes adultos con DM2 de inicio temprano portaban mutaciones
AIREa Autosómico dominante o recesivo 21q22.3 122,123 patogénicas en los genes MODY (según el análisis de 11 genes)dieciséis. La principal
conclusión de estos estudios es que el MODY 'oculto' existe entre los pacientes con
PDX1 Autosómica recesiva 13q12.2 124

DMT2 aparente y solo el diagnóstico genético puede identificarlos y, cuando sea

SLC2A2 Autosómica recesiva 3q26.2 32
posible, habilitar la medicina de precisión.
WFS1 Autosómico dominante o recesivo 4p16.1 125,126
En el FraminghamHeart Study (en el que participaron 5124 personas), el 1,5 %

SLC19A2 Autosómica recesiva 1q24.2 33 de las personas portaba una variante que se había informado previamente que
causaba MODY (basado en el análisis de 7 genes), aunque la mayoría de estas
EIF2AK3 Autosómica recesiva 2p11.2
127
personas aún no tenían diabetes17. En el Biobanco del Reino Unido basado en la
FOXP3a recesivo ligado al X Xp11.23 128
población (500 000 personas) y la cohorte Geisinger basada en el sistema de salud
PTF1A Autosómica recesiva 10p12.2 129
(132 194 personas), 1 de cada 1500 y 1 de cada 2100 participantes,
respectivamente, portaban una variante patogénica enGCK,HNF1AoHNF4A18. Por lo
GLIS3 Autosómica recesiva 9p24.2 130

tanto, las variantes patogénicas en esos tres genes monogénicos de la diabetes no

Cel Dominante autosómico 9q34.13 22
son muy raras en la población general.18.

Nature Reviews Cartilla de enfermedades| (2023) 9:12 3

0123456789();:
Cebador

diabetes monogénica
Variantes comunes Variantes comunes
DM1
<0.005
DMT2
Autosómica recesiva ligado al X Materno
• ABCC8 • NKX2-2 • AIRE • m.3243A>G
Frecuencia variante

recesivo
• CISD2 • ONECUT1 • IL2RA • FOXP3
• ADNJC3 • PAX6 • LRBA
• EIF2AK3 • PCBD1 • STAT5B autoso mal dominante
• GCK • PDX1 • STAT1 • ABCC8 • EN S
• GLIS3 • PPP1R15B • STAT3 • APPL1 • KCNJ11
patógenos raros
• IER3IP1 • PTF1A • CNOT1 • CDKN1C • MAFA
mutaciones
• EN S • RFX6 • EIF2B1 • Cel • NEUROD1
• KCNJ11 • SLC2A2 • FOXA2 • GATA4 • ONECUT1
• MANF • SLC19A2 • KCNK16 • GATA6 • PDX1
• MIA3 • TRMT10A • GCK • RFX6
• MNX1 • WFS1 • HNF1A • SLC19A2
• NEUROD1 • YIPF5 • HNF1B • WFS1
• NEUROG3 • ZFP57 • HNF4A

Figura 1 | Genes implicados en la patogenia de la diabetes monogénica, DM1 y genes que están asociados con más de una forma de diabetes. Las variantes comunes
DM2.Un esquema muestra genes que albergan mutaciones patogénicas raras que (sobre la línea discontinua) asociadas con T1DM y T2DM no se muestran.
causan diabetes mellitus tipo 1 monogénica (T1DM) y/o T2DM, incluyendo

Mecanismos/fisiopatología
Como se mencionó anteriormente, las formas de diabetes monogénica discutidas
en este Manual se deben a la secreción insuficiente de insulina de los islotes
pancreáticos (también conocidos como islotes de Langerhans), grupos de células
endocrinas que se encuentran dispersas por todo el páncreas.19. Los islotes
pancreáticos humanos incluyen un 60 % de células β (que producen insulina en
respuesta a un desafío con glucosa), un 30 % de células α (que producen glucagón)
y el 10 % restante comprende células δ (que producen somatostatina), polipéptido
pancreático (PP ) células (anteriormente conocidas como células γ, que producen
PP) y células ε (que producen grelina)19. Estos diferentes tipos de células endocrinas
se distribuyen aleatoriamente en los islotes pancreáticos humanos.19. En las células
β del páncreas, la insulina se almacena en gránulos secretores.19, que se liberan en
respuesta a altos niveles de glucosa, neurotransmisores y hormonas incretinas19.
Se ha encontrado que muchos genes que causan la diabetes monogénica
utilizan múltiples estrategias y tecnologías genéticas que han evolucionado de
acuerdo con el análisis genético más avanzado (Tabla1andBox1). La herencia de
MODY sigue principalmente un modo autosómico dominante, mientras que la
diabetes neonatal y los síndromes asociados a la diabetes pueden ser trastornos
dominantes o recesivos. El análisis de ligamiento (principalmente usando
microsatélites), seguido de la secuenciación de Sanger de genes candidatos en los
picos genómicos de ligamiento asociados con la diabetes, ha identificado con éxito
varios tipos de MODY (por ejemplo, dominanteGCK-,HNF1A-,HNF4A- y Cel-diabetes)2
,3,20–22.
En las formas recesivas sospechosas de diabetes monogénica, el análisis
de ligamiento se ha basado principalmente en el descubrimiento de corridas
de homocigosis (ROH), que son regiones genómicas donde se heredan
haplotipos idénticos de cada padre, particularmente en poblaciones con alta
consanguinidad.
Sorprendentemente, una estrategia de gen candidato (usando la
secuenciación de Sanger), que requiere una hipótesis funcional previa de que
determinados genes de interés están implicados en la patogenia de la diabetes
monogénica, también ha tenido mucho éxito.
Más recientemente, el advenimiento de la tecnología de secuenciación de última
generación (que incluye la secuenciación del exoma completo y del genoma completo) ha
permitido el descubrimiento de nuevos genes candidatos para la diabetes monogénica.
Llama la atención que la gran mayoría de los genes monogénicos de la diabetes se
expresan bien en los islotes pancreáticos y las células β y son importantes
para el desarrollo y/o función de las células β pancreáticas, especialmente en la secreción
de insulina (Tabla2y la figura2). De hecho, los genes de la diabetes monogénica pueden
afectar a todos los compartimentos de las células β pancreáticas. A continuación,
discutimos los principales genes de diabetes monogénica en cada compartimento celular.
El núcleo
Una gran proporción de los genes monogénicos de la diabetes codifican factores de
transcripción que se expresan en gran medida en los islotes pancreáticos y las
células β. Entre estos, el más frecuentemente mutado esHNF1A, cuya deficiencia
causa MODY o incluso diabetes no autoinmune del adulto.HNF1A se expresa
principalmente en células β pancreáticas y hepatocitos. Mutaciones patógenas en
HNF1Aconducir a una función de transactivación alterada, expresión de proteínas,
unión al ADN y/o localización subcelular (nuclear) del factor de transcripción
codificado HNF1A23. HNF1A es importante para el mantenimiento de la función de
las células β y el desarrollo y maduración de los islotes pancreáticos24. HNF1A se
une directamente a la región promotora del gen de la insulinaEN Spara aumentar
su transcripción24. Es importante señalar que la deficiencia bialélica dePDX1oPTF1A
o deficiencia dominante (heterocigota) de GATA6causa diabetes neonatal asociada
con agenesia pancreática y múltiples manifestaciones extrapancreáticas, aunque la
penetrancia puede ser incompleta25. PDX1, PTF1A y GATA6 son factores de
transcripción clave para el desarrollo pancreático y la especificación del destino de
las células pancreáticas26–28. De nota,PTF1Ano parece expresarse en las células β
pancreáticas adultas y fetales, aunque se expresa en las primeras etapas del
desarrollo pancreático y se requiere para la especificación pancreática y la decisión
del destino exocrino en lugar de endocrino27.
Retículo endoplásmico
Varios genes monogénicos de la diabetes, incluidosWFS1,CISD2,MIA3(
anteriormente conocido comoTANGO1),MANF,YIPF5,ADNJC3,EIF2AK3,EIF2B1,
PPP1R15ByIER3IP1(Mesa1) codifican proteínas con funciones en el retículo
endoplásmico (RE), en particular en el mantenimiento de la homeostasis del calcio
en el RE (Fig.2). Sorprendentemente, todos estos genes se expresan de manera
ubicua, y la deficiencia bialélica de cualquiera de ellos provoca una diabetes grave
de inicio temprano asociada con características extrapancreáticas, que incluyen
sordera, pérdida auditiva, anomalías del tracto renal, baja estatura, disfunción
hepática, microcefalia, epilepsia y otros trastornos del neurodesarrollo. . La
deficiencia de estos genes produce estrés en el RE que induce

