Hospital General de zona n°1

“LIC. IGNACIO GARCIA

BENZODIACEPINA
TELLEZ”

S Y SUS
ANTAGONISTAS
Ponente: Jesús Enrique Zapata Marmolejo
R1 ANESTESIOLOGIA
PROFESOR AUXILIAR: DRA Elizabeth Rodríguez Hernández
 INTRODUCCION

HIPNOTICOS

ANSIOLITICOS SEDANTES
 DEFINICIONES

ANSIEDAD: impulso de motivación

•TRASTORNO DE ANSIEDAD: sentimiento de amenaza, expectación en el futuro, alteración
del equilibrio psicosomático en ausencia de peligro real.
•ANSIOLITICO: agente que reduce la ansiedad
•SEDANTE: disminuye la activación y modera la excitación.
•HIPNOTICO: agente que produce somnolencia y estimula el inicio/mantenimiento de un
estado de sueño
HISTORIA

■ Hace ya más de cinco décadas que las benzodiacepinas (BZD) son empleadas en la
clínica para una gran variedad de situaciones

■ Sternbach descubrió las benzodiacepinas en 1954, y en 1959

se patentó la primera benzodiacepina, el clordiacepóxido

■ El diacepam se sintetizó en 1963 Y se empleó por vez primera en la

inducción de la anestesia por vía i.v. en 1965
■ síntesis de midazolam por parte de Fryer y Walser en 1976
■ CIRUGIA CARDIOVASCULAR
GABA (ÁCIDO AMINO Y-
BUTÍRICO)
Principal neurotransmisor inhibitorio del Sistema Nervioso Central
•GABA puede activar dos tipos de receptores
•1. Metabotrópico (GABAB) acoplado a proteína G
•función presináptica y postsináptica
•2. Ionotrópico (GABAA)
•función sináptica localizado en la membrana postsináptica

•El receptor GABAA es el receptor inhibitorio acoplado a un canal iónico más abundante en el
SNC, su poro conductor es selectivo para iones Cl-
MECANISMO DE ACCIÓN

■ Se unen al sitio de unión benzodiazepínico en el receptor GABAA

■ Potencian el efecto del neurotransmisor GABA sobre sus receptores ionotrópicos

Aumenta entrada Inhibición

Hiperpolarización
de cloro neuronal
La acción farmacológica BZD depende del tipo de subunidad αque contenga el receptor GABAA.

•α 1 +abundante en el SNC (corteza cerebral y cerebelo), regula las acciones anticonvulsivas,

hipnóticas y sedantes

•α2 Amígdala del lóbulo temporal (núcleo central), el hipocampo y el cuerpo estriado, regula las
acciones ansiolíticas

•α3 se conoce como receptor periférico, la acción farmacológica está relacionada con el efecto relajante
muscular.

•α5 localización predominantemente extrasináptica, relacionada con el efecto relajante muscular

 Clases farmacológicas

Agonistas
agonistas antagonistas
inversos
CARACTERISTICAS FISICO-
QUIMICAS
■ En el ámbito de la anestesia se emplean cuatro agonistas de receptores
benzodiacepínicos: midazolam, diacepam, loracepam y temacepam
■ El midazolam es la benzodiacepina dotada de una mayor liposolubilidad, El anillo
imidazol del midazolam es responsable de su estabilidad en disolución y su lipofilia, ya
que se cierra con rapidez a pH fisiológico

■ ANILLO BENZATINICO
■ ANILLO DIAZEPINICO
■ CLASIFICACIÓN

■ FAMILIA DE BENZODIACEPINAS (vida media)

SELECTIVIDAD POR UN
ANSIOLÍTICOS
RECEPTOR
Diacepam ANTICONVULSIVANTES
HIPNOTICOS
Lorazepam Clonazepam
Midazolam
alprazolam Diazepam
triazolam
lorazepam
 FARMACOCINÉTICA
■ La unión a proteínas y los volúmenes de distribución de las 4 benzodiacepinas no presentan diferencias
notables
■ Los factores que determinan la farmacocinética son edad, sexo, raza, inducción enzimática y la presencia
de hepatopatía o nefropatía
■ Metabolismo hepático y eliminación renal
■ Pacientes obesos-volumen de distribución aumenta-prolonga semivida
■ Lorazepam y diazepam son insolubles en agua y a menudo causan irritación venosa periférica debido a la
mezcla con propilenglicol
INDICACIONES TERAPEUTICAS

