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Publicado el 15 de junio de 2022

DOI: 10.1056/EVIDoa2200105

ARTÍCULO ORIGINAL

Vitamina C parenteral en pacientes con infección

grave: una revisión sistemática
Dr. Arnav Agarwal,6,9John Basmaji, MD, M.Sc.,1Shannon M. Fernando, MD, M.Sc.,2,3Colmillo Zhou Ge, MD,4
Yingqi Xiao, MSN,5,6Haseeb Faisal, BHSc.,4Kimia Honarmand, MD, M.Sc.,1Mathieu Hylands, MD, M.Sc.,7
Vincent Lau, MD, M.Sc.,8Kimberley Lewis, MD, M.Sc.,6,9Rachel Couban, MIST.,6
François Lamontagne, MD, M.Sc.,10,11,* y Neill KJ Adhikari, MDCM, M.Sc.7,12,*

Resumen
ANTECEDENTESLa inflamación y el daño oxidativo causados por infecciones graves pueden
atenuarse con la vitamina C.

MÉTODOSSe realizó una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios (ECA) de vitamina
C parenteral como terapia combinada o monoterapia versus ninguna vitamina C parenteral
administrada a adultos hospitalizados con infección grave. El resultado primario fue la mortalidad.
Realizamos metanálisis de efectos aleatorios y evaluamos la certeza en las estimaciones del efecto.

RESULTADOSDe 1547 citas, 41 ECA (n54915 pacientes) fueron elegibles para su inclusión. Evidencia de
certeza baja indicó que la vitamina C puede reducir la mortalidad hospitalaria (21 ECA, 2762 pacientes;
cociente de riesgos, 0,88 [intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,73 a 1,06]), mortalidad a los 30 días (24
ECA, 3436 pacientes; riesgo ratio, 0,83 [IC 95%, 0,71 a 0,98]) y mortalidad temprana (antes del alta
hospitalaria o 30 días; 34 ECA, 4366 pacientes; ratio de riesgo, 0,80 [IC 95%, 0,68 a 0,93]). Los efectos se
atenuaron en los análisis de sensibilidad limitados a los ensayos ciegos publicados con bajo riesgo de
sesgo (mortalidad hospitalaria: cociente de riesgos, 1,07 [IC del 95 %, 0,92 a 1,24], certeza moderada;
mortalidad a los 30 días: cociente de riesgos, 0,88 [IC 95 %, 0,71 a 1,10], certeza baja, y mortalidad
temprana: cociente de riesgos, 0,88 [IC 95 %, 0,73 a 1,06], certeza baja). Para la mortalidad a los 90 días,
todos los ensayos tuvieron un bajo riesgo de sesgo; la evidencia de certeza moderada sugirió daño (cinco
* Dres. Lamontagne y Adhikari
ECA, 1722 pacientes; cociente de riesgos, 1,07 [IC del 95 %, 0,94 a 1,21]). La evidencia de certeza contribuyeron igualmente a este artículo.

moderada sugirió un mayor riesgo de hipoglucemia (cociente de riesgos, 1,20 [IC del 95 %, 0,69 a 2,08]).
Las afiliaciones de los autores se
Los efectos sobre otros resultados secundarios fueron mixtos e informados por evidencia de certeza baja. enumeran al final del artículo.

No se observaron efectos creíbles de subgrupos para la mortalidad relacionada con las cointervenciones
Se puede contactar al Dr. Adhikari en
(monoterapia frente a terapia combinada), dosis o tipo de infección (Covid-19 frente a otra). neill.adhikari@utoronto.ca o en el
Departamento de Medicina de Cuidados
Intensivos, Centro de Ciencias de la Salud
de Sunnybrook, D1.08,
CONCLUSIONESEn general, la evidencia de los ECA no establece un beneficio de supervivencia
2075 Bayview Ave., Toronto,
para la vitamina C en pacientes con infección grave. (Número PRÓSPERO,CRD42020209187 .) ON M4N 3M5, Canadá.

NEJM Evidence es producido por NEJM Group, una división de la Sociedad Médica de Massachusetts.
Descargado de evidencia.nejm.org el 24 de junio de 2022. Solo para uso personal.
No hay otros usos sin permiso. Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los
derechos. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin permiso. Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts.

