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Revista europea del corazón (2022)00,1–13 REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac759 Insuficiencia cardiaca y cardiomiopatías

Funciones endocrinas del corazón: del banco a

la cama
Massimo Volpe 1,2*, Giovanna Gallo 1y Esperanza Rubattu1,3
1Departamento de Medicina Clínica y Molecular, Universidad Sapienza de Roma, Via di Grottarossa 1035, 00189 Roma, Italia;2IRCCS San Raffaele, Via della Pisana 235, 00163 Roma, Italia; y
3IRCCS Neuromed, Via Atinense 18, 86077 Pozzilli (IS), Italia

Recibido el 11 de julio de 2022; revisado el 22 de noviembre de 2022; aceptado el 5 de diciembre de 2022

Gráficamente abstracto

oxidación de ácidos grasos libres

secreción de GH
Regulación del crecimiento corporal

Natriuresis/diuresis
GLP-1
inhibición del SRAA
secreción de insulina
Reducción del volumen de sangre

función ocrina del he

Péptidos natriuréticos
Otras hormonas cardiacas
Vasorrelajación Consumo de oxigeno
reducción de la PA oxidación de ácidos grasos libres

Aumento capilar Regulación de la masa muscular

permeabilidad

Lipólisis
inhibición del SNS
Gasto energético posprandial
Secreción reducida de AVP
Respiración mitocondrial

El resumen gráfico ilustra los efectos sistémicos de las NP y otras hormonas secretadas por el corazón, sus efectos periféricos y las interacciones con otros
sistemas endocrinos. AVP, arginina vasopresina; PA, presión arterial; FFA, ácido graso libre; GH, hormona del crecimiento; GLP-1, péptido-1 similar al
glucagón; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; SNS, sistema nervioso simpático.

* Autor correspondiente. Teléfono: +39 06 33775979, Fax: +39 06 33775546, Correo electrónico:massimo.volpe@uniroma1.it
©TheAuthor(s) 2022. Publicado por OxfordUniversity Press en nombre de la Sociedad Europea de Cardiología. Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com
2 M.Volpeet al.

Abstracto

El corazón tiene una función endocrina reconocida ya que produce varias sustancias biológicamente activas con propiedades hormonales. Entre estas
hormonas, el sistema del péptido natriurético (NP) ha sido ampliamente caracterizado y representa una expresión prominente de la función endocrina del
corazón. A lo largo de los años, se ha investigado intensamente el conocimiento sobre los mecanismos que gobiernan su síntesis, secreción, procesamiento e
interacción con los receptores de las NP. Sus principales efectos fisiológicos endocrinos y paracrinos sobre los sistemas cardiovascular y renal están
mediados principalmente a través de receptores acoplados a guanilato ciclasa-A. Se ha descrito el papel potencial de las NP en la fisiopatología de la
insuficiencia cardíaca y, en particular, su acción contrarrestante frente a la sobreactivación de los sistemas nervioso simpático y renina-angiotensina-
aldosterona. Además, Los NP se utilizan hoy en día como biomarcadores clave en enfermedades cardiovasculares con importancia tanto para el diagnóstico
como para el pronóstico. Bajo estas premisas, se han intentado múltiples estrategias terapéuticas basadas en las propiedades biológicas de las NP para
desarrollar nuevas terapias cardiovasculares. Aparte de la introducción de la clase de inhibidores del receptor de angiotensina/neprilisina en el tratamiento
actual de la insuficiencia cardíaca, se han probado nuevas moléculas prometedoras, incluido el péptido natriurético auricular M (un nuevo compuesto basado
en NP auricular), para el tratamiento de la hipertensión humana. . El desarrollo de nuevos fármacos está actualmente en marcha, y probablemente solo
estemos en los albores de nuevas estrategias terapéuticas basadas en NP.
sistemas endocrinos.
.............................................................................................................................................................................................
Palabras clave Péptidos natriuréticos cardíacos•Secreción•Epigenética•Enfermedades cardiovasculares•Biomarcadores•Terapia