PERIODO PERIOPERATORIO
•ANSIOLITICO (premedicación)
•SEDACION-HIPNOSIS
•INDUCTOR
•MANTENIMIENTO ANESTESICO (Anestesia general)
■ producen a dosis crecientes en primer lugar ansiolisis, en segundo lugar sedación y por último hipnosis
OTROS
•Amnésico
•Anticonvulsivante
•Relajante muscular
•Sedación UCI
INDICACIONES TERAPEUTICAS
■ Medicación preanestesica
■ Farmacos mas usados: ansiolíticos, sedantes, amnésicos, vagoliticos y simpaticolitis
■ Los efectos amnésicos son anterógrados; no se observa afectación de la memoria retrógrada
■ Ansiolisis intensa prolongada (cirugía cardiaca): loracepam
■ dosis superiores a 0,025 mg/kg son eficaces y originan sedación y ansiólisis en un plazo de 10 a
20 min.
■ Sedación
■ objetivos clave de la sedación correcta son el alivio de la ansiedad y la ausencia de
recuerdos de sucesos desagradables
■ inicio de la acción del midazolam es rápido y suele alcanzar un efecto máximo entre 2 y
3 min después de la administración
■ mayor prevalencia de delirium
■ se ha descrito el uso del midazolam en el transcurso de una cesárea para obtener
sedación en parturientas con preeclampsia, o bien para evitar las náuseas y vómitos;
mostraron que una monodosis i.v. de midazolam era segura
■ No muy recomendable de mantenimiento: acumulación de metabolitos
■ Inducción y mantenimiento de la anestesia
■ Midazolam es la benzodiacepina de elección en la inducción
■ Pacientes mayores: dosis mas bajas
■ La combinación de midazolam con otros fármacos anestésicos (coinducción) suele
propiciar una interacción sinérgica (opioides)
■ benzodiacepinas carecen de actividad analgésica, por lo que deben acompañarse de
otros anestésicos para producir una analgesia adecuada
■ La duración de la amnesia tras la inyección de una dosis anestésica es de 1 a 2 h.
■ Nauseas y vomitos Post-operatorios

■ Un metaanálisis reciente sobre el efecto del midazolam intravenoso sobre NVPO

concluye una reducción significativa global de NVPO
■ La combinación de midazolam y dexametasona mostró una eficacia mayor en la
prevención de NVPO
■ No se registró ningún episodio de vómitos en niños tratados con midazolam, ni en los
tratados con la combinación de midazolam-dexametasona
EFECTOS SISTEMICOS DE LAS
BENZODIACEPINAS

■ actividad hipnótica, sedante, ansiolítica, amnésica, anticonvulsiva y relajante muscular

de origen central.
■ el orden de afinidad por el receptor (potencia) de los tres agonistas es loracepam >
midazolam > diacepam

SUBUNIDA EFECTO
D
ALFA 1 •+abundante en el SNC (corteza cerebral y cerebelo), regula las
acciones anticonvulsivas, hipnóticas y sedantes

ALFA 2 •Amígdala del lóbulo temporal (núcleo central), el hipocampo y el

cuerpo estriado, regula las acciones ansiolíticas
■ La administración intratecal de midazolam comporta una reducción de la
neurotransmisión excitadora mediada por GABA en las interneuronas, así como de la
excitabilidad de las neuronas del asta dorsal

■ por vía intratecal favorece la analgesia perioperatoria y atenúa las náuseas y los
vómitos.

■ Reducen consumo cerebral de oxigeno

■ disminucion FSC , nulo efecto sobre PIC
■ efecto neuroprotector de las benzodiazepinas es bastante limitado (efecto protector
contra isquemia cerebral)
■ MIDAZOLAM: neuroprotector al impedir peroxidacion lipídica y daños mitocondriales
■ midazolam es la única BZD que tiene la capacidad de conservar las respuestas de los
potenciales evocados somatosensitivos y auditivos
EFECTOS SISTEMICOS DE
BENZODIAZEPINAS

SISTEMA RESPIRATORIO
Depresión del sistema respiratorio
Apnea (dosis dependiente)
Efecto tono muscular SISTEMA CARDIOVASCULAR
Atenua respuesta a curva de CO2 Leve descenso de la TA
Sinergia con opioides
Depresion diafragmatica
REACCIONES ADVERSAS

 •Delirium PO (Altas dosis, tiempo prolongado, paciente geriátrico)