Introducción
S
Las infecciones evere se manifiestan con inflamación y
daño oxidativo.1Se ha informado deficiencia de
vitamina C (ácido ascórbico) en pacientes con infección
grave.2-4La evidencia preclínica sugiere que la suplementación
con vitamina C puede reducir el daño endotelial en la
vasculatura pulmonar y sistémica, el daño oxidativo y la
inflamación dañina.5Los pacientes en estado crítico y aquellos
con infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome
respiratorio agudo severo tienen niveles bajos de vitamina C en
plasma,6,7y la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
incluido la vitamina C entre las terapias candidatas para la
enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19).8
Los ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron la
efectividad de los suplementos de vitamina C para las infecciones
graves, ya sea solos o en combinación con otras terapias como los
glucocorticoides y la tiamina, arrojaron resultados variados9-12; las
revisiones sistemáticas también han mostrado efectos variables.13-17
La reciente publicación de los resultados de LOVIT (Lessening Organ
Dysfunction with Vitamin C), el ensayo más grande hasta la fecha
que aborda esta cuestión, justifica un nuevo examen exhaustivo de
la evidencia.18
Nuestro objetivo fue revisar sistemáticamente la literatura y
evaluar la eficacia y seguridad de la administración de vitamina
C parenteral, como monoterapia o en combinación con otras
terapias, en pacientes adultos con infecciones graves, incluida
la Covid-19.
Métodos
Nuestra revisión sistemática y metanálisis se adhiere a las pautas de
informes PRISMA (Elementos de informes preferidos para revisiones
sistemáticas y metanálisis) (Tabla S1 en el Apéndice
complementario).19El protocolo de revisión está disponible
públicamente.20
BÚSQUEDA
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos desde el inicio
hasta el 25 de marzo de 2022: Ovid MEDLINE Daily y MEDLINE (desde
1946), EMBASE (desde 1974), CINAHL (desde 1984), Registro Cochrane
Central de Ensayos Controlados (CEN-TRAL) y ClinicalTrials. gobierno
También se realizaron búsquedas en la base de datos de COVID-19 de la
OMS (anteriormente, la base de datos de COVID-19 de los Centros para
el Control de Enfermedades de EE. UU.) desde el inicio hasta
EVIDENCIA NEJM
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25 de marzo de 2022. Para este último, exportamos todos los artículos
relacionados con el covid-19 a una base de datos de referencia, usamos
la búsqueda de palabras clave con "vitamina C" y "ascorb" para filtrar los
estudios que evaluaban la vitamina C y usamos un segundo filtro para
identificar los ECA ( material adicional en el Apéndice Complementario).
No se aplicaron restricciones de idioma.
No buscamos explícitamente literatura gris.21; sin embargo,
incluimos resúmenes de congresos y datos no publicados
recuperados en nuestras búsquedas. También identificamos
ensayos adicionales de expertos clínicos dentro y fuera del equipo
de revisión y de otras revisiones sistemáticas recientes.13-17,22-40
CRITERIO DE ELEGIBILIDAD
Se incluyeron ECA de grupos paralelos que evaluaron adultos de 18
años o más con infección grave que compararon al menos un brazo
tratado con vitamina C parenteral con al menos un brazo sin ella. La
infección grave se definió como la presencia de infección
sospechada o confirmada microbiológicamente, incluida la
Covid-19, que requería hospitalización. Especificamos esta
población, en lugar de la sepsis definida por los criterios de
consenso,41para abarcar los ensayos que incluyeron pacientes
gravemente enfermos hospitalizados debido a una infección en
entornos donde los criterios de sepsis de consenso pueden no
aplicarse de forma rutinaria. Se incluyeron estudios en los que el 80
% de los pacientes o más cumplieron con esta definición de
población, además de los ensayos que incluían pacientes con
síndrome de dificultad respiratoria aguda en los que la infección
grave era la etiología subyacente primaria. Se consideró elegible la
administración de vitamina C parenteral en cualquier régimen, sola
o en combinación con otras terapias, en cualquier dosis superior a
100 mg por día.
El resultado primario preespecificado fue la mortalidad, medida en tres
puntos temporales: antes del alta hospitalaria, a los 30 días ya los 90
días. Cuando fue necesario, usamos los datos de resultados informados
dentro de una ventana de 5 días de nuestros puntos de interés en el
tiempo. Debido a que se consideró que el alta hospitalaria y los 30 días
representaban puntos de tiempo similares para la medición de la
mortalidad después de una intervención para una afección aguda,
realizamos un análisis post hoc de mortalidad "temprana" agregando
datos de mortalidad de 30 días al metanálisis de mortalidad hospitalaria
para estudios que no informaron esto último. Los resultados secundarios
incluyeron el uso y la duración del ingreso en la unidad de cuidados
intensivos (UCI) y la ventilación mecánica invasiva, la duración de la
hospitalización, el tiempo hasta la mejoría clínica utilizando el cambio en
las puntuaciones de la escala ordinal de 7 puntos de la OMS para el
estado clínico42u otras medidas de gravedad, cambio de 72 horas en
insuficiencia orgánica secuencial
2
Puntuación de la evaluación (SOFA) desde el inicio,43lesión renal
aguda en estadio 3 según los criterios de la enfermedad renal:
mejora de los resultados globales (KDIGO),44uso de terapia de
reemplazo renal, eventos adversos graves que conducen a la
interrupción de la vitamina C y eventos adversos específicos
preespecificados (hemólisis, nefrolitiasis e hipoglucemia). Estos
eventos adversos fueron seleccionados en base a informes previos
45; la hipoglucemia puede ocurrir después de la administración de
insulina por hiperglucemia ficticia detectada en muchos
glucómetros hospitalarios.46,47El punto temporal de interés para
todos los resultados secundarios fue de 30 días (excepto 72 horas o
3 días para las puntuaciones SOFA), o el más cercano disponible.
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Los revisores emparejados realizaron la selección de títulos y resúmenes y la
selección de texto completo de forma independiente y por duplicado, y las
discrepancias se resolvieron mediante discusión o adjudicación por parte de
un tercer revisor. La selección se completó utilizando formularios
estandarizados y criterios de elegibilidad predefinidos.
EXTRACCIÓN DE DATOS Y EVALUACIÓN DEL RIESGO DE SESGO
Se extrajeron los datos sobre las características de la publicación,
las características clínicas y demográficas iniciales, los brazos de
intervención y control, los resultados y los análisis de subgrupos
informados. Clasificamos la dosis de vitamina C como alta (0,12 g
por día), moderada (6-12 g por día) y baja (0,6 g por día).48
En los estudios que usaron un régimen de vitamina C basado en el peso,
usamos el peso promedio del paciente para calcular la dosis diaria total;
si no se proporcionó, asumimos 70 kg como el peso corporal promedio.
Para los ensayos con múltiples brazos de vitamina C, combinamos los
datos de todos los brazos para el análisis principal.49,50Para un ensayo
con dos grupos de control sin vitamina C, combinamos los datos de
ambos grupos de control.51En los análisis de subgrupos por dosis de
vitamina C, se combinaron los regímenes de vitamina C en los ensayos
que asignaron al azar a los pacientes a uno o más regímenes de
dosificación donde ambos regímenes se encontraban en la misma banda
de dosis. Cuando los brazos de vitamina C cayeron en diferentes bandas
de dosis,49dividimos a los pacientes en el grupo de control para evitar
contar los pacientes dos veces.52
Los revisores emparejados realizaron la extracción de datos y las
evaluaciones del riesgo de sesgo de forma independiente y por
duplicado utilizando formularios estandarizados y probados, y se llegó a
un consenso mediante discusión. Utilizamos una versión modificada de
la herramienta Risk of Bias 2.0 (adaptada de la herramienta utilizada en
un metanálisis de red vivo reciente53) para las evaluaciones a nivel de
resultado de cada estudio elegible (Tabla S2). El riesgo de sesgo se
clasificó como bajo, probablemente bajo, probablemente alto o alto para
cada resultado según la asignación al azar, las desviaciones del
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intervención prevista, datos de resultado faltantes, medición del
resultado, selección del resultado informado y otras