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Cebador
la respuesta de proteína desplegada (UPR), que conduce a una falla en la secreción
de insulina o incluso a la apoptosis de las células β pancreáticas29,30. Estudios
centrados en YIPF5oMIA3La deficiencia sugiere que el estrés del RE podría ser
causado por un transporte deficiente desde el RE a través del aparato de Golgi.30.
Membrana de plasma
Varios genes monogénicos de la diabetes codifican subunidades de canal (ABCC8,
KCNJ11 y KCNK16) o transportadores (SLC2A2 y SLC19A2) que están incrustados en
la membrana plasmática (Fig.2).ABCC8yKCNJ11codifican las subunidades de un
canal de potasio sensible a ATP que se expresan en gran medida en los islotes
pancreáticos y las células β, aunque su expresión también es alta en otros órganos
y tejidos, como el cerebelo y la glándula pituitaria (Tabla2). El canal de potasio
sensible a ATP codificado porKCNJ11yABCC8es importante para la exocitosis de los
gránulos de insulina de las células β pancreáticas. De hecho, un aumento en el
metabolismo de la glucosa conduce a un aumento en la proporción intracelular de
ATP a ADP debido a una mayor actividad de la glucólisis y del ciclo de Krebs, lo que
a su vez da como resultado el cierre del canal de potasio sensible al ATP y la
despolarización de la membrana.9. Esta despolarización activa los canales de calcio
dependientes de voltaje, lo que lleva a un aumento del calcio intracelular que
estimula la liberación de insulina. Mutaciones activadoras (o de ganancia de
función) homocigotas o heterocigotas enABCC8oKCNJ11conducir a diabetes
neonatal, MODY o incluso diabetes de inicio tardío porque el canal de potasio
sensible al ATP mutado permanece abierto a pesar de los altos niveles de glucosa,
lo que conduce a la inhibición de la secreción de insulina en los portadores de estas
mutaciones9.KCNK16también codifica un canal de potasio, y en contraste conABCC8
yKCNJ11, este gen se expresa solo en células β pancreáticas. Una mutación
patógena activadora enKCNK16puede causar MODY, al inducir un aumento
profundo en la corriente de potasio, alterar el flujo de calcio de las células β y
disminuir la secreción de insulina estimulada por la glucosa31. Formas muy raras de
diabetes monogénica se han atribuido a mutaciones patogénicas enSLC2A2y
SLC19A2, que codifican un transportador de glucosa y tiamina, respectivamente32,33.
Mutaciones recesivas enSLC2A2ySLC19A2causan diabetes monogénica con
características extrapancreáticas graves, que producen síndromes conocidos como
síndrome de Fanconi-Bickel (incluye retraso en el crecimiento, hepatomegalia
resultante de la acumulación de glucógeno, intolerancia a la galactosa, nefropatía
tubular proximal, fosfaturia, aminoaciduria e hipofosfatemia) y síndrome de Rogers
(que incluye anemia megaloblástica y sordera neurosensorial), respectivamente32,33.
La diabetes aislada de inicio temprano también puede ser causada porSLC19A2
deficiencia34.
mitocondrias
La mutación Them.3243A>G es una de las mutaciones puntuales más frecuentes en
el ADN mitocondrial.35, y causa el síndrome de encefalopatía mitocondrial con
acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS;
también conocido como diabetes y sordera heredadas por la madre (MIDD)). Esta
mutación en realidad puede conducir a un amplio espectro de fenotipos de diversa
gravedad, que incluyen pérdida de audición, diabetes, convulsiones, episodios
similares a accidentes cerebrovasculares, debilidad muscular y enfermedades
cardíacas.35. La heterogeneidad clínica asociada con la mutación m.3243A>G podría
deberse a una interacción compleja entre la carga de mutación, el número de
copias de ADN mitocondrial, los factores genéticos nucleares, la epigenética y las
exposiciones ambientales.36.
el citosol
En el citosol, el gen mutado con mayor frecuencia en la diabetes monogénica
de herencia dominante esGCK, que codifica la glucocinasa, la enzima
fosforiladora de glucosa predominante en las células β pancreáticas y los
hepatocitos37. GCK tiene una baja afinidad por la glucosa y muestra positivo
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cooperatividad para este sustrato, a pesar de ser una enzima monomérica37. Los análisis
funcionales de las propiedades cinéticas de los mutantes de GCK encontrados en MODY
revelaron una actividad enzimática alterada que conduce a un flujo glucolítico reducido en
las células β pancreáticas37, lo que da como resultado un defecto de detección de glucosa
in vivo y un desplazamiento hacia la derecha en la curva dosis-respuesta de la secreción de
insulina inducida por glucosa37. Los mecanismos patogénicos deGCKlas mutaciones
incluyen actividad enzimática alterada, estabilidad proteica alterada y/o interacción
aumentada con la proteína reguladora de la glucoquinasa38,39. Pacientes deficientes para
GCKmuestran disminución de la síntesis y almacenamiento de glucógeno y aumento de la
gluconeogénesis en el hígado después de las comidas, lo que contribuye a la
hiperglucemia posprandial37. Mutaciones patogénicas homocigóticas enGCKtambién
causan diabetes neonatal40.
gránulos de insulina
Mutaciones patogénicas dominantes o bialélicas enEN Scausar diabetes neonatal,
MODY o incluso diabetes de inicio tardío. La mayoría de las variantes patogénicas
codificantes enEN Sdescrito hasta la fecha causa un plegamiento incorrecto grave
de la proinsulina, retención en el RE, aumento de la señalización UPR y apoptosis de
las células β pancreáticas41. Mutaciones patogénicas homocigóticas no codificantes
enEN Shan sido reportados en pacientes con diabetes neonatal42,43. Estas
mutaciones disminuyen la biosíntesis de insulina a través de distintos mecanismos,
incluida la pérdida completa deEN Sexpresión (debido a la eliminación del gen),
severamente reducidaEN Stranscripción (debido a mutaciones en elEN Spromotor) y
reducción de la síntesis de insulina (debido a la ausencia de la traducción
Caja 1
Tecnología utilizada para identificar
genes de diabetes monogénica
Análisis de ligamiento seguidos de secuenciación de Sanger de genes
candidatos en picos genómicos de ligamiento asociados con la diabetes
• GCK,HNF1A,HNF4A,Cel,EN S,WFS1,SLC19A2,CISD2yIER3IP1
Estrategia del gen candidato
• PDX1,HNF1B,NEUROD1,KCNJ11,ABCC8,GATA4,NEUROG3,
AIRE,SLC2A2,PAX6,STAT5ByZFP57
Mapeo de homocigosidad seguido de secuenciación de Sanger de
genes candidatos en series de homocigosidad
• EIF3AK3,FOXP3,PTF1AyGLIS3
Estrategia de variante candidata
• m.3243A>G
Secuenciación de última generación
• GATA6,MNX1,ADNJC3,STAT3,APPL1,MAFA,KCNK16,PPP1R15B,
LRBA,IL2RA,FOXA2,CNOT1,YIPF5,EIF2B1,MIA3,STAT1yMANF
Análisis de ligamiento y secuenciación de última generación
• TRMT10A,PCBD1yCDKN1C
Mapeo de homocigosidad y secuenciación de próxima generación
• RFX6,NKX2-2yONECUT1
5
Cebador

Tabla 2 | Expresión, función y localización de genes y productos génicos de diabetes monogénica

Gene función de la proteína subcelular Nivel de expresión (TPM)a Otros sitios de expresión
localización
Célula β adulta Célula β fetal Islote pancreático adulto

ABCC8 Subunidad del canal de potasio Membrana 1,010 232 226 Cerebro (cerebelo), glándula pituitaria

KCNJ11 Subunidad del canal de potasio Membrana 34 28 11 Músculo esquelético, páncreas, cerebro
(cerebelo), corazón, tiroides, estómago,
glándula pituitaria

KCNK16 Subunidad del canal de potasio Membrana 182 97 68 Ninguno

SLC2A2 transportador de glucosa Membrana 10 1 10 Hígado, intestino delgado

SLC19A2 transportador de tiamina Membrana 9 9 11 Ubicuo

GCK Glucosa quinasa citosol 30 68 25 Hígado

APPL1 Proteína adaptadora multifuncional citosol 42 17 14 Ubicuo

Cel Carboxil éster lipasa citosol N/A N/A 86 Páncreas

CNOT1 Componente de andamiaje de mRNA citosol N/A N/A 71 Ubicuo

deadenilasa

LRBAb Regula el tráfico de vesículas citosol 62 43 19 Ubicuo

EN S Hormona peptídica (insulina) Gránulo 205,700 83,300 37,000 Ninguno

PAX6 Factor de transcripcion Núcleo 261 333 122 Cerebro (cerebelo)

PCBD1 Enzima implicada en la hidroxilación Núcleo 53 113 48 Ubicuo

de fenilalanina

RFX6 Factor de transcripcion Núcleo 79 107 18 Ninguno

PDX1 Factor de transcripcion Núcleo 118 105 18 Páncreas

CDKN1C inhibidor de CDK Núcleo 107 27 54 Ubicuo

NKX2-2 Factor de transcripcion Núcleo 104 42 dieciséis Cerebro, glándula pituitaria