 •Alergia
 •Depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio o cardiaco
 •Flebitis y tromboflebitis
 •Coma, hipotensión, agitación, convulsiones, temblor
 •Somnolencia, relajación, arreflexia
 •AMNESIA anterógrada
 •Nausea, vomito
 •CRONICOS: tolerancia, dependencia, síndrome abstinencia.
 tolerancia
 INTERACCIONES
FARMACOLOGICAS
■ CYP450 Y CYP3A4 CLAVE
Antifungicos - azoles, Eritromicina, inhiben CYP3A4: inhibe metabolismo de midazolam
•Cimetidina, Omeprazol, fluvoxamina, ciprofloxacino inhiben CYP2C19: disminuye metabolismo de
diazepam y aumenta semivida
•Heparina: aumenta concentración libre de diazepam
•Opioides: acción sinérgica
•Ketamina: acción aditiva
•Tiopental y Propofol: acción hipnótica sinérgica
•Etanol, barbitúricos: potencian el efecto sedante
 MIDAZOLAM
 BZD de elección en la inducción anestésica
 Es la benzodiacepina mas liposoluble
 •Uso como mantenimiento en anestesia general (amnesia 1-2h)
 •Prevención de náusea y vómito PO a dosis de 0.05 -0.075 mg/kg
 •Mínimos efectos hemodinámicos
 En pH de 3.5 es hidrosoluble
 Elevada lipofilia=rápido efecto en SNC
 Semivida de distribución 6-15 min
 Elevada lipofilia: tejido adiposo
 pKa: 6
 Peso molecular: 325.8
 Cirrosis hepática: disminución de aclaramiento
■ Metabolizado por CYP3A4 Y CYP3A5 a 1-hidroximetilmidazolam y 4-
hidroximidazolam, estos se conjugan y se eliminan rápidamente por orina
■ La dosis de 0.5 mg/kg de este fármaco VO, 30 min antes de la cirugía en niños, logra un
efecto ansiolítico y sedante confiable sin retraso en la recuperación de la consciencia
 DIAZEPAM
 Inicio de acción mas lento
 Biodisponibilidad oral 94%
 Semivida de eliminación 20-50 horas
 Aclaramiento (ml/kg/min) 0.2-0.5
 Volumen distribución: 0.7-4.7 l/kg
 Union a proteínas 98-99%
 Peso molecular 284.7 DA
 pKa 3.4
 Ph 6.9
 •Farmacocinetica se ve afectada por obesidad, disfunción hepática, edad
 •vida media de eliminación mas larga
 •Dos metabolitos activos que prolongan su efecto ( N-desmetildiazcepam200h, temacepam)
■ Se metaboliza en hígado, a través de cyp2c19 y cyp3a4 las cuales llevan a cabo el 80%
de su transformación
■ Metabolito N-desmetildiacepam: semivida de eliminación 200 hrs
■ Los diferentes alelos de CYP2C19confieren una actividad variable, lo que se traduce en
la existenciade genotipos de metabolización ultrarrápida, extensa, intermediay escasa
 LORACEPAM
■ Concentración plasmática máxima en 2 horas
■ Semivida media de eliminación 15 horas
■ Volumen de distribución 0.8-1.31 l/kg
■ Unión a proteínas 88-92%
■ Aclaramiento (ml/kg/min) 0.8-1.8
■ Peso molecular 312.7 DA
■ pKa 1.3
■ Molécula se conjuga en el hígado para transformarse en un glucoronido activo y el 70%
se excreta rápidamente por la orina
■ Aclaramiento decae en pacientes con disfunción hepatica
 REMIMAZOLAM
Acción ultra corta
•Inicio rápido de acción 1-3 min, Nivel mas profundo de sedación y recuperación mas breve
•Vida media de distribución 0.5-2 min y semivida de eliminación de 7-11 min
•Dosis anestesia general: 6-12 mg/kg/h inducción y 1-2mg/kg/h mantenimiento
•Degradación por esterasas plasmáticas, eliminación renal.
•Perfil favorable como sedante en endoscopia de vías digestivas altas
Inicio de acción rápido, nivel mas profundo de sedación y recuperación mas rápida que con
midazolam
Peso molecular 439.3
pKa 5.3
Nivel y duración de sedación dependen de la dosis
Unión a proteínas plasmáticas ND
FARMACOCINÉTICA
DOSIS PREMEDICACIÓN
Antagonista: FLUMACENIL

•FZ. Se une a la superficie extracelular de los receptores GABA A, y desplaza

competitivamente a las moléculas de BZD y previene la unión de BZD
•FC. Admon. IV, distribución amplia, metabolismo hepático 99%, eliminación renal
•Indicaciones:
•depresión respiratoria, apnea, agitación paradójica asociada por BZD ,Revertir sedación
residual por BZD, sedación consciente, anestesia general
■ Semivida de eliminación 0.7-1.3 horas
■ Aclaramiento 13-17 ml/kg/min
■ Union a proteínas plasmáticas 40-50 %
■ Vd: 0.9-1.9 l/kg
■ Dosis:
•Reversión de BZD 0.2 mg repetidos cada 1-2 min hasta 3 mg (10 mcg/kg)
•Dx en coma 0.5 mg repetidos hasta 1 mg
•Acción rápida, inicio de acción 1-3 min, duración de 3-30 min
•Vida media 50 minutos