consideraciones. Calificamos el riesgo general de sesgo como el
riesgo más alto atribuido a cualquier dominio. Un tercer revisor (AA
o NKJA) verificó de forma independiente los datos extraídos y las
evaluaciones del riesgo de sesgo.
CERTEZA DE LA EVIDENCIA
Calificamos la certeza general en la evidencia para cada resultado de
interés mediante el marco GRADE (Grading of Recommendations
Assessment, Development, and Evaluation), basado en el riesgo de
sesgo, la imprecisión, la inconsistencia, la falta de direccionalidad y el
sesgo de publicación. Para el resultado de mortalidad, no se disminuyó
la calificación por riesgo de sesgo cuando la única preocupación era la
falta de cegamiento del paciente o del proveedor de atención médica.54
Cuando las estimaciones puntuales sugirieron un efecto apreciable de la
intervención, se redujo la imprecisión cuando el intervalo de confianza
(IC) del 95% cruzó el umbral de ningún efecto. Cuando las estimaciones
puntuales estaban cerca del valor nulo, se redujo la imprecisión si se
cruzaba el IC del 95 %, para los resultados binarios, los umbrales de un
aumento o una reducción de la mortalidad del 0,5 % y, para los
resultados de duración, 1 día.55Para otros resultados, se disminuyó la
calificación por imprecisión cuando el IC del 95% cruzó el umbral de
ningún efecto. La certeza general de la evidencia se calificó como muy
baja, baja, moderada o alta.56Describimos los efectos del tratamiento
utilizando el lenguaje recomendado por GRADE.57Calificamos la
credibilidad de los análisis de modificación del efecto mediante un
instrumento validado.58
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los metanálisis de efectos aleatorios de varianza inversa se
realizaron en RevMan 5.3 (Colaboración Cochrane); los análisis
seleccionados se verificaron utilizando R 4.0.3 (R Foundation for
Statistical Computing). Los resultados dicotómicos se presentan
como cocientes de riesgos y diferencias absolutas (mediante una
tasa de eventos del grupo de control combinado) y los resultados
continuos como diferencias de medias (DM), con IC del 95%. Para
los resultados raros de eventos adversos graves que conducen a la
interrupción y la hemólisis, los efectos se resumen mediante
diferencias de riesgo (DR).59Interpretamos un P <0,05 bilateral como
estadísticamente significativo.
Asumimos una distribución normal para los resultados continuos y
convertimos las medianas en medias y los rangos intercuartílicos en DE.
60Estimamos el cambio en la puntuación SOFA entre el inicio y las 72
horas utilizando las puntuaciones disponibles en ambos momentos y
suponiendo una correlación de 0,4 (o superior si fuera necesario) entre
las puntuaciones para calcular la DE de la puntuación de cambio61; los
datos del día 1 se tomaron como datos de referencia
3
cuando no se proporcionaron explícitamente otros datos etiquetados como
línea de base. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios mediante I2e
inspección visual de parcelas forestales,62,63y sesgo de publicación mediante
inspección visual de gráficos en embudo (funnel plots) con 10 ensayos o más.
ANÁLISIS DE SUBGRUPOS Y SENSIBILIDAD
Realizamos tres análisis de subgrupos preespecificados: dosis alta versus
dosis moderada versus dosis baja de vitamina C (como se definió
anteriormente; hipótesis: mayor efecto en el grupo de dosis alta);
vitamina C como monoterapia versus tratamiento combinado con otras
intervenciones (hipótesis: sin diferencias en el efecto); y tratamiento de
pacientes con Covid-19 versus otra infección grave (hipótesis: sin
diferencia en el efecto). Realizamos varios análisis post hoc. En primer
lugar, combinamos los datos de los estudios que evaluaron los
regímenes de dosis moderada y baja como regímenes de dosis más baja
en comparación con los regímenes de dosis alta (hipótesis: mayor efecto
en el grupo de dosis alta). En segundo lugar, evaluamos el efecto del
tratamiento sobre la mortalidad y realizamos una evaluación GRADE por
separado, en ensayos con bajo riesgo de sesgo publicados en texto
completo, con cegamiento de los pacientes, los proveedores de atención
médica y el personal del estudio. La justificación era doble: primero, los
métodos de estudio son más difíciles de determinar cuando solo se
dispone de resúmenes; y segundo, la investigación metaepidemiológica
reciente sugiere mayores efectos del tratamiento para la mortalidad en
ensayos no ciegos.64Este enfoque reemplazó nuestros análisis de
sensibilidad preespecificados limitados a ensayos publicados en texto
completo y con bajo riesgo de sesgo, que para el resultado de
mortalidad podrían incluir ensayos no cegados. En tercer lugar, donde
faltaban los datos de 72 horas para SOFA, también incorporamos el
cambio en SOFA desde la línea de base hasta las 96 horas.11,51en el
metanálisis del cambio en SOFA desde el inicio hasta las 72 horas. En
cuarto lugar, se excluyeron los ensayos en los que los datos SOFA del día
1 se registraron plausiblemente después de la aleatorización en lugar de
representar un valor inicial real.51,sesenta y cinco-69Finalmente, en el
subconjunto de ensayos que informaron la mortalidad a los 90 días,
también evaluamos el efecto sobre la mortalidad temprana.
DESVIACIONES DEL PROTOCOLO
No se consideraron los resultados de los días sin vasopresores, los
días sin terapia de reemplazo renal, los días sin ventilación invasiva
o las nuevas complicaciones infecciosas debido a la escasez de
datos o a las definiciones variables de estos resultados entre los
ensayos incluidos.
FUNCIONES Y RESPONSABILIDADES
FL y NKJA diseñaron el estudio. RC diseñó la estrategia
de búsqueda y recuperó las citas. AA, JB,
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SMF, FZG, YX, HF, KH, MH, VL, KL y
La NKJA identificó estudios elegibles y resumió los datos.
AA analizó los datos y la NKJA verificó los datos y análisis
extraídos. AA, FL y NKJA redactaron el manuscrito, dan fe
de los datos y análisis, y decidieron publicar el
manuscrito. Todos los autores aprobaron la versión final.
Resultados
De 1547 citas únicas identificadas por nuestra búsqueda, 41 ensayos9-12,
18,49-51,sesenta y cinco-97con 4915 pacientes cumplieron los criterios de
elegibilidad (Figura 1). Entre los estudios elegibles, cuatro ensayos no
informaron datos de resultados primarios o secundarios.93-96
Obtuvimos aclaraciones o datos adicionales de tres
estudios51,85,92pero no pudieron establecer contacto con los
autores de varios otros.25,sesenta y cinco,67,80,84,93,96Diez ensayos66,70,
76,78-80,84,86,88,91mortalidad intrahospitalaria informada solamente, 13
juicios11,12,49,50,sesenta y cinco,68,71,72,75,83,87,89,97informado de mora de 30 días
talidad solamente, y 11 ensayos9,10,18,51,69,73,74,77,81,90,92reportado
datos para ambos puntos de tiempo.
CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO
La Tabla S3 resume las características del estudio. La mediana
del número de pacientes fue de 80 (rango, 18 a 872). Dos
estudios fueron multinacionales y se realizaron en países de
ingresos altos.18o países de ingresos altos y medios altos.9
De los otros, 13 se realizaron en hogares de altos ingresos.
países,10-12,49,51,70,74,78,89-91,93,977 en medio alto
países de ingresos,50,sesenta y cinco,68,69,71,85,9418 en medio-bajo
países de ingresos,66,67,72,73,76,77,79-84,86-88,92,95,96y 1 lo hice
No informar explícitamente del país de contratación.75Entre los
estudios con datos, la mediana de la edad de los pacientes fue de 60
años (rango, 37 a 71) y la mediana de la proporción de pacientes del
sexo femenino fue del 54 %. Veintiséis estudios informaron el uso
inicial de vasopresores, ventilación invasiva u otros órganos
apoyo.9-12,18,49,51,sesenta y cinco,67,70-72,74,75,78,80,81,83,84,86,88-92,97Seis pernos-
ies incluidos pacientes exclusivamente con Covid-1969,76,79,82,85,94; un
estudio multinacional también incluyó una pequeña proporción de
pacientes con un resultado positivo de SARS-CoV-2.18
Nueve ensayos evaluaron la terapia de dosis baja,49,68,76,78,85,88,91,
95,9625 evaluaron la terapia de dosis moderada,9,10,12,sesenta y cinco-67,70-75,
77,79-84,86,87,89,90,92,976 evaluaron la terapia de dosis alta,11,18,
49,51,69,93y 2 no reportaron dosis evaluadas.50,94Un ensayo
evaluó dosis bajas y altas.49Once ensayos11,18,
49,51,72,75,76,85,88,90,93utilizó un régimen basado en el peso.
La dosis diaria más común fue de 6 g (21 estudios).9,10,
4
 identif icación
2122 Registros identificados mediante
búsqueda en la base de datos