NEUROD1 Factor de transcripcion Núcleo 189 167 31 Cerebro (cerebelo)

GLIS3 Factor de transcripcion Núcleo 136 111 35 Tiroides

STAT3b Factor de transcripcion Núcleo 110 32 81 Ubicuo

FOXA2 Factor de transcripcion Núcleo 42 43 23 Hígado, pulmón, estómago, páncreas, colon,

tiroides

NEUROG3 Factor de transcripcion Núcleo 0 35 0 Cerebro (hipocampo), intestino delgado,

colon

MAFA Factor de transcripcion Núcleo 97 13 26 Músculo esquelético, testículo

STAT5Bb Factor de transcripcion Núcleo 26 18 17 Ubicuo

STAT1b Factor de transcripcion Núcleo 43 10 68 Ubicuo

MNX1 Factor de transcripcion Núcleo 35 21 9 Páncreas, colon, glándula pituitaria,

estómago, intestino delgado

HNF1B Factor de transcripcion Núcleo 5 23 dieciséis Riñón, hígado, pulmón, páncreas, vejiga,
colon, intestino delgado, estómago, testículos

HNF1A Factor de transcripcion Núcleo 10 22 5 Hígado, riñón, páncreas, colon, intestino

delgado, estómago

HNF4A Factor de transcripcion Núcleo 5 12 15 Hígado, riñón, páncreas, colon, intestino

delgado, estómago

GATA6 Factor de transcripcion Núcleo N/A N/A 14 Ubicuo

GATA4 Factor de transcripcion Núcleo 1 0 3 Páncreas, ovario, corazón, testículos, estómago,

arteria

TRMT10A ARNt metilasa Núcleo 2 2 4 Ubicuo

ONECUT1 Factor de transcripcion Núcleo N/A N/A 4 Hígado, páncreas, testículos

FOXP3b Factor de transcripcion Núcleo 0 2 0 Sangre, testículos, bazo, piel, intestino

delgado, pulmón, hígado

PTF1A Factor de transcripcion Núcleo 0 0 0 Páncreas

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0123456789();:
Cebador

Cuadro 2 (continuación) | Expresión, función y localización de genes y productos génicos de diabetes monogénica

Gene función de la proteína subcelular Nivel de expresión (TPM)a Otros sitios de expresión
localización
Célula β adulta Célula β fetal Islote pancreático adulto

ZFP57 Factor de transcripcion Núcleo 0 0 0 Cerebro (médula espinal, sustancia negra)

AIREb Factor de transcripcion Núcleo N/A N/A 0 Cerebro

IL2RAb Componente del receptor de IL-2 Núcleo 0 0 1 Bazo, intestino delgado, pulmón

WFS1 homeostasis del calcio Urgencias 112 19 28 Ubicuo

MANF factor neurotrófico Urgencias 93 46 86 Ubicuo

PPP1R15B Subunidad de proteína fosfatasa Urgencias 56 71 35 Ubicuo

IER3IP1 Regula la secreción de RE Urgencias 49 8 23 Ubicuo

EIF2B1 Factor de intercambio GTP involucrado en Urgencias 42 29 19 Ubicuo

el inicio de la traducción

MIA3 Regula la secreción de RE Urgencias 43 21 37 Ubicuo

ADNJC3 Respuesta de proteína desplegada Urgencias 59 21 47 Ubicuo

YIPF5 Transporte vesicular del RE-Golgi Urgencias N/A N/A 41 Ubicuo

CISD2 Regulador de autofagia Urgencias 15 8 28 Ubicuo

EIF2AK3 Proteína quinasa que regula la Urgencias 15 12 24 Ubicuo

traducción

CDK, quinasa dependiente de ciclina; RE, retículo endoplásmico; NA, no evaluado.aValores de transcripción por millón (TPM) en células β pancreáticas adultas y fetales154e islotes pancreáticos adultos155provienen de datos de secuenciación de
ARN publicados.bGenes reportados como causantes de diabetes autoinmune monogénica.

señal de iniciación o disminución de la estabilidad del ARNm debido a la interrupción de la
poliadenilación)42,43.
páncreas exocrino
Una forma de diabetes monogénica predominantemente heredada es causada por
mutaciones enCel, que se expresa en las células acinares pancreáticas y que
codifica la carboxil éster lipasa22,44. Los pacientes con patógenoCelmutación
desarrollan disfunción del páncreas exocrino de inicio en la infancia seguida de
diabetes durante la edad adulta. Prediabéticos portadores deCelLas mutaciones
exhiben una respuesta de insulina de primera fase marcadamente reducida con
disfunción temprana de las células β antes de desarrollar diabetes.22. Sin embargo,
el mecanismo subyacente por el cualCelmutaciones causan la diabetes no está
claro. Estudios in vitro e in vivo con modelos de enfermedades basadas en células
madre pluripotentes humanas y líneas de células pancreáticas conCelLas
mutaciones revelaron la co-localización de insulina y CEL en células similares a β (es
decir, células EndoC-βH1 y células β derivadas de células madre pluripotentes), lo
que respalda la existencia de diafonía entre los compartimentos exocrino y
endocrino del páncreas.45. La presencia de CEL mutante en células que expresan
insulina de pacientes conCelLa diabetes proporciona evidencia adicional de que una
relación anormal entre las células pancreáticas exocrinas y endocrinas
probablemente sea la base de la disfunción de las células β en esta forma de
diabetes.45. Específicamente, la CEL mutante captada por las células β es insoluble,
lo que provoca estrés en el RE, lo que contribuye a defectos en la función secretora
y la proliferación.44,45. Si la internalización de CEL por las células β es por una vía
paracrina o endocrina y si la CEL circulante en el plasma humano es
preferentemente internalizada por las células β en comparación con otros tipos de
células, requiere más investigación.
Diagnóstico, tamizaje y prevención
Presentación clínica
De acuerdo con la definición original de MODY, esta condición se hereda con un
patrón autosómico dominante (es decir, el 50 % de la descendencia es portadora
heterocigótica de mutaciones patogénicas en el ADN y, en teoría, son
afectados) y ocurre en individuos delgados antes de los 25 años que no siempre
necesitan terapia con insulina.46. La hiperglucemia y los síntomas relacionados
pueden ser leves, especialmente al inicio de la enfermedad, y pueden empeorar con
el aumento de la duración de la enfermedad, a un ritmo que depende del gen
afectado y la naturaleza de las mutaciones que causan la hiperglucemia.9,47.
En la práctica, se debe sospechar firmemente de MODY en niños y
adultos jóvenes con hiperglucemia leve al inicio de la enfermedad que no
tienen las características típicas de DM1 o DM2. La DM1 incluye la
coexistencia de autoinmunidad y la necesidad de tratamiento con insulina en
el momento del diagnóstico (que posiblemente se presente con cetoacidosis),
mientras que la DM2 incluye obesidad y otras características relacionadas con
la resistencia a la insulina, incluida la acantosis nigricans (oscurecimiento y
engrosamiento de la piel) y, en ocasiones, aterogénico de inicio temprano.
dislipidemia e hipertensión esencial8,9,37,48. Finalmente, aunque siempre se
debe considerar la posibilidad de una mutación de novo, un fuerte historial
familiar de diabetes refuerza la sospecha de MODY. Aunque estos criterios
diagnósticos son válidos, están lejos de ser completos. De hecho, varios
informes ahora dejan claro que el cuadro es mucho más heterogéneo, con
MODY también ocurriendo en pacientes (tanto niños como adultos) con
exceso de adiposidad y otras características de resistencia a la insulina y/o en
individuos de mediana edad.9,49. En consecuencia, la definición original46pierde
al menos una cuarta parte de los pacientes con MODY y, por lo tanto, debe
ser reemplazado10,50,51.
La marcada heterogeneidad en la presentación clínica de MODY es en gran
medida una consecuencia de las múltiples etiologías genéticas de esta forma de
diabetes. Sin embargo, las mutaciones patogénicas heterocigotas en varios genes,
incluyendoABCC8,KCNJ11,EN S,HNF1B,GATA4yGATA6, causa MODY pero también
puede causar diabetes neonatal grave (Tabla1), y variantes raras y frecuentes en
algunos de estos genes también contribuyen a dar forma al riesgo de la forma
multifactorial más común de DM2. Por lo tanto, las diferentes formas de diabetes
no autoinmune se encuentran en un espectro continuo de enfermedad en lugar de
ser entidades distintas.8,52. De hecho, incluso en la misma familia, la misma
mutación heterocigótica puede conducir a