Hitos históricos del corazón
endocrino
Siguiendo el desarrollo del concepto de glándulas endocrinas en la segunda
mitad del siglo XIX, a través de los descubrimientos pioneros de Claude Bernard
sobre la secreción de glucosa por el hígado en la vena porta 'milieu interieur'1y de
los estudios de Thomas Addison en animales adrenalectomizados,1en 1898
Camillo Golgi describió cuerpos citoplasmáticos que contenían hormonas.2A
principios de los años 50, Jameson y Palade establecieron la función del aparato
de Golgi en el tráfico de proteínas secretoras,3mientras Kisch4en 1956 demostró
la presencia de los gránulos secretores en las aurículas de los mamíferos. Al
mismo tiempo, Gauer y Henry demostraron que las aurículas cardíacas podían
sentir la 'plenitud' del sistema cardiovascular y producir ajustes en la excreción
renal de sal y agua para mantener un volumen de sangre constante.5En sus
experimentos, el estiramiento de la aurícula mediante el inflado de globos de
perros anestesiados resultó en un aumento de la diuresis y la natriuresis en
animales mantenidos con circulación paralela.5
Basado en esta evidencia integrada, la 'pistola humeante' del corazón
funcionando como una glándula endocrina estaba debajo de los ojos. El
descubrimiento de las hormonas cardíacas tuvo que esperar tres décadas más,
hasta que en 1981 Adolfo De Bold y colaboradores informaron que los extractos
auriculares contenían un péptido activo, inicialmente denominado factor
natriurético auricular (ANF), que era capaz de promover diuresis y natriuresis
rápidas y masivas. cuando se inyecta en ratas.6–8Varios estudios demostraron que
la administración de ANF produjo efectos hemodinámicos significativos, como
vasodilatación, reducción de la presión arterial (PA), aumento del hematocrito y
aumento de la tasa de filtración glomerular, tanto en animales como en
humanos.9–12ANF antagonizó la contracción inducida por angiotensina II en
aorta aislada, lo que explica la mayor sensibilidad al efecto hipotensor de ANF en
hipertensión dependiente de renina con niveles elevados de angiotensina-II y
aldosterona.9,13En humanos, ANF redujo la presión aórtica en la hipertensión
esencial.14En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la infusión de ANF aumentó
la excreción absoluta y fraccionada de sodio y la tasa de flujo de orina y redujo los
niveles plasmáticos de renina y aldosterona.15
Como resultado de estos estudios pioneros, las principales funciones cardiovasculares
endocrinas de estas hormonas cardíacas fueron progresivamente caracterizadas e
identificadas en el aumento de la natriuresis, la diuresis y la vasorrelajación.
con consecuencias relevantes sobre la PA, el volumen sanguíneo y la homeostasis
electrolítica.10
Después del descubrimiento de ANF, posteriormente rebautizado como péptido
natriurético atrial (ANP), se identificaron otros péptidos biológicamente activos de la
familia de los péptidos natriuréticos (NP), el brainNP (BNP) y el C-typeNP (CNP). ANP y
BNP se sintetizan principalmente en el corazón y en menor medida en otros órganos.
dieciséisEl CNP es producido principalmente por células endoteliales (EC) y carece del
terminal carboxilo de ANP y BNP.17–19Aunque el BNP se aisló originalmente del cerebro
porcino, se expresa principalmente en las aurículas cardíacas. El ANP y el BNP producen
respuestas endocrinas similares que promueven intensos efectos natriuréticos/
diuréticos, mientras que el CNP participa principalmente en la regulación del tono de los
vasos sanguíneos a través de una función paracrina.19
El corazón como órgano endocrino
Además de la producción y secreción de NP, los cardiomiocitos y otros tipos de
células del corazón liberan múltiples sustancias que actúan como hormonas
endocrinas y paracrinas.20–22El factor de diferenciación del crecimiento 15
(GDF-15), un miembro divergente de la familia del factor de crecimiento
transformante (TGF)-β, una vez liberado en la circulación ejerce, entre otras
funciones, el control del crecimiento corporal a través del receptor α– del factor
neurotrófico derivado de la glía. como (GFRAL). La miostatina, un miembro de la
superfamilia TGF-β, actúa como una hormona endocrina que se dirige al músculo
esquelético para modular la masa muscular a través de los receptores de activina.
Ambas hormonas, derivadas de pre-propéptidos, están aumentadas en la
enfermedad coronaria (CHD) y la IC.21Otros factores liberados por el corazón,
incluidas las proteínas, los lípidos y las moléculas pequeñas como los microARN
(miARN) y los exosomas, ejercen principalmente funciones autocrinas/paracrinas.
21De hecho, contribuyen a regular el crecimiento de los miocitos, la inhibición de