Poner en pantalla
1547 registros únicos
1420 Registros excluidos
examinado

86 Artículos a texto completo excluidos

70 Diseño no elegible
127 artículos a texto completo 5 Población no elegible 1
Elegibilidad

evaluado para la elegibilidad Intervención no elegible 3

Comparador no elegible 7
Resultado no elegible

41 Estudios incluidos en
síntesis cualitativa
Incluido

37 Estudios incluidos en
metanálisis

Figura 1. Flujo de ensayos a través de la revisión sistemática.

12,sesenta y cinco-67,70,71,73,74,77,79-81,83,84,86,87,89,92,97De 22 ensayos que evaluaron

como bajo riesgo de sesgo. La ocultación inadecuada y la falta de
terapia de combinación,9,10,12,51,66,67,70,71,73,74,77,78,81-87, cegamiento fueron los problemas principales en los ensayos clasificados
92,94,9716 evaluaron la terapia con vitamina C combinada con como preocupantes o con alto riesgo de sesgo.
hidrocortisona y tiamina.9,10,12,66,67,70,71,73,77,81,83,84,86,
87,92,97El brazo de control fue placebo o atención habitual sin EFECTOS DE LA VITAMINA C
vitamina C en 36 ensayos.10-12,18,49-51,sesenta y cinco-80,82-84,86,88-91,93-97En