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0123456789();:
Cebador

Glucosa
Glucosa
transportador

Cel SLC2A2

Membrana celular

tiamina

citosol

GCK
tiamina SLC19A2
transportador
LRBA*
G6P
CNOT1

APPL1 piruvato KCNK16

m.3243A>G
k+canal

k+

mitocondria

• CDKN1C • NEUROG3 KCNJ11

Núcleo
• GATA4 • ONECUT1 ABCC8
• GATA6 • PAX6
• GLIS3 • PCBD1
• FOXA2 • PDX1
• HNF1A • PTF1A
• HNF1B • RFX6
• HNF4A •
↑ ATP/ADP
ESTADO1*

• MAFA • ESTAD3*
• MNX1 • STAT5B*
• NKX2-2 • TRMT10A
• NEUROD1 endoplásmico
retículo
Membrana
• CISD2 • MANF despolarización
• ADNJC3 • MIA3
• EIF2AK3 • PPP1R15B
• EIF2B1 • WFS1
• IER3IP1 • YIPF5
Insulina

EN S
Insulina
gránulo California2+

Dependiente del voltaje

canal de calcio

Figura 2 | Sitios de función de los productos del gen de la diabetes monogénica en las células β se representan genes que se expresan en islotes pancreáticos humanos o células β. Los
pancreáticas.Los productos proteicos de los genes monogénicos de la diabetes funcionan en muchos asteriscos indican genes que se ha informado que causan diabetes autoinmune monogénica.
compartimentos de las células β pancreáticas, incluidos el núcleo, el citosol, el retículo endoplásmico, la El símbolo de rayo amarillo indica despolarización de la membrana; el símbolo X rojo indica el
membrana plasmática, los gránulos secretores y las mitocondrias. Solo cierre de K+canal. G6P, glucosa-6-fosfato.

diabetes, MODY, diabetes no autoinmune de inicio tardío o incluso tolerancia normal a la
glucosa a una edad avanzada25,53–55, destacando claramente la penetrancia incompleta de
las mutaciones patogénicas en los genes monogénicos de la diabetes. Cabe destacar que
una puntuación de riesgo poligénico alta, que suma el efecto de varios cientos de variantes
genéticas asociadas con la DM2, es un determinante significativo de una edad más
temprana de diagnóstico de diabetes en pacientes con una mutación patógena enHNF1A55.
Por lo tanto, el antecedente poligénico (según lo capturado por una puntuación de riesgo
poligénico para T2DM) podría ser uno de los
causas de esta penetrancia variable de mutaciones patogénicas raras en la
diabetes monogénica.
Además, el 20 % de las mutaciones patogénicas encontradas en pacientes con
sospecha de MODY están en realidad en genes o loci típicamente asociados con
presentaciones sindrómicas, incluidas, en particular, las mutaciones mitocondriales
m.3243A>G variantes mitocondriales heredadas de la madre, heterocigotas,
patogénicas enHNF1By mutaciones patógenas bialélicas enWFS1 (refs.48,56,57). Estas
observaciones desafían el concepto de MODY y