la proliferación de fibroblastos y el depósito de matriz extracelular, el endotelio
coronario y la proliferación y contractilidad de las células del músculo liso vascular
(VSMC), la perfusión miocárdica y la remodelación vascular. En concreto, el
GDF-15 y la folistatina (ambos miembros de la familia TGF-β) reducen la lesión por
isquemia/reperfusión y la hipertrofia inducida por sobrecarga de presión. Los
factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) disminuyen la oxidación de ácidos
grasos cardíacos e inhiben la autofagia excesiva. La endotelina-1 (ET-1) y la
activina-A promueven la supervivencia de los cardiomiocitos. La supresión soluble
de tumorigénesis-2 y FGF previene la fibrosis cardíaca.21,23–28
Péptidos natriuréticos en la práctica clínica
La regulación de la expresión génica, la
secreción y la eliminación de
péptidos natriuréticos
Las características distintivas de la producción de ANP y BNP por parte de los
cardiomiocitos incluyen la secreción regulada de los gránulos secretores y el
procesamiento proteolítico que conduce desde los precursores hasta los péptidos
maduros y biológicamente activos o fragmentos inactivos.17(Figura 1).
Los cardiomiocitos almacenan prohormonas, a saber, proANP y proBNP,
en gránulos secretores. Estas hormonas propeptídicas son escindidas
enzimáticamente por convertasas de proproteínas (corina y furina) y
procesadas para formar elNORTE-péptidos terminales (NT) NT-proANP y NT-
proBNP y el grupo carboxilo libre activo biológico (COOH) péptidos
terminales ANP y BNP29,30(Figura 1). El procesamiento posterior de NT-
proANP genera la liberación de tres fragmentos biológicamente activos, a
saber, proANP1–28(NP de acción prolongada), proANP31–67y proANP78–98.31,32
A diferencia del ANP, el proBNP humano muestra glicosilación
postraduccional dentro de la región amino-terminal.33
La unión de los péptidos COOH-terminales con el receptor NP tipo C (NPRC) es
seguida por la internalización y la degradación de los lisosomas. La endopeptidasa
neutra neprilisina (NEP) y los riñones contribuyen al aclaramiento de las NP. Debido a su
vida media más prolongada en comparación con el ANP (12 a 20 frente a 0,5 a 4 min), el
BNP exhibe acciones natriuréticas y diuréticas mejoradas.
En el plasma humano normal, la principal forma circulante de ANP es el
péptido COOH-terminal (αANP). El proBNP sin procesar circula en el plasma junto
con el BNP y el NT-proBNP. Varios estudios documentaron que los individuos de
raza negra portan niveles circulantes más bajos tanto de NT-proBNP como de
BNP y de ANP de la región media (MRproANP), lo que demuestra un estado de
deficiencia de NP en la raza negra como consecuencia probable de una mayor
eliminación en lugar de una síntesis reducida.34,35
Muchos mecanismos contribuyen a la síntesis y secreción de ANP y BNP.
Los estímulos hemodinámicos y neurohormonales agudos (horas),
subagudos (días) y crónicos (semanas) producen una respuesta diferente.36
Los estiramientos mecánicos agudos estimulan un estallido fásico y de corta
duración de la secreción de NP del pool auricular existente (secreción regulada),
sin efectos claros sobre su síntesis.36En condiciones de carga hemodinámica
subaguda, las NP circulantes derivan tanto de hormonas almacenadas como de
nueva síntesis (secreción regulada y constitutiva). En condiciones de sobrecarga
hemodinámica crónica, como la hipertensión y la IC, la síntesis de ANP y BNP se
produce tanto en las aurículas como en los ventrículos.37
Con respecto a los sitios celulares de producción de NP, datos anteriores
mostraron que los ventrículos normalmente no contienen grandes cantidades de
ANP o BNP, excepto algunas áreas restringidas al sistema de Purkinje proximal.6
Estudios posteriores mostraron que la síntesis y la secreción de NP pueden regularse de
manera diferente en los cardiomiocitos auriculares en comparación con los ventriculares
y en la vida neonatal frente a la adulta. De hecho, los estudios de microscopía
electrónica demostraron que los gránulos secretores no se muestran en los
cardiomiocitos ventriculares de corazones normales, mientras que pueden observarse
en muestras de miocardio ventricular recolectadas durante cirugía o biopsias
endocárdicas en pacientes con enfermedad cardíaca.38lo que sugiere una expresión
preprogramada de genes fetales en cardiomiocitos ventriculares en condiciones
patológicas. Los datos de cateterismo cardíaco en humanos con hipertrofia del
ventrículo izquierdo (LV) mostraron que los niveles circulantes anormales de NP se
derivaron significativamente de fuentes auriculares.39
Los datos morfológicos de inmunocitoquímica y estudios de hibridación in situ en
modelos animales respaldaron la opinión de que la producción de NP