tres ensayos, tanto los grupos de vitamina C como los de control
recibieron un tratamiento adicional como parte del régimen.51,85,94
En tres ensayos, los pacientes del grupo de control recibieron
hidrocortisona9,81,92; y en un ensayo cada uno, recibieron
ulinastatina87y vitamina C oral.95
RIESGO DE SESGO
La Tabla S4 presenta las evaluaciones del riesgo de sesgo para todos los
ensayos incluidos. Catorce de 21 ensayos de morbilidad hospitalaria
talidad,9,10,18,70,73,74,76-78,81,84,86,90,9116 de 24 ensayos para
mortalidad a 30 días,9-12,18,49,72-74,77,81,83,87,89,90,9720 de 34
ensayos de mortalidad temprana,9-12,18,49,70,72-74,76-78,81,83,86,87,89-91
y los cinco ensayos para la mortalidad a los 90 días9,12,18,74,90fueron calificados
Resultados primarios
Mesas 1,2y S5 presentan el resumen GRADE de hallazgos para todos
los resultados. Evidencia de certeza baja indicó que la vitamina C
puede reducir la mortalidad hospitalaria (21 ECA, 2762 pacientes;
riesgo relativo, 0,88 [IC del 95 %, 0,73 a 1,06]; Fig. S1), mortalidad a
los 30 días (24 ECA, 3436 pacientes , cociente de riesgos, 0,83 [IC del
95 %, 0,71 a 0,98]; Fig. S2), y mortalidad temprana (34 ECA, 4366
pacientes; cociente de riesgos, 0,80 [IC del 95 %, 0,68 a 0,93];Figura
2). La certeza de la evidencia para estos metanálisis se redujo
debido al riesgo de sesgo de los ensayos incluidos, la imprecisión de
los cocientes de riesgos resumidos y los resultados inconsistentes
entre los ensayos. En análisis de sensibilidad limitados a ensayos
ciegos publicados y con bajo riesgo de sesgo, los efectos

EVIDENCIA NEJM 5
NEJM Evidence es producido por NEJM Group, una división de la Sociedad Médica de Massachusetts.
Descargado de evidencia.nejm.org el 24 de junio de 2022. Solo para uso personal.
No hay otros usos sin permiso. Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los
derechos. Sólo para uso personal. No hay otros usos sin permiso. Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts.
 Tabla 1. Perfil de evidencia para la mortalidad en ensayos de vitamina C parenteral.*

Estimaciones del efecto absoluto, número por 1000 (IC del 95 %)

Metanálisis
Resultados, Relación de Riesgo No Certeza de Lenguaje simple
Salir (95% IC) Vitamina C Vitamina C Diferencia Evidencia Resumen

En el hospital 0,88 (0,73 a 307 270 37 menos (83 Bajo, debido a parenteral
mortalidad 1.06) basado en menos a 18 más) grave riesgo de- la vitamina C puede
datos de 2762 parcialidad,†serio reducir el riesgo de
participantes en 21 imprecisión,‡y en el hospital
juicios Algunas preocupaciones mortalidad
con respecto a
inconsecuencia§

mortalidad a 30 días 0,83 (0,71-0,98) 330 274 56 menos (96 Bajo, debido a parenteral
basado en datos menos a 7 menos) grave riesgo de- la vitamina C puede
de 3436 parcialidad†y grave reducir el riesgo de
participantes en 24 inconsistencia§ mortalidad a 30 días
juicios

Mortalidad temprana 0,80 (0,68 a 321 257 64 menos (103 Bajo, debido a parenteral
(conjunto 0.93) basado en menos a 22 grave riesgo de- la vitamina C puede
en el hospital y datos de 4366 menos) parcialidad†y grave reducir el riesgo de
mortalidad a 30 días) participantes en 34 inconsistencia§ mortalidad temprana
juicios

mortalidad a 90 días 1,07 (0,94 a 356 381 25 más (21 moderada, debido a parenteral
1.21) basado en menos a 75 más) serio vitamina C
datos de 1722 imprecisión‡ probablemente

participantes en aumenta el riesgo de

5 intentos mortalidad a 90 días
*
La relación de riesgo se expresa como vitamina C en comparación con el control. IC denota intervalo de confianza.
†el riesgo de sesgo se evaluó como grave debido a que muchos ensayos tenían preocupaciones principalmente relacionadas con la asignación al azar y la ocultación de la
asignación. ‡La imprecisión se evaluó como grave debido a que el IC del 95 % cruzaba el nulo.
§ La inconsistencia se evaluó como grave debido a las diferencias en las estimaciones puntuales, la falta de superposición en los IC y la evidencia estadística de heterogeneidad.

Tabla 2. Perfil de evidencia para la mortalidad en ensayos de vitamina C parenteral limitado a ensayos de texto completo ciegos publicados y con bajo riesgo de sesgo.*

Estimaciones del efecto absoluto, número por 1000 (IC del 95 %)

Metanálisis
Resultados, Relación de Riesgo No Certeza de Lenguaje simple
Salir (95% IC) Vitamina C Vitamina C Diferencia Evidencia Resumen

Mortalidad intrahospitalaria 1.07 (0.92 a 1.24) 310 332 22 más (25 moderada, debido a Vitamina C parenteral
basado en datos de menos a 74 más) serio probablemente aumenta
1371 participantes en imprecisión† riesgo de hospitalización
6 intentos mortalidad

mortalidad a 30 días 0,88 (0,71 a 1,10) 313 275 38 menos (91 Bajo, debido a Vitamina C parenteral
basado en datos de menos a 31 más) serio puede reducir el riesgo de

2057 participantes en imprecisión† mortalidad a los 30 días

9 ensayos y serio
inconsecuencia‡

Mortalidad temprana 0.88 (0.73 a 1.06) 318 280 38 menos (86 Bajo, debido a Vitamina C parenteral
(conjunto basado en datos de menos a 19 más) serio puede reducir el riesgo de
en el hospital y 2214 participantes en imprecisión†y mortalidad temprana
mortalidad a 30 días) 11 ensayos Algunas preocupaciones

con respecto a
inconsecuencia‡

mortalidad a 90 días 1.07 (0.94 a 1.21) 356 381 25 más (21 moderada, debido a Vitamina C parenteral
basado en datos de menos a 75 más) serio probablemente aumenta
1722 participantes en imprecisión† riesgo de 90 días
5 intentos mortalidad

* La relación de riesgo se expresa como vitamina C en comparación con el control. IC denota intervalo de
confianza. †La imprecisión se evaluó como grave debido a que el IC del 95 % cruzaba el nulo.
‡La inconsistencia se evaluó como grave debido a las diferencias en las estimaciones puntuales, la falta de superposición en los IC y la evidencia estadística de heterogeneidad.