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Cebador
los síndromes asociados a la diabetes son entidades clínicas distintas. Ahora está
claro que MODY (especialmente debido aWFS1,SLC19A2oGCKmutaciones) sin
ninguna presentación atípica pueden heredarse recesivamente (es decir, con
mutaciones homocigotas o variantes patogénicas heterocigotas compuestas),
especialmente, pero no exclusivamente, en poblaciones con altas tasas de
consanguinidad58. Estos nuevos hallazgos son probablemente la consecuencia de la
penetrancia variable y la expresividad de las mutaciones en los genes monogénicos
de la diabetes y respaldan aún más la existencia de un espectro continuo de
enfermedades, con límites muy borrosos entre cada uno de los diferentes subtipos
de diabetes descritos hasta ahora como entidades distintas.49,59.
Todas estas observaciones indican la necesidad de reconsiderar la
clasificación actual de la diabetes monogénica, que parece demasiado rígida e
inconsistente con la evidencia tanto clínica como molecular. Una propuesta
práctica es agrupar las diversas formas de diabetes debidas a mutaciones
genéticas bajo el término general deliberadamente genérico de "diabetes
monogénica", a la que pertenecen el gen causante de la enfermedad, el tipo
de transmisión hereditaria (es decir, dominante o recesiva) y las
características peculiares. de presentación clínica (por ejemplo, aparición
neonatal de hiperglucemia o presencia de características sindrómicas) se
adjuntan para describir cada caso. Por ejemplo, MODY debido a mutaciones
patogénicas heterocigóticas enGCKse define como 'dominanteGCK-diabetes',
mientras que la hiperglucemia neonatal debida a mutaciones patógenas
homocigotas enGCKse define como 'neonatal recesivoGCK-diabetes'. Como
ejemplo adicional, la diabetes debida a mutaciones patogénicas heterocigotas
enHNF1Bse definiría como 'dominanteHNF1B-diabetes' o 'dominante
sindrómicaHNF1B-diabetes' dependiendo de si hay anomalías renales,
urinarias, genitales o gonadales.
Candidatos para cribado genético
El enfoque tradicional para identificar candidatos para el cribado genético MODY
utilizó los criterios clínicos originales para el diagnóstico.46. Sin embargo, estos
criterios no son lo suficientemente sensibles ni específicos para identificar a la
mayoría de las personas con formas monogénicas de diabetes. Grandes series de
casos mostraron que, en algunas poblaciones, las mutaciones patogénicas se
encuentran en solo el 10 % de todos los individuos con sospecha de MODY por
criterios clínicos (por ejemplo, diabetes no autoinmune de aparición temprana con
peso normal)13,60. Posteriormente, se intentó afinar aún más el diagnóstico de
MODY utilizando una calculadora de riesgo que se desarrolló principalmente en
poblaciones de origen europeo, utilizando variables como edad actual, edad al
diagnóstico, sexo, tratamiento en curso, duración del tratamiento con insulina,
antecedentes familiares de diabetes , IMC y niveles de hemoglobina glicosilada
(HbA1c)61. Esta calculadora de riesgo MODY tiende a funcionar bien para distinguir a
las personas con MODY de aquellas con DM1, pero es menos efectiva para
diferenciar MODY de DM2, particularmente en poblaciones (por ejemplo, el sur de
Asia) con una alta prevalencia de DM2 de inicio en la juventud.62.
Teniendo en cuenta las limitaciones de los criterios de diagnóstico disponibles
y el hecho de que, lamentablemente, la detección genética universal de toda la
diabetes de inicio en la juventud no es práctica en la mayor parte del mundo, la
identificación de los candidatos para la detección se logra mejor mediante una
combinación de variables fenotípicas y bioquímicas. Existe cierta evidencia, aunque
basada en modelos con suposiciones inherentes, de que una estrategia de
detección de diabetes monogénica basada en el fenotipo es rentable63, aunque esto
debe confirmarse en estudios más amplios.
Edad del paciente.La diabetes diagnosticada dentro de los primeros 6 meses de vida
probablemente se deba a defectos monogénicos, ya que la DM1 es rara a esta edad.64. Más
del 50% de los niños con diabetes neonatal portan mutaciones patógenas enABCC8,
KCNJ11oEN S64,sesenta y cinco. La diabetes debida a estas mutaciones se diagnostica
principalmente en los primeros 6 meses de vida, aunque en ocasiones puede
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presente más allá de los 6 meses de edad64. Diabetes debida a mutaciones
patógenas enHNF1AyHNF4Atiende a presentarse con hiperglucemia antes de
los 25 años, aunque la penetración de la enfermedad a esta edad es sólo
~60%66. Individuos con DominanteGCK-la diabetes puede diagnosticarse a
cualquier edad, por lo que esta afección puede considerarse DM1, DM2 o
incluso diabetes gestacional. La hiperglucemia no progresiva en estos
individuos solo se hace evidente con el paso del tiempo y, por lo tanto, los
pacientes no corren el riesgo de desarrollar complicaciones crónicas de la
diabetes.47.
Antecedentes familiares de diabetes.De acuerdo con los criterios clínicos
descritos originalmente, MODY se caracteriza por diabetes grave de inicio en la
juventud y antecedentes familiares positivos de diabetes de inicio en la juventud en
varias generaciones consecutivas.46. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con
DM2 también reportarán antecedentes familiares positivos de diabetes en uno o
ambos padres.dieciséis. Aun así, una historia familiar de diabetes de inicio joven no
tratada con insulina en un individuo diagnosticado con DM1 debe hacer sospechar
diabetes monogénica.
Obesidad y marcadores de resistencia a la insulina.La presencia de sobrepeso u
obesidad y marcadores de resistencia a la insulina (por ejemplo, acantosis nigricans
y papilomas cutáneos) sugieren un diagnóstico de DM2 en lugar de diabetes
monogénica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la DM2 puede ocurrir en
ausencia de obesidad o resistencia a la insulina clínicamente evidente,
particularmente en grupos étnicos como los del sur de Asia.
Presencia de rasgos extrapancreáticos.La presencia de afectación multiorgánica
(como quistes renales enHNF1B-diabetes; anomalías hepáticas, renales y
esqueléticas en el síndrome de Wolcott-Rallison; sordera, atrofia óptica, diabetes
insípida y anomalías genitourinarias en el síndrome de Wolfram; y sordera y anemia
megaloblástica en el síndrome de Rogers) debe impulsar la realización de pruebas
genéticas para dilucidar el defecto molecular. La mayoría de estas formas
sindrómicas de diabetes se deben a mutaciones patógenas bialélicas (enEIF2AK3en
el síndrome de Wolcott-Rallison,WFS1yCISD2en el síndrome de Wolfram ySLC19A2
en el síndrome de Rogers) sino también heterocigotos, mutaciones patógenas en
HNF1B (Mesa1). Dado que la diabetes puede ser la primera manifestación de
muchos de estos síndromes y puede seguir siendo la única manifestación durante
un período de tiempo considerable57, es importante buscar mutaciones en los
genes de la diabetes sindrómica en todos los pacientes con sospecha de diabetes
monogénica48. Por el contrario, las características extrapancreáticas (como la
insuficiencia renal) y la disfunción pancreática exocrina pueden preceder a la
diabetes por décadas en los casos dominantes.HNF1B-diabetes y dominanteCel
-diabetes, respectivamente22,67.
Variables bioquímicas.La ausencia de autoanticuerpos contra los islotes, la
presencia de producción endógena de insulina (confirmada por niveles detectables
de péptido C varios años después del momento del diagnóstico) y niveles de
glucosa en sangre moderadamente elevados se han sugerido como criterios para la
selección de individuos para pruebas genéticas.51,68–70. Sin embargo, otro estudio
concluyó que ningún criterio clínico único fue capaz de identificar a todos los
pacientes con diabetes monogénica71. Cabe señalar que, aunque estos criterios
funcionan bien para distinguir la diabetes monogénica de la DM1, es poco probable
que distingan de manera confiable la diabetes monogénica de la DM2. Algunos
estudios incluso sugieren que ofrecer pruebas genéticas para MODY podría
considerarse para todos los niños con diabetes, independientemente de otras
características clínicas.72. Sin embargo, este enfoque no es práctico en entornos con
recursos limitados. Se pueden usar algunos indicadores clínicos para diferenciar
entre la diabetes monogénica y las más comunes T1DM y T2DM (Fig.3).
9
Cebador
Edad temprana de inicio
Historia familiar
Pancreático en consecutivo
generaciones
autoanticuerpos
Propensión
cetoacidosis
péptido C Resistencia a la insulina
niveles (acantosis nigricans,
etiquetas de la piel)
Carga en europeos
(frente a los no europeos)
diabetes monogénica DM1 DMT2
Figura 3 | Características utilizadas para diferenciar entre diabetes monogénica, DM1 y DM2.
Diagrama de araña que representa la importancia (la magnitud es en porcentaje) de varias
características de presentación clínica utilizadas para diferenciar entre diabetes monogénica,
diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) y T2DM en el momento del diagnóstico.
Las magnitudes se basan en múltiples estudios.5,11,12,156,157y sobre las definiciones de
los diversos tipos de diabetes.
Cribado genético
El cribado genético de la diabetes monogénica se lleva a cabo mediante la secuenciación
de las partes codificantes de los genes que se sabe que están implicados en esta
enfermedad. En la década de 2000 e incluso antes, la detección se realizaba mediante la
secuenciación de Sanger, que requiere mucha mano de obra y es costosa. Con el
advenimiento de la secuenciación de próxima generación, la detección genética de la
diabetes monogénica se ha vuelto cada vez más rentable y menos laboriosa. Dos
tecnologías de secuenciación se utilizan principalmente en la actualidad en los laboratorios
de diagnóstico genético: la secuenciación dirigida de genes que se sabe que están
involucrados en la diabetes monogénica (es decir, un panel de genes); y secuenciación del
exoma completo (es decir, secuenciación del ~2% del genoma que codifica proteínas).
Debido a su naturaleza específica, los paneles de genes producen inherentemente menos
datos, los costos son más bajos y el riesgo de hallazgos secundarios es menor en
comparación con la secuenciación del exoma completo.73,74. Sin embargo, a medida que se
descubren nuevos genes, el panel de genes debe rediseñarse y revalidarse, lo que no es
necesario con la secuenciación del exoma completo. Además, aunque las grandes
cantidades de datos generados con la secuenciación del exoma completo presentan
desafíos bioinformáticos, este enfoque permite la identificación de variantes patogénicas
en genes que no se consideraron en el diagnóstico genético inicial y alimenta la
investigación para identificar nuevos genes monogénicos de la diabetes. Los paneles de
genes y la secuenciación del exoma completo tienen una capacidad limitada para detectar
variaciones en el número de copias (por ejemplo, la eliminación de uno o varios exones
completos, lo cual es común en los genes dominantes).HNF1B-diabetes) o variantes
mitocondriales heteroplásmicas de bajo nivel (como m.3243A>G)73,75. Por lo tanto, la
amplificación de sonda dependiente de la ligadura multiplex (MLPA) y la secuenciación de
Sanger del ADN mitocondrial se utilizan a menudo para complementar estas técnicas.73,75.
Es probable que la secuenciación del genoma completo reemplace estas tecnologías en los
próximos 5 años, aunque es necesario resolver los problemas de costos y grandes
cantidades de datos.
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Desde 2015, los estándares y directrices del Colegio Estadounidense de
Genética Médica y Genómica (ACMG, por sus siglas en inglés) han permitido
una interpretación rigurosa de las variantes de secuencia y han sido seguidos
por todos los laboratorios de diagnóstico genético en todo el mundo.76. Estos
criterios usan varios tipos de evidencia de variantes, incluidos datos de
población (por ejemplo, frecuencia extremadamente baja de variantes en la
base de datos de agregación del genoma), datos computacionales (por
ejemplo, predicción in silico de variantes), datos funcionales (de ensayos in
vitro o in vivo ) y datos de segregación76. Además de los criterios del ACMG, el
Obesidad
Panel de expertos en curación de variantes de diabetes monogénica de
ClinGen(VCEP) para interpretar la patogenicidad de las variantes. En la
diabetes monogénica dominante, se recomienda queNEGRO,KLF11y PAX4
están excluidos de las pruebas de diabetes monogénica, ya que la evidencia
que respalda estas asociaciones gen-enfermedad aún es controvertida, y
todas las variantes con una frecuencia superior a 0,001 en cualquier
ascendencia incluida en la base de datos de agregación del genoma deben
excluirse del análisis77.
Prevención de la diabetes monogénica
La prevención en el sentido clásico del término no es posible en la actualidad para
la diabetes monogénica. La identificación de una variante patógena en una etapa
temprana de la vida brinda la oportunidad de intervenir con dietas bajas en
carbohidratos de acción rápida, lo que puede retrasar la aparición de la diabetes y,
por lo tanto, reducir el riesgo de complicaciones tardías asociadas con la diabetes.
De hecho, es probable que las influencias ambientales desempeñen un papel en el
desarrollo de la diabetes en muchos de estos casos. Por ejemplo, un individuo que
alberga una mutación enHNF1A(involucradas en el desarrollo del páncreas) podrían
desarrollar diabetes a una edad más temprana (y por lo tanto tener un mayor
riesgo de complicaciones) si la reserva de células β se ve sometida a presión por el
desarrollo de la obesidad y la resistencia a la insulina. La corrección de estos
factores ambientales podría modificar favorablemente la presentación de diabetes
monogénica, al menos en algunos casos. Hasta donde sabemos, no se han
informado estudios que analicen este problema.
Gestión
El tratamiento óptimo de pacientes jóvenes con MODY emergente se ha
debatido desde la década de 197078. En 1991, 1 año antes del descubrimiento
deGCKdeficiencia en MODY, se observó que MODY era muy heterogéneo, con
algunos pacientes que respondían bien a las sulfonilureas (el único
tratamiento para la diabetes junto con la terapia con insulina en los EE. UU.
en ese momento) y otros que no.79. En ese momento, en todo el mundo, casi
todos los niños con hiperglucemia eran tratados inmediatamente con insulina
por pediatras. Esto incluyó a los numerosos niños con mutaciones patógenas
enGCKque fueron tratados por error con inyecciones diarias de insulina, con
malos resultados3.
Con el tiempo, se ha reconocido que MODY es una entidad distinta de
T1DM, y la identificación de subtipos de MODY y otras formas monogénicas
de diabetes ha llevado a una mejor comprensión de la fisiopatología de la
diabetes monogénica y a la aclaración de las características clínicas y la
trayectoria de los pacientes. con diabetes monogénica. En este punto,
surgieron tratamientos específicos basados en la naturaleza del defecto
genético y se han ido introduciendo progresivamente a medida que se
generalizaba el diagnóstico genético de la diabetes monogénica (Tabla3).
Dado el éxito de este tratamiento personalizado, la diabetes monogénica
puede verse como un logro de la medicina de precisión que solo está limitado
por la falta de conocimientos sobre genética por parte del proveedor y la
consiguiente falta de disponibilidad de asesoramiento y pruebas genéticas en
muchos territorios.
10
Cebador