normalmente se restringe a las aurículas y, más específicamente, a los apéndices
auriculares. En un modelo de perro experimental de disfunción LV temprana, el
ARNm de BNP y el contenido de BNP tisular aumentaron notablemente en el
3
aurícula izquierda junto con un aumento del BNP circulante, pero permanecieron por
debajo o en el límite de detección en el VI. En la insuficiencia cardíaca manifiesta, el
ARNm de BNP aumentó aún más en la aurícula izquierda y en el VI, junto con un
aumento de BNP en el VI y la sangre, probablemente debido a un reclutamiento
adicional de la expresión de BNP ventricular.40Estos datos sugieren que la secreción
auricular de BNP podría no ser suficiente y adecuada para contrarrestar los aumentos
de presión y volumen, así como la hiperactivación de las neurohormonas vasopresoras y
retenedoras de sodio durante la progresión de la IC.
En pacientes que habían sido sometidos a un trasplante cardíaco
ortotópico (dejándose las aurículas nativas), los niveles plasmáticos de NP
no se normalizaron con el reemplazo de los ventrículos enfermos incluso
después de la normalización de las presiones intracardíacas. Esto sugiere
que las aurículas son la principal fuente de NP también en la IC avanzada.41,
42y que la producción ventricular se limita a estados patológicos avanzados
y depende fuertemente de alteraciones ventriculares como las observadas
en hipertrofia, fibrosis, inflamación e hipoxia. En este último contexto, el
factor 1a inducible por hipoxia, producido en condiciones de bajo nivel de
oxígeno, activa la transcripción de ambosNPPAyNPPB,los genes que
codifican ANP y BNP, respectivamente.43
Además de los estímulos mecánicos, varios desencadenantes neurohormonales
pueden contribuir a la secreción de NP como la angiotensina II, los agonistas
adrenérgicos, la ET-1, la arginina vasopresina, los glucocorticoides, las hormonas
tiroideas, los esteroides sexuales, los factores de crecimiento y las citocinas (factor de
necrosis tumoral, interleucinas −1 y 6), apoyando aún más el papel del corazón como
componente del sistema endocrino.44,45Más recientemente, la participación del péptido 1
similar al glucagón, una de las hormonas incretinas secretadas por el epitelio del
intestino delgado, se ha implicado en la regulación de la secreción de ANP cardíaca.46
Los factores antes mencionados pueden regular la expresión de ambos
NPPAyNPPBa través de los mismos factores transcripcionales, incluido el
sarcoma de rata (RAS)/fibrosarcoma acelerado rápido (c-Raf-1) y las vías de
señalización de fosfoinosítidos que estimulan la proteína quinasa activada
por mitógeno p38.47
Un problema emergente está representado por la regulación epigenética de la
síntesis de NP. Diferentes estudios han detectado cambios epigenéticos,
consistentes en la acetilación y metilación de histonas, en cardiomiocitos adultos
expuestos a condiciones patológicas.48Dentro del corazón, las sobrecargas tanto
de presión como de volumen se han asociado con un aumento de la acetilación
de las histonas H3 y H4 y con la desmetilación de H3K9 en ambosNPPA yNPPB.49,
50La histona desmetilasa JMJD2A modulaNPPBen la hipertrofia cardíaca inducida
por angiotensina II y ET-1 en células madre pluripotentes inducidas por humanos.
51Se detectó una expresión reducida de tres moléculas relacionadas con la
metilación de histonas (H3K4me3, H3K9me2 y H3K9me3) en la miocardiopatía
dilatada no isquémica.52
La metilación del ADN puede afectar la función del gen y reprimir la transcripción al
alterar la accesibilidad del ADN promotor y bloquear la unión de las proteínas que
activan la transcripción.53–55AberrantDNAmethylationofNPPApuede participar en los
mecanismos de la enfermedad cardiovascular (ECV), y puede servir para la identificación
de individuos con alto riesgo de ECV para la prevención primaria y como una posible
diana molecular con fines terapéuticos. Se han informado datos interesantes con
respecto a la regulación de NP por microRNA.56Se sabe que tres miRNAs modulanNPPA
expresión: miR-425, miR-155 y miR-105.57–59Actúan en presencia de la secuencia del gen
de tipo salvaje, pero no cuando una mutación de un solo par de bases cae dentro del
sitio de unión de miARN. En consecuencia, se detectan niveles más altos de ANP en
individuos que portan el alelo menor en uno de estos sitios, como el alelo G menor en
rs5068, que no se une a miR-425.48El nivel plasmático de ANP más alto detectado en
portadores de theminorGallele en rs5068 se relacionó con un nivel de PA más bajo, un
riesgo más bajo de hipertensión, un índice de masa corporal y una circunferencia de la
cintura más bajos, una prevalencia más baja de obesidad y cambios metabólicos.
4 M.Volpeet al.