EVIDENCIA NEJM 6
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 Vitamina C sin vitamina c Radio de riesgo Radio de riesgo

Estudiar Eventos Totales Eventos Totales Peso IC del 95 % IC del 95 %

Estudios cegados de texto completo con bajo riesgo de sesgo

Ferrón−Celma 200991 4 10 6 10 2,1% 0,67 [0,27, 1,66]

cazador de aves 201449 7 dieciséis 5 8 2,6% 0,70 [0,32, 1,52]
Zábet 201672 2 14 9 14 1,1% 0,22 [0,06, 0,85]
cazador de aves 201911 25 84 38 82 4,8% 0,64 [0,43, 0,96]
Hwang 202074 13 53 11 58 2,8% 1,29 [0,63, 2,63]
Iglesias 202070 11 68 13 69 2,8% 0,86 [0,41, 1,78]
Moscú 202010 28 101 23 99 4,2% 1,19 [0,74, 1,92]
Sevranski 202012 56 252 60 249 5,4% 0,92 [0,67, 1,27]
Rosengrave 202290 7 20 7 20 2,3% 1,00 [0,43, 2,33]
Wacker 202289 dieciséis 60 26 64 4,0% 0,66 [0,39, 1,10]
Lamontaña 202218 163 429 154 434 6,4% 1,07 [0,90, 1,28]
Subtotal (95% CI) 1107 1107 38,5% 0,88 [0,73, 1,06]
Eventos totales 332 352
Heterogeneidad: p=0,14; yo2=32%
Efecto global: p=0,18

Todos los demás estudios

Galera 199778 11 dieciséis 8 14 3,7% 1,20 [0,69, 2,11]

Nabil Habib 201780 12 50 18 50 3,3% 0,67 [0,36, 1,23]
Chen 201950 14 80 14 42 3,2% 0,53 [0,28, 1,00]
Aficionado 201997 0 9 5 9 0,3% 0,09 [0,01, 1,44]
Karimpur 201983 8 50 8 50 2,1% 1,00 [0,41, 2,46]
Año 201968 34 122 48 112 5,1% 0,65 [0,46, 0,93]
benlabed 202051 4 15 dieciséis 30 2,1% 0,50 [0,20, 1,23]
cambio 202071 11 40 14 40 3,1% 0,79 [0,41, 1,52]
Fuji 20209 25 107 21 104 4,0% 1,16 [0,69, 1,93]
Kumari 202076 7 75 11 75 2,1% 0,64 [0,26, 1,55]
Mishrá 202075 2 15 10 15 1,1% 0,20 [0,05, 0,76]
Mohamed 202077 26 45 23 43 5,0% 1,08 [0,74, 1,57]
rojo 202092 6 18 2 9 1,1% 1,50 [0,38, 6,00]
Wani 202073 12 50 14 50 3,1% 0,86 [0,44, 1,66]
Hussein 202118 17 47 21 47 4,1% 0,81 [0,49, 1,33]
Jamali Moghadam Siahkali 202179 3 30 3 30 0,9% 1,00 [0,22, 4,56]
Jamshidi 202186 3 29 11 29 1,4% 0,27 [0,08, 0,88]
Nivel 202167 15 61 24 56 3,8% 0,57 [0,34, 0,98]
Mahmood pobre 202188 7 41 12 41 2,4% 0,58 [0,26, 1,33]
Raghu 202166 3 120 31 120 1,4% 0,10 [0,03, 0,31]
Singh 202184 15 25 9 25 3,4% 1,67 [0,90, 3,08]
Yadav 202187 15 30 6 30 2,5% 2,50 [1,12, 5,56]
Zhang 202169 6 27 11 29 2,3% 0,59 [0,25, 1,36]
Subtotal (95% CI) 1102 1050 61,5% 0,75 [0,59, 0,94]
Eventos totales 256 340
Heterogeneidad: p=0,0002; yo2=58%
Efecto global: p=0,01

Total (95% IC) 2209 2157 100,0% 0,80 [0,68, 0,93]

Eventos totales 588 692
Heterogeneidad: p=0,0002; yo2=53%
Efecto global: p=0,004

0.2 0.5 1 2 5

favores favores
vitamina C sin vitamina c

Figura 2. Efecto de la vitamina C parenteral sobre la mortalidad temprana determinada en el hospital o a los 30 días
después de la aleatorización.
Los efectos se presentan por separado en los ensayos cegados publicados en texto completo y con bajo riesgo de sesgo y en todos los demás ensayos. El peso se refiere a la
contribución de cada ensayo a la estimación de la razón de riesgo. IC denota intervalo de confianza.

EVIDENCIA NEJM 7
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 Vitamina C sin vitamina c Radio de riesgo Radio de riesgo

Estudiar Eventos Totales Eventos Totales Peso IC del 95 % IC del 95 %

Fuji 20209 30 105 25 102 7,3% 1,17 [0,74, 1,84]

Hwang 202074 17 53 dieciséis 58 4,6% 1,16 [0,66, 2,06]
Sevranski 202012 93 252 87 249 27,6% 1,06 [0,84, 1,33]
Lamontaña 202218 179 429 172 434 58,2% 1,05 [0,90, 1,24]
Rosengrave 202290 8 20 7 20 2,3% 1,14 [0,51, 2,55]

Total (95% IC) 859 863 1,07 [0,94, 1,21]

Eventos totales 327 352
Heterogeneidad: p=0,99; yo2=0%
Efecto global: p=0,29

0.2 0.5 1 2 5

favores favores
vitamina C sin vitamina c

Figura 3. Efecto de la vitamina C parenteral sobre la mortalidad a los 90 días.