DominanteGCK-diabetes DominanteGCK-También debe sospecharse diabetes si hay antecedentes de

DominanteGCK-la diabetes se caracteriza por hiperglucemia en ayunas
modesta y sostenida e hiperglucemia posprandial, que se produce en los
primeros años de vida y solo es modulada por la edad. De hecho, no es raro
que los ancianosGCK-pacientes deficientes que tienen niveles de HbA1c (una
métrica del control de la glucosa en los 2-3 meses anteriores) superiores al
7,5%, que está por encima del nivel objetivo de HbA1c para el tratamiento
óptimo de la diabetes47. En ausencia de diagnóstico genético, esto ha llevado
al uso en estos pacientes de muchos medicamentos ineficaces, que son
costosos y tienen efectos adversos potenciales.
tratamiento de la diabetes enGCK-pacientes deficientes es innecesario por dos
razones. Primero, no existe un tratamiento en estos pacientes que pueda modificar
la glucosa en sangre, que está firmemente controlada por la actividad enzimática
de GCK. Segundo,GCK-Se ha demostrado inequívocamente que los pacientes con
deficiencia no desarrollan ninguna de las complicaciones típicas de la diabetes
(como retinopatía y nefropatía)47, por lo que no hay razón para manejar una
condición que no es dañina para la salud. Sorprendentemente, la interrupción del
tratamiento de la diabetes no cambia la homeostasis de la glucosa ni otros
resultados médicos de estos pacientes, independientemente de la duración de la
afección antes del diagnóstico genético.80. Hiperglucemia en ayunas leve,
asintomática (normalmente 5,6-8,0 mmol/l) relacionada conGCK- la diabetes solo
debe controlarse sin ningún intento de tratar esta afección. Sin embargo, la gestión
de los dominantesGCK-la diabetes debe tomarse en serio en el contexto de los
embarazos. De hecho, cuando una madre con diabetes porta un patógenoGCK
mutación y el feto no, la hiperglucemia materna provoca hiperinsulinemia fetal y un
mayor riesgo de macrosomía81(peso excesivo al nacer). Por el contrario, cuando la
madre y su feto comparten el mismo patógenoGCKmutación, el umbral de glucosa
para desencadenar la secreción de insulina es similar en la madre y el feto, lo que
conduce a niveles normales de insulina fetal y peso promedio al nacer81. Además, si
la madre presenta niveles normales de glucosa en sangre y el padre es portador de
un patógenoGCKmutación que se transmite al feto, los niveles de glucosa en sangre
de la madre son insuficientes para estimular la secreción adecuada de insulina fetal
para mantener un crecimiento óptimo, lo que aumenta el riesgo de bajo peso al
nacer82. Finalmente, si la madre presenta niveles normales de glucosa en sangre y
el padre es portador de un patógenoGCKmutación que no se transmite al feto, la
secreción de insulina fetal y el peso al nacer son normales81. Por lo tanto, la terapia
con insulina debe administrarse a una mujer embarazada con deficiencia deGCK
solo cuando se produce hiperglucemia franca y/o cuando la ecografía de
diagnóstico muestra un crecimiento fetal acelerado (ya que la secreción fetal
elevada de insulina conduce a un mayor riesgo de macrosomía fetal y
complicaciones obstétricas asociadas)9. De hecho, es importante diagnosticar
dominanteGCK-diabetes en todas las mujeres con diabetes gestacional (que
lamentablemente rara vez se hace), ya que el cuidado óptimo de la diabetes
depende en gran medida de si el feto ha heredado el patógenoGCKmutación en
lugar de en los niveles de glucosa en sangre materna. Se estima que ~5% de las
macrosomía fetal en embarazos anteriores o de terapia con insulina solo
durante el embarazo anterior que se haya eliminado después del parto.83.
DominanteHNF1A- yHNF4A-diabetes
HNF4AyHNF1Acodifican dos factores de transcripción que son clave para el control
de la secreción de insulina. DominanteHNF1A- oHNF4A-la diabetes a menudo causa
una diabetes grave de aparición temprana, que con frecuencia se revela en la
pubertad (es decir, cuando puede aparecer la resistencia a la insulina)37. En
ausencia de un diagnóstico genético, los pacientes con deficiencia deHNF4AoHNF1A
desafortunadamente generalmente se tratan con inyecciones de insulina9. Si la
homeostasis de la glucosa está mal controlada, elHNF1A- oHNF4A-la diabetes
comparte los mismos riesgos a largo plazo que la DM1, es decir, la enfermedad
renal diabética y las complicaciones de la retina. Sin embargo, como tanto HNF4A
como HNF1A modulan el metabolismo de las sulfonilureas en el hígado, la ingesta
de sulfonilureas orales es particularmente eficaz en dosis bajas en pacientes con
deficiencia deHNF4AoHNF1A, que disminuye el riesgo de hipoglucemia84. Estas dos
formas de diabetes monogénica se tratan de manera óptima con sulfonilureas en
dosis bajas debido a su mayor secreción y sensibilidad a la insulina.
Desafortunadamente, dado que el diagnóstico genético a menudo se retrasa
mucho con la edad, la práctica actual sigue siendo introducir sulfonilureas orales
después de décadas de terapia con insulina, especialmente cuando la diabetes
ocurre en la adolescencia o en la adultez temprana y se confunde con la DM1, lo
cual es trágico ya que es importante cambiar de insulina a sulfonilureas lo antes
posible. De hecho, a cualquier edad, el cambio exitoso de la terapia con insulina a
sulfonilureas en pacientes con deficiencia deHNF1AoHNF4Adepende en gran
medida de la secreción de insulina residual, que se puede medir por el nivel de
péptido C (un péptido que conecta las cadenas A y B de proinsulina que se libera
cuando la proinsulina se procesa a insulina), que refleja la producción endógena de
insulina85. Además, el IMC, la duración de la enfermedad y los niveles de HbA1c
ayudan a predecir la eficacia de las sulfonilureas en pacientes con deficiencia de
HNF1AoHNF4A80. Como la secreción de insulina progresivamente
Tabla 3 | Enfoques de medicina de precisión para el manejo de
algunas formas de diabetes monogénica
forma de diabetes Medicina de precisióna
Tratamiento Supervisiónb
DominanteGCK-diabetes Innecesario N/A
DominanteHNF1A-diabetes Sulfonilureas orales y Hígado
Análogos de GLP1
DominanteHNF4A-diabetes Sulfonilureas orales N/A

mujeres con diabetes gestacional portan una mutación patógena que causa MODY DominanteHNF1B-diabetes Magnesio Renal, urinario, genital,
(y no solo en GCK)83, pero ningún estudio genético grande de mujeres con diabetes suplementos gonadal y exocrino
gestacional ha abordado sistemáticamente este problema. función pancreática

DominanteCel-diabetes N/A pancreático exocrino

función
DominanteGCK-Se debe considerar la diabetes en mujeres embarazadas con DominanteABCC8-diabetes Sulfonilureas orales Neurodesarrollo
hiperglucemia leve en ayunas (5,6–8,0 mmol/l), a menudo durante el primer
DominanteKCNJ11-diabetes Sulfonilureas orales Neurodesarrollo
trimestre, y con IMC normal83. Si se encuentra hiperglucemia en ayunas en el
segundo trimestre, se puede sospechar MODY si el resultado de la prueba de DominanteGATA4-diabetes N/A función cardiaca

tolerancia a la glucosa oral de 120 minutos es anormal (>7,5 mmol/l) y el nivel de DominanteGATA6-diabetes N/A función cardiaca
HbA1c es normal o está moderadamente aumentado (5,6–7,6 %).83. Estas pacientes m.3243A>G-diabetes N/A Auditivo y cardiaco
suelen presentar antecedentes de diabetes gestacional en un embarazo anterior, función
un historial de hiperglucemia leve antes de la concepción o después del parto y un GLP1, péptido 1 similar al glucagón; NA, no aplicable.aExcepto durante el embarazo.bNo incluye
fuerte historial familiar de DM2 a una edad temprana.83. hiperglucemia y complicaciones relacionadas.