Figura 1La secreción de péptido natriurético auricular y péptido natriurético cerebral en los cardiomiocitos tiene lugar a través de vías reguladas a partir de
gránulos secretores maduros almacenados en el citoplasma y la vía constitutiva que implica una síntesis peptídica de novo y la liberación de gránulos inmaduros
en el citoplasma. ÉlNORTE-El procesamiento de péptidos pro-natriuréticos terminales a través de corina y furina permite la producción de péptidos amino
terminales y péptidos carboxilo terminales que circulan en la sangre.

síndrome.60–62Se ha informado un aumento de la expresión de miR-425 cardíaco y de su
nivel circulante en negros como un probable contribuyente a su estado basal deficiente
de NP y a la respuesta anormal a un desafío alto en carbohidratos.35De hecho, la
disminución de MRproANP en plasma, detectada en respuesta a una perturbación
metabólica como el desafío alto en carbohidratos, se redujo significativamente en los
individuos negros en comparación con los blancos.35
NPPA AS1 pertenece a la clase de transcritos antisentido naturales y, como un
ARN no codificante largo, se superpone al gen de la proteína codificante pero se
transcribe a partir de la hebra antisentido. De hecho, inhibe la transcripción del
ARNm de sentido correspondiente comportándose como un mecanismo de
retroalimentación natural. Consistentemente, la inhibición de NPPA-AS1 produjo
un aumento del nivel de ANP en plasma, aumento del nivel de monofosfato de
guanosina cíclico renal (cGMP) y reducción del nivel de PA en ratones.63Este
enfoque, que tiene relevancia durante el desarrollo del corazón fetal de
mamíferos, en condiciones de estrés biomecánico y en IC, puede resultar útil para
fines terapéuticos. Un mecanismo adicional deNPPAmodulación depende de un
eje corin-miRNA-1–3p responsable de una potente inhibición de la actividad de
corin y por lo tanto deNPPAtranscripción, como lo muestra Celiket al.64
la función isquémica y regular la perfusión y remodelación del miocardio.sesenta y
cincoUna propiedad autocrina recientemente descubierta de ANP es la regulación
de la autofagia cardíaca, un proceso dedicado a la eliminación de células y
orgánulos dañados, para proteger el corazón del daño isquémico.66
Estas funciones, al igual que las funciones endocrinas, están
mediadas por el receptor NP tipo A (NPRA)67,68(Figura 2).
La ablación genética de cualquieraNPPAonpr1 (el gen que codifica NPRA)
produjo hipertrofia cardiaca en ratones.69,70Consistentemente, las variantes
genéticas deNPPAresponsables de la expresión reducida de ANP se asociaron con
la hipertrofia cardíaca en humanos.71Se detectó una marcada fibrosis cardíaca en
ratones que carecíanNPPB.72Por el contrario, las altas concentraciones de NP
modulan el número de cardiomiocitos durante el desarrollo y se oponen a la
proliferación de cardiomiocitos.73
ANP también ejerce efectos antiinflamatorios, proliferativos, proangiogénicos
y antiapoptóticos dentro del endotelio.74La falta de ANP, así como una variante de
ANP estructuralmente alterada derivada de una mutación de un gen humano, se
asocia con una viabilidad y proliferación de EC alteradas.75BNP, producido por
células satélite dentro del músculo esquelético isquémico o por cardiomiocitos en
respuesta a la carga de presión, promueve la protección endotelial a través de
NPRA.76Más recientemente, la modulación de los pericitos y el tono