El peso se refiere a la contribución de cada ensayo a la estimación de la razón de riesgo. IC denota intervalo de confianza.

fueron atenuados (mortalidad hospitalaria: 6 ECA, 1371 pacientes;
cociente de riesgos, 1,07 [IC del 95 %, 0,92 a 1,24], certeza
moderada; mortalidad a los 30 días: 9 ECA, 2057 pacientes; cociente
de riesgos, 0,88 [IC del 95 %, 0,71 a 1,10], certeza baja, y mortalidad
temprana: 11 ECA, 2214 pacientes, razón de riesgo, 0,88 [IC 95%,
0,73 a 1,06], certeza baja;Figura 2). La evidencia de certeza
moderada, disminuida por imprecisión, indicó un mayor riesgo de
mortalidad a los 90 días (cinco ECA, 1722 pacientes; riesgo relativo,
1,07 [IC del 95 %, 0,94 a 1,21];Fig. 3).
Resultados secundarios
menor a 0,99 mayor]). El efecto sobre el tiempo hasta la
mejoría clínica fue muy incierto debido a la evidencia de
certeza muy baja (dos ECA, 238 pacientes; MD, 1,48 días
menos [IC del 95 %, 3,44 menos a 0,47 más]). La evidencia
de certeza moderada sugirió poco o ningún efecto sobre los
riesgos de eventos adversos graves que llevaron a la
interrupción (12 ECA, 2487 pacientes; RD, 0,00 [IC del 95 %,
0,00 a 0,01]) y hemólisis (2 ECA, 1000 pacientes; RD, 0,00 [IC
95 %, 0,00 a 0,00]), pero un mayor riesgo de hipoglucemia (1
ECA, 862 pacientes; índice de riesgo, 1,19 [IC 95 %, 0,69 a
2,07]).

La Tabla S5 y las Figuras S3 a S16 presentan datos para

los resultados secundarios. Evidencia de certeza baja
indicó que la vitamina C puede reducir el uso de
ventilación mecánica invasiva (10 ECA, 1200 pacientes;
riesgo relativo, 0,91 [IC del 95 %, 0,75 a 1,12]) y la
duración de la ventilación (11 ECA, 1579 pacientes; MD,
1,35 días menos [IC 95 %, 2,91 menos a 0,20 más]), y
puede aumentar los riesgos de lesión renal aguda (7
ECA, 1663 pacientes; índice de riesgo, 1,03 [IC 95 %, 0,93
a 1,14]) y el uso de terapia de reemplazo (7 ECA, 1756
pacientes; riesgo relativo, 1,06 [IC 95%, 0,78 a 1,45]).
Evidencia de certeza baja sugirió poco o ningún efecto
sobre la duración de la estancia en la UCI (22 ECA, 3125
pacientes; MD, 0,38 días menos [IC del 95 %, 2,10 menos
a 1,34 más]) y la estancia hospitalaria (15 ECA, 2820
pacientes; MD, 0,10 días menos [IC del 95 %, 3,00 menos
a 2.
Análisis adicionales
Los análisis de sensibilidad de las puntuaciones SOFA que
incorporaron datos de 96 horas y se limitaron a ensayos con datos
de referencia fueron similares a los análisis de datos de 72 horas
(Tabla S6 y Figs. S13 a S14). No hubo efectos creíbles de subgrupos
(Tabla S7) relacionados con la dosis de vitamina C, la población
(infección grave debido a Covid-19 u otra infección grave) o
cointervenciones (terapia combinada o monoterapia). Aunque el
valor de interacción P fue estadísticamente significativo para el
subgrupo de terapia combinada versus monoterapia para la
mortalidad a los 30 días (Fig. S17) y para la mortalidad temprana
(Fig. S18), la heterogeneidad estadística residual entre los ensayos
de monoterapia fue de moderada a alta. No hubo evidencia de
interacción estadística en los análisis de mortalidad hospitalaria ya
los 90 días. Entre los ensayos que informaron la mortalidad a los 90
días, un análisis post hoc mostró el cociente de riesgos de