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disminuye en estos pacientes, es de suma importancia reconocer estas condiciones
tan pronto como sea posible. Cuando el tratamiento con sulfonilureas no es lo
suficientemente efectivo, los análogos del péptido similar al glucagón 1 (GLP1)
pueden funcionar bien para tratar a estos pacientes.86.
En el contexto del embarazo, el crecimiento fetal se ve afectado por el
control glucémico materno en condiciones dominantes.HNF1A-diabetes y
estado de mutación fetal e hiperglucemia materna en dominanteHNF4A
-diabetes83. Es importante destacar que, dado que las sulfonilureas atraviesan
la barrera placentaria, el tratamiento materno con estos compuestos puede
provocar macrosomía e hipoglucemia hiperinsulinémica, especialmente en el
tercer trimestre.83. Por tanto, se recomienda cambiar el tratamiento a insulina
antes del embarazo cuando sea posible o al final del primer trimestre si el
control de la glucosa es satisfactorio en los primeros meses de embarazo. Los
principios generales del tratamiento con insulina en mujeres embarazadas
con estas formas de diabetes monogénica son similares a los de las mujeres
embarazadas con otras formas de diabetes. Sin embargo, debido al riesgo de
mayor peso al nacer y macrosomía fetal, se recomienda realizar ecografías
periódicas (cada 2 semanas a partir de la semana 28 de gestación) durante el
embarazo de estas mujeres para controlar el crecimiento fetal.83. Si se
identifica macrosomía, se debe considerar la inducción del parto o una
cesárea entre las semanas 35 y 38 de gestación.83.
Importante, dominanteHNF1A-la diabetes puede estar asociada con adenomatosis
hepática (en un 6,5% de los casos en un estudio francés87), una enfermedad rara que
puede provocar una hemorragia abdominal grave. Por lo tanto, se recomienda que los
portadores de las familias afectadas se sometan a exámenes de detección de estos
tumores hepáticos, ya que se pueden discutir procedimientos preventivos quirúrgicos o no
quirúrgicos para reducir el riesgo de hemorragia hepática, especialmente cuando los
adenomas son numerosos o grandes.87.
DominanteKCNJ11- yABCC8-diabetes
Mutaciones heterocigóticas patogénicas activadoras en los dos genes del canal de
potasio dependientes de ATPKCNJ11yABCC8, que causan diabetes neonatal,
también pueden conducir a MODY o incluso a T2DM típica. El tratamiento de
elección para estas condiciones es una dosis relativamente alta de sulfonilureas,
que generalmente permite un excelente control de la glucosa a largo plazo.88,89
como SUR1 (codificado porABCC8) es el ligando de esta clase de fármacos. Sin
embargo, aunque la transferencia de insulina a sulfonilureas es exitosa para la
mayoría de los pacientes conKCNJ11-diabetes, una buena respuesta a las
sulfonilureas se predice mejor por la respuesta in vitro de la proteína del canal
mutante específica (cuando se expresa enXenopo ovocitos) y la duración de la
diabetes90. Este resultado apoya firmemente las pruebas genéticas tempranas y un
cambio temprano en el tratamiento.90.
Niños y adultos portadores de mutaciones patógenas enKCNJ11 oABCC8
frecuentemente presentan características neurológicas, incluyendo epilepsia;
alteración de la cognición, la función motora y el tono muscular, y la
integración visomotora; y déficit de atención91. Un metanálisis de 34 estudios
mostró que la sulfonilurea glibenclamida mejoró significativamente las
anomalías neurológicas (particularmente la hipotonía) en estos pacientes, y
los beneficios fueron mayores con un tratamiento más temprano91.
Otras formas de diabetes monogénica
No existe un tratamiento específico para el resto de tipos de diabetes monogénica,
aunque estos pacientes suelen ser tratados con inyecciones de insulina.92, incluidos
aquellos con dominioHNF1B-diabetes. A diferencia de los pacientes con dominante
HNF1A- oHNF4A-diabetes, pacientes con dominanteHNF1B- la diabetes no responde
adecuadamente al tratamiento con sulfonilureas, posiblemente debido a la atrofia
pancreática y la resistencia hepática a la insulina93. Sin embargo, el diagnóstico
genético de diabetes monogénica debe seguirse cuidadosamente en muchos casos
mediante el control del desarrollo de
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anomalías extrapancreáticas, más comúnmente en el corazón en pacientes con
deficiencia deGATA4oGATA6, y en los riñones y el sistema genitourinario en
pacientes con deficiencia deHNF1B25,53,67. Cabe señalar que el deterioro del
desarrollo del corazón en pacientes conGATA4oGATA6mutaciones ha llevado a la
cirugía al nacer en muchos casos, una historia que debe ser considerada cuando se
evalúa la diabetes de inicio temprano para guiar la detección genética.
Las modificaciones específicas del estilo de vida y la dieta no son diferentes de las
recomendadas para la DM1 y la DM2, incluida la actividad física razonable (para evitar la
hipoglucemia) y una dieta equilibrada que evite los alimentos con un índice glucémico alto.
94. Cabe destacar que la mayoría de los pacientes con diabetes monogénica no son obesos
(fig.3) y, por lo tanto, la pérdida de peso generalmente no es un problema que se
solucione con modificaciones en el estilo de vida.
Calidad de vida
La diabetes monogénica es genética y fenotípicamente heterogénea, y la atención
clínica de los diversos subtipos de esta afección es exigente. Sin embargo, un
diagnóstico genético de diabetes monogénica suele aumentar la calidad de vida de
los pacientes y sus familiares y disminuir su ansiedad por sus futuros hijos.95,96,
particularmente para los dominantes GCK-diabetes, ya que el pronóstico de la
deficiencia de glucocinasa es benigno y, por lo tanto, diagnosticar esta forma leve
de hiperglucemia es una 'buena noticia'. Sin embargo, la condición no debe
olvidarse, especialmente en mujeres que están considerando futuros embarazos.
Para pacientes conHNF1A- yHNF4A-diabetes, el tratamiento con dosis bajas de
sulfonilureas con o sin análogos de GLP1 ha mejorado mucho la calidad de vida9y es
probable que sea beneficioso para la salud a largo plazo de estos pacientes. La
situación es la misma para los pacientes con dominanteKCNJ11- oABCC8-diabetes.
De hecho, a diferencia de los pacientes con DM2, no existe una desensibilización de
las células β a largo plazo a las sulfonilureas, y se mantiene un excelente control de
la glucosa durante décadas.89. Desafortunadamente, para los pacientes con una de
las otras formas de diabetes monogénica, generalmente se requiere terapia con
insulina, que es tan desafiante como en pacientes con DM1. Con respecto a la
discapacidad a largo plazo, la situación más preocupante es la de los pacientes con
HNF1B- diabetes, ya que es posible la infertilidad e incluso la insuficiencia renal
terminal67, por lo que es necesario un seguimiento estrecho de estos pacientes.
La rentabilidad de las pruebas genéticas para la diabetes neonatal y MODY se
ha evaluado en dos estudios95,96. En estos dos estudios, las principales medidas de
resultado fueron el costo y los años de vida ajustados por calidad (AVAC) basados
en el riesgo de por vida de complicaciones y tratamientos, que se expresaron como
una razón de costo-efectividad incremental (ICER). Orientación al diagnóstico
genéticoKCNJ11yABCC8fue particularmente rentable, con un buen 0,32 AVAC a los
10 años de seguimiento y 0,70 a los 30 años de seguimiento, y una ICER de
US$200.000 por AVAC96. Pruebas GCK,HNF1AyHNF4Aen pacientes de 25 a 40 años
de edad con presunta DM2 produjo una ganancia promedio de 0,012 QALY y un
ICER de US$ 205 000 por QALY, considerando una prevalencia de MODY del 2 %96.
Un aumento en la prevalencia de MODY del 2 % al 6 % conduciría a una ICER de
~US$50 000 por QALY, que se usa con frecuencia como umbral para evaluar la
rentabilidad de una intervención de salud95. Cabe destacar que este estudio se basó
en el costoso y laborioso método de secuenciación de Sanger (con un costo de
US$2580 por individuo analizado). Una reducción en el costo de las pruebas
genéticas (de USD 2580 a USD 700) que se esperaría de un cambio de secuenciación
de Sanger a metodologías de secuenciación de próxima generación (que son más
baratas y rápidas de ejecutar) reduce el ICER a USD 50 000 por QALY95. Otro estudio
confirmó que la implementación generalizada del diagnóstico genético combinado
con la detección de biomarcadores (negatividad para autoanticuerpos de células de
los islotes y positividad para el péptido C) podría mejorar la vida de los pacientes
con MODY y ahorrar dinero a los sistemas de salud (aumento promedio de QALY de
0.0081 y US $ 735
12
Cebador
reducción de costes por paciente)97. Agregar pruebas genéticas en cascada (es decir,
evaluar a los familiares de primer grado de los probandos) mejora aún más la vida de los
pacientes y reduce sustancialmente los costos97.
panorama
La investigación de la diabetes monogénica realmente ha revolucionado
nuestra comprensión de la fisiopatología de la diabetes y la genética de
las enfermedades comunes.8: es una prueba temprana de concepto de
que un trastorno complejo y prevalente puede ser causado por un
defecto en un solo gen. Posteriormente, han surgido otros modelos de