Funciones autocrinas/paracrinas de los microcirculatorio dentro de los riñones se ha asociado con la modulación aguda y
crónica de la PA arterial por ANP.77
péptidos natriuréticos dentro del El CNP juega un papel fisiológico autocrino en la homeostasis cardiovascular al

corazón y la vasculatura
Además de los efectos natriuréticos, diuréticos y vasorelajantes, las NP ejercen
funciones autocrinas/paracrinas. En el corazón, contribuyen a la regulación del
crecimiento de los miocitos, la inhibición de la proliferación de fibroblastos y el
depósito de matriz extracelular. Ejercen citoprotectores anti-
actuar a nivel vascular a través del receptor NP tipo B (NPRB).78También se
conoce como una hormona clave para el crecimiento óseo, como lo demuestran
los ratones sistémicos CNP KO.79El CNP es un miembro importante del
componente no prostanoide, no NO, de la relajación dependiente del endotelio
en la vasculatura de resistencia. El CNP derivado del endotelio contribuye a la
regulación crónica del tono vascular y la PA sistémica
Péptidos natriuréticos en la práctica clínica 5

Figura 2Se representan las vías de señalización de los tres receptores de péptidos natriuréticos. Los receptores de péptidos natriuréticos tipo
A y B estimulan la formación de guanilato monofosfato cíclico a través de la activación de partículas de guanilato ciclasa. La estimulación de la
actividad de la guanilato ciclasa tiene lugar también a través de la ruta de la guanilato ciclasa soluble en NO. Las dos vías no necesariamente
comparten mecanismos moleculares comunes, aunque los efectos finales coinciden. El monofosfato de guanilato cíclico produce PKG, CNG y
PDE. Mientras que la PKG permite las funciones biológicas de los péptidos natriuréticos en los tejidos diana, las fosfodiesterasas metabolizan
el guanilato monofosfato cíclico y reducen sus efectos. La activación del receptor del péptido natriurético tipo C por el péptido natriurético
tipo C conduce a la inhibición de la adenilato ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C,79–83. Los efectos cardiovasculares y renales finales de los
péptidos natriuréticos mediados por los tres receptores se muestran en la figura. Abreviatura: CNG, canal de iones controlado; PKG, proteína
quinasa G; NO, óxido nítrico.

manteniendo la función e integridad endotelial independientemente de la NPRB.
80moyeset al.81subrayó la relevancia de la señalización de NPRC como el principal
mecanismo que sustenta las funciones protectoras vasculares dependientes de
CNP (Figura 2). De manera consistente, la administración de agonistas de NPRC
promovió la vasorrelajación en arterias de resistencia aisladas y una reducción de
la PA que no se observó en ratones que carecían de NPRC. Dentro del corazón, el
CNP derivado de EC, cardiomiocitos y fibroblastos coordina y preserva la
estructura, la función y la vasorreactividad coronaria cardíacas mediante la
activación de NPRC.82
Interacciones entre el corazón y
Un problema aún sin explicación está representado por los niveles circulantes más
bajos de NP que se encuentran en obesos en comparación con sujetos sanos delgados.
Una mayor expresión del NPRC en el tejido graso puede contribuir a explicar este
hallazgo. El aumento de la producción de algunas adipocinas liberadas por el tejido
adiposo visceral también puede desempeñar un papel. Finalmente, la secreción cardíaca
reducida de NP o la síntesis alterada pueden contribuir a niveles más bajos de NP en
plasma en la obesidad.87Además, ANP potencia el efecto del péptido 1 similar al
glucagón (GLP-1) sobre la secreción de insulina inducida por glucosa.88
En cuanto a la interacción entre el sistema NP y las hormonas esteroides, los
estudios experimentales demostraron que los esteroides sexuales femeninos
aumentanNPPAexpresión de forma dependiente de la dosis y que tanto el

otros sistemas endocrinos
Una interacción entre las NPs y el tejido adiposo ha sido consistentemente
descrita. De hecho, el efecto antihipertrófico de algunas adipocinas, como la
leptina, la resistina y la visfatina, está relacionado con una acción estimulante
sobre la secreción de ANP y BNP en el corazón de ratones ob/ob.83A su vez, las NP
desempeñan un papel en la regulación de la función y el crecimiento del tejido
graso al activar la lipólisis, mejorar la oxidación de lípidos, el gasto energético
posprandial y la respiración mitocondrial.84Las NP también ejercen acciones
metabólicas y activan el activador co-transcripcional peroxisome proliferator-
activatedreceptor-G-coactivator (PGC)-1α y el proliferator-activated receptor-d,
promoviendo la biogénesis mitocondrial muscular y la oxidación de grasas.85
Recientemente, el CNP se ha convertido en un regulador del metabolismo
energético a través del control de la adipogénesis, la termogénesis y la
eliminación de glucosa a través de NPRB y NPRC, provocando aumentos en cGMP
y disminuciones en cAMP, respectivamente.86
estradiol como la progesterona son necesarios para mantener niveles adecuados
deNPPAexpresión en cardiomiocitos de rata. Por otro lado, la concentración de
ANP y las reservas auriculares aumentaron en ratas macho castradas. El
reemplazo de testosterona se asoció con una disminución de la concentración
plasmática de ANP, pero no de las reservas auriculares. Los datos experimentales
sugieren que tanto las hormonas esteroides sexuales femeninas como
masculinas influyen en la secreción de NP, aunque con efectos opuestos.89
Además, la terapia de reemplazo hormonal ha mostrado una acción estimulante
sobre la secreción de NP en mujeres posmenopáusicas.90En cuanto a los
corticoides suprarrenales, se ha desprendido de diferentes estudios una relación
inversa con los PN. Mientras que los corticosteroides tienen acciones
estimulantes directas e indirectas sobre la función endocrina cardíaca, las NP
inhiben la secreción de corticosteroides tanto directamente, a través de los
receptores específicos en la zona fasciculada y las células glomerulosas, como
indirectamente al inhibir el RAS.91El ANP es más potente que el BNP para inhibir la
respuesta de la aldosterona a la angiotensina-II.92
6 M.Volpeet al.
figura 3Representación esquemática de las interacciones entre
péptidos natriuréticos y fosfodiesterasas. El monofosfato de
guanosina cíclico estimula la producción de fosfodiesterasa 2 y
fosfodiesterasa 5, mientras que antagoniza a la fosfodiesterasa 3.
Además, la fosfodiesterasa 1 y la fosfodiesterasa 9 metabolizan la
guanosina-monofosfato cíclica. El adenilato monofosfato cíclico se
metaboliza principalmente por las fosfodiesterasas 2, 3, 4, 8.
Deterioro de la respuesta endocrina del
corazón.
La 'paradoja endocrina' en la insuficiencia cardíaca está relacionada con la observación
de que la retención de líquidos y la vasoconstricción ocurren a pesar de los niveles
circulantes de NP altos o muy altos. Las primeras evidencias de los años 90 mostraron
que los niveles plasmáticos de ANP no aumentaban adecuadamente mediante la
expansión de volumen con solución salina en pacientes con miocardiopatía dilatada y
disfunción sistólica cardíaca leve, antes de la aparición de signos o síntomas de
insuficiencia cardíaca manifiesta. El aumento inapropiado de los niveles de ANP podría
contribuir a la vasoconstricción anormal y retención de agua/sodio en pacientes con IC
expuestos a sobrecarga de volumen aguda o crónica.91Además, la falta de supresión de
la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos en respuesta a la carga
salina aguda, junto con una respuesta ANP anormal, se explicó por una relación alterada
entre los aumentos del volumen sanguíneo y los de la presión auricular o el estrés de la
pared durante la infusión de solución salina.93La resistencia a los efectos biológicos de
las NP se puede atribuir a diferentes mecanismos, que actúan a nivel de prerreceptor,
receptor y posreceptor. En cuanto al nivel de prerreceptor, se ha planteado la hipótesis
de un procesamiento postraduccional deficiente de las proNP.48De hecho, se han
identificado niveles elevados de fragmentos circulantes no biológicamente activos
derivados de proBNP mediante procedimientos cromatográficos en plasma humano,
que consisten en las formas intactas y glicosiladas del precursor proBNP y NT-proBNP.94
Además, los niveles plasmáticos de corina son significativamente más bajos en pacientes
con insuficiencia cardíaca que en los controles con una relación entre los niveles
reducidos de enzimas plasmáticas y la gravedad de la enfermedad. La escisión de corina
y furina de proBNP en BNP activo podría suprimirse mediante la glicosilación de proBNP
cerca del sitio de escisión de las enzimas, lo que hace que la molécula sea resistente a la
proteólisis.30En pacientes con IC portadores de una mayor proporción de proBNP se
describió una mayor tasa de glicosilación de las treoninas 48 y 71 con la consiguiente
reducción de su procesamiento. La GalNac-transferasa (GALNT) 1 y 2 median el aumento
regulado por glicosilación de la secreción de proBNP en estos sujetos. De interés,
un eje miR30-GALNT1/2 es un mecanismo responsable del aumento de la secreción de proBNP
inactivo en la insuficiencia cardíaca, lo que probablemente contribuya a la resistencia de las NP y
a la progresión de la enfermedad.95
En cuanto a los mecanismos de resistencia a nivel de los receptores, puede jugar un
papel un aumento de la expresión del NPRC en algunos tejidos periféricos, al reducir los
niveles circulantes de NP activas. Otros estudios mostraron que las variantes genéticas
de los receptores de NP pueden contribuir al desarrollo de ECV, como cardiomiopatías y
accidentes cerebrovasculares.61,62Aguas abajo de los receptores NP, las vías moleculares
intracelulares dependientes de nucleótidos cíclicos están reguladas por fosfodiesterasas
(PDE), que metabolizan el cGMP.