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mortalidad de 1,05 (IC del 95%, 0,91 a 1,21). El examen visual de
los gráficos en embudo (Figs. S19 a S27) no sugirió sesgo de
publicación.
Discusión
Nuestra revisión sistemática encontró evidencia de certeza baja que
indica que la vitamina C parenteral puede disminuir la mortalidad
temprana en pacientes con infecciones graves ingresados en el
hospital; sin embargo, muchos ensayos tenían preocupaciones
relacionadas con el riesgo de sesgo y la heterogeneidad entre los
ensayos fue significativa. Los metanálisis de los resultados de mortalidad
restringidos a los ensayos ciegos publicados con bajo riesgo de sesgo
mostraron efectos atenuados que no fueron estadísticamente
significativos en ningún momento. Además, el subconjunto de ensayos
que informaron sobre la mortalidad a los 90 días tuvo un riesgo de sesgo
bajo y mostró una señal constante hacia un mayor riesgo de mortalidad
en el seguimiento temprano y a los 90 días. Estas observaciones
sugieren que los efectos del tratamiento para la mortalidad temprana
versus la de 90 días reflejan diferencias en los ensayos incluidos y sus
características. en lugar de un verdadero cambio en el efecto de la
vitamina C con el tiempo. Los análisis de subgrupos no demostraron
explicaciones creíbles de la heterogeneidad de los efectos del
tratamiento; sin embargo, suponemos que el diseño del estudio
constituye la fuente principal. Entre los ensayos evaluados con bajo
riesgo de sesgo utilizando métodos estándar, muchos tenían tamaños
de muestra pequeños o se realizaron en un solo centro, los cuales están
asociados con efectos de tratamiento más grandes.98,99También es
posible que otros factores, como el tipo de patógeno, expliquen la
heterogeneidad residual.
Los resultados secundarios se basaron principalmente en evidencia
de certeza baja que sugirió una posible reducción en el uso y la
duración de la ventilación invasiva, así como posibles aumentos en
los riesgos de lesión renal aguda, terapia de reemplazo renal e
hipoglucemia, pero ningún efecto sobre otros eventos adversos o
corta duración. disfunción orgánica a largo plazo en general. Estos
hallazgos dispares no apuntan a una explicación mecánica integral
de los efectos de la vitamina C y sugieren hipótesis adicionales con
respecto a las poblaciones que pueden experimentar beneficios (p.
ej., pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda11) y
daños (p. ej., pacientes con diabetes o riesgo de insuficiencia renal).
Estas hipótesis podrían probarse en un metanálisis a nivel de
paciente utilizando los datos de ensayos clínicos disponibles. El
ensayo más grande de esta revisión encontró un mayor riesgo en el
resultado primario de mortalidad o disfunción orgánica persistente
a los 28 días que no se explicó en los análisis de biomarcadores de
disoxia tisular, inflamación y lesión endotelial.18
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Múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis han evaluado
la vitamina C para pacientes con sepsis,13-17,22-40
con conclusiones variables con respecto a la mortalidad a
corto plazo, pero hallazgos similares de ningún efecto sobre
la mortalidad a más largo plazo.14Nuestra revisión
incorpora datos de LOVIT, el ensayo más grande publicado
hasta la fecha,18y consideró a los pacientes con infecciones
lo suficientemente graves como para justificar la
hospitalización, independientemente de otros criterios para
la sepsis. Este criterio de inclusión es relevante para
pacientes con Covid-19, que normalmente no se describe
que tengan sepsis, y para ensayos de vitamina C realizados
en entornos donde se aplican criterios de consenso.41para
diagnosticar la sepsis no se puede hacer de forma rutinaria.
No obstante, la mayoría de los ensayos incluidos
informaron una alta gravedad inicial de la enfermedad o
una alta proporción de pacientes que recibieron
intervenciones para apoyar la función de los órganos (Tabla
S3), los cuales serían compatibles con la sepsis definida por
consenso. Se utilizó una estrategia de búsqueda integral
para incorporar todos los ensayos y se realizaron análisis de
sensibilidad y de subgrupos para explorar la
heterogeneidad. La principal limitación es la inconsistencia
no explicada de los efectos sobre la mortalidad temprana.
Aunque los ensayos ciegos publicados con bajo riesgo de
sesgo no mostraron efectos estadísticamente significativos
sobre la mortalidad en ningún punto temporal, las
estimaciones puntuales difirieron, con los cambios
correspondientes en la interpretación informados por un
enfoque GRADE mínimamente contextualizado. Para esta
revisión,
Las pautas internacionales actuales no brindan recomendaciones
para el uso de vitamina C parenteral para pacientes con Covid-19,100
un gran grupo de pacientes hospitalizados con enfermedades
agudas para los que incluso un pequeño beneficio de la vitamina C
sería de relevancia clínica. No observamos un efecto diferencial de
la vitamina C en pacientes hospitalizados con covid-19 en
comparación con otras infecciones graves, pero se han incluido
pocos pacientes con covid-19 tratados con vitamina C en los
ensayos publicados. Datos de grandes ensayos en curso (números
de Clinical-Trials.govNCT02735707 yNCT04401150 ) será
informativo. Por el contrario, las guías brindan una recomendación
débil contra el uso de vitamina C en pacientes con sepsis o shock
séptico con base en siete ensayos que evalúan la mortalidad, un
ensayo que evalúa la insuficiencia orgánica y un ensayo que evalúa
el uso de vasopresores.101Nuestra revisión sistemática proporciona
evidencia más convincente para respaldar esta recomendación,
informada por un cuerpo de evidencia más grande y reciente.
9
Divulgaciones
Las divulgaciones del autor y otros materiales complementarios están disponibles en
evidencia.nejm.org .
Agradecemos a los Dres. Malik Benlabed, Karin Reid y Paida Ramakrishna
Reddy por proporcionar información adicional sobre sus ensayos, al Dr.
Gordon Guyatt por sus aportes metodológicos y a la Dra. Ruxandra Pinto por
su ayuda con las Figuras 2 y 3.
afiliaciones de autor
1División de Cuidados Críticos, Departamento de Medicina, Escuela Schulich de
Medicina y Odontología, Western University, London, Ontario, Canadá
2División de Cuidados Críticos, Departamento de Medicina, Universidad de
Ottawa, Ottawa
3Departamento de Medicina de Emergencia, Universidad de Ottawa, Ottawa
4Facultad de Medicina Michael G. DeGroote, Universidad McMaster,
Hamilton, Ontario, Canadá
5Departamento de Enfermería, Escuela de Enfermería de China Occidental, China Occidental
Hospital, Universidad de Sichuan, Chengdu, Sichuan, China
6Departamento de Métodos de Investigación en Salud, Evidencia e Impacto,
Universidad McMaster, Hamilton, Ontario, Canadá
7Departamento de Medicina de Cuidados Intensivos, Ciencias de la Salud de Sunnybrook
Centro, Toronto
8Departamento de Cuidado Crítico, Facultad de Medicina y Odontología, Uni-
Versidad de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá
9Departamento de Medicina, Universidad McMaster, Hamilton, Ontario,
Canadá
10Departamento de Medicina, Universit-e de Sherbrooke, Sherbrooke, Canadá
11Centre de recherche du CHU de Sherbrooke, Sherbrooke, Canadá
12División Interdepartamental de Medicina de Cuidados Críticos, Instituto para la Salud
Política, Gestión y Evaluación, Universidad de Toronto, Toronto
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EVIDENCIA NEJM 14
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