rasgos complejos que incluyen la obesidad, pero también enfermedades
cardíacas o la enfermedad de Alzheimer, que muestran un continuo de
subtipos de enfermedades (formas de enfermedad comunes versus
formas más raras). Como se mencionó anteriormente, dependiendo de
la naturaleza de la variante de ADN, los mismos genes monogénicos de
diabetes pueden contribuir a diferentes formas de diabetes con inicio
temprano o tardío. Este espectro de fenotipos de diabetes también se
puede observar para una sola mutación patógena específica compartida
por diferentes portadores. Por lo tanto, un límite entre la diabetes
monogénica y la DM2 es menos obvio de lo que pensaban algunos
investigadores de la comunidad hace 20 años. Estos nuevos hallazgos
tienen consecuencias dramáticas para el control de la diabetes:5.
La investigación de la diabetes monogénica (junto con los estudios de asociación del
genoma completo relacionados con la DM2) también ha modificado radicalmente nuestra
comprensión de la fisiopatología de la diabetes no autoinmune. De hecho, antes de 1992,
cuando era dominanteGCKCuando se descubrió la diabetes, se consideró que la resistencia
a la insulina era la principal anomalía que eventualmente conduce a un control anormal de
la glucosa con el agotamiento secundario de las células secretoras de insulina. Los
investigadores de diabetes monogénica demostraron por primera vez que los defectos
hereditarios en la secreción de insulina pueden causar diabetes, incluso a una edad
temprana, sin la necesidad de una resistencia severa a la insulina u obesidad concurrente.
Más tarde, los estudios de asociación de todo el genoma (en combinación con otros
análisis genómicos o ensayos in vitro) también mostraron que los polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) asociados con la DM2 están enriquecidos en las regiones
reguladoras de los genes que están activos en los islotes pancreáticos y no en los tejidos
relacionados con la insulina. resistencia98,99, y que los genes de susceptibilidad para la DM2
(es decir, cerca de los SNP asociados con la DM2) están mucho más frecuentemente
involucrados en la secreción de insulina que en la resistencia a la insulina100. Los genes de
la diabetes monogénica y los genes de susceptibilidad a la DM2 tienen en común una
implicación en el desarrollo y la función de las células β pancreáticas.
A pesar del éxito de la investigación de la diabetes monogénica en los últimos
30 años, aún quedan varias lagunas en el conocimiento. Por ejemplo, la etiología de
la hiperglucemia en algunos pacientes con diabetes atípica sigue sin estar clara
incluso después de realizar un diagnóstico genético de última generación. Se
pueden imaginar varias razones potenciales.
Estos pacientes podrían tener una forma poligénica de DM2 con una edad de inicio
muy temprana debido, por ejemplo, a la presencia de DM2 en los linajes paterno y
materno. Las puntuaciones de riesgo poligénico para DM2 obtenidas de estudios de
asociación del genoma completo deben analizarse sistemáticamente, ya que estos
pacientes con enfermedad similar a MODY pueden estar en el rango superior de las
puntuaciones de riesgo poligénico, que limita con las puntuaciones de riesgo de diabetes
resultantes de mutaciones patogénicas en genes de diabetes monogénica.101.
Alternativamente, estos pacientes pueden tener una mutación perjudicial en una región
reguladora no codificante de un gen de diabetes monogénica. Un elegante estudio mostró
que las mutaciones homocigóticas nocivas y no codificantes en un extremo distalPTF1A
potenciador condujo a la diabetes neonatal como resultado de la agenesia pancreática102.
Por lo tanto, la secuenciación del genoma completo (junto con
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con análisis genómicos) sería la única manera de dilucidar estos casos. Una
tercera posibilidad es que genes de diabetes monogénica no identificados
muy raros sean responsables de la hiperglucemia.
Estas posibilidades abogan por un enfoque gradual en el diagnóstico de la
diabetes monogénica, comenzando con la secuenciación del exoma completo, con
un enfoque en los genes conocidos de la diabetes monogénica. Si es negativo, el
análisis de mutación debe extenderse a genes candidatos para otras formas de
diabetes o debe incluirse en un análisis centrado en genes, incluidos otros casos
con pruebas genéticas negativas y control de personas mayores con niveles
normales de glucosa, para identificar nuevos genes monogénicos de diabetes.
Paralelamente, se puede realizar la secuenciación del genoma completo y el
genotipado de micromatrices de ADN. La situación es bastante diferente en el
contexto de ascendencia no europea (por ejemplo, poblaciones asiáticas y
africanas) donde solo se ha diagnosticado una minoría de casos hasta la fecha.12. Se
necesita un esfuerzo específico para examinar a estas poblaciones por todos los
medios posibles (secuenciación del exoma completo, secuenciación del genoma
completo y micromatrices de ADN) para avanzar más en el diagnóstico y la
comprensión de la patogenia de la diabetes monogénica en estas etnias.
A pesar de las fuertes esperanzas iniciales con los activadores GCK103, no se ha
desarrollado ningún fármaco como resultado directo de la investigación de la diabetes
monogénica. Los activadores de GCK fallaron porque su efecto sobre la secreción de
insulina fue modesto y disminuyó con el tiempo y tuvieron efectos adversos en el hígado,
con el desarrollo de esteatosis e hipertrigliceridemia directamente relacionados con el
aumento de la actividad de la glucocinasa hepática.104. Hasta donde sabemos, hasta la
fecha no ha surgido ningún otro objetivo farmacológico prometedor procedente
directamente de la investigación de la diabetes monogénica. Irónicamente, la primera
familia de fármacos antidiabéticos, las sulfonilureas, tiene una eficacia mucho mejor a
largo plazo en pacientes con diabetes monogénica que en aquellos con DM2 común.49.
Cabe destacar que las familias en las que tres generaciones de pacientes con DMT2
aparente están bien controladas con sulfonilureas pueden en realidad portar una
mutación en ABCC8,KCNJ11,HNF1AoHNF4A59. Esfuerzos adicionales, las pruebas genéticas
pueden proporcionar nuevas pistas. Esto es muy importante, ya que la mayoría de los
pacientes con DM2 no logran los objetivos del tratamiento (en términos de control de la
glucosa, control del peso, etc.) y faltan moléculas innovadoras que restablezcan la
secreción normal de insulina. Más esfuerzos dirigidos a comprender las vías en las células
β pancreáticas en las que están involucrados los genes de la diabetes monogénica pueden
revelar nuevos objetivos farmacológicos.
Existen varias prioridades para la investigación básica y clínica y la medicina de
precisión centradas en la diabetes monogénica: en primer lugar, el desarrollo de
metodologías de detección de genes económicas, rápidas y fiables y proyectos de alto
rendimiento que puedan difundirse en todos los países del mundo para diagnosticar a la
mayoría de los pacientes con diabetes monogénica, independientemente de su edad y
fenotipo; segundo, más avances en el desarrollo de tratamientos específicos para
portadores de mutaciones genéticas de diabetes monogénica y un seguimiento eficiente
de cada paciente diagnosticado, así como su salud a largo plazo (especialmenteHNF1A- o
HNF4A-diabetes) aún es incierto; y tercero, el avance de nuestro conocimiento de la
biología de las células β pancreáticas al aprovechar los resultados de la investigación de la
diabetes monogénica.
Publicado en línea: xx xx xxxx
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Agradecimientos
AB cuenta con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (ERC OπO: 101043671). AB, MV y
Los PF cuentan con el apoyo del Centro Nacional de Medicina Diabética de Precisión —
PreciDIAB, que cuenta con el apoyo conjunto de la Agencia Nacional de Investigación de Francia
(ANR-18-IBHU-0001), de la Unión Europea (FEDER), de Hauts-de-France Consejo Regional y por la
Metrópolis Europea de Lille (MEL). VM y RU agradecen el apoyo de M/S Servier Laboratories a su
trabajo sobre la diabetes monogénica como parte del ESTUDIO PAN INDIA SOBRE MODY (CTRI/
2019/12/022394 y CTRI/2020/03/023968).
Contribuciones de autor
Introducción (AB y MV); Epidemiología (PF); Mecanismos/fisiopatología (AB, AD, MV y RNK);
Diagnóstico, cribado y prevención (AB, RU, VM y VT); Gestión (PF, VM y VT); Calidad de vida (PF y
AB); perspectiva (PF); Resumen de Primer (AB y PF).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional
Correspondenciadebe estar dirigida a Amélie Bonnefond o Philippe Froguel.
Información de revisión por paresNature Reviews Cartilla de enfermedadesagradece a L. Billings, K. Owen y a los
demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Reimpresiones e información de permisosestá disponible enwww.nature.com/reimpresiones.
nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Enlaces relacionados
Panel de expertos en curación de variantes de diabetes monogénica de ClinGen:https://clinicalgenome.org/
afiliation/50016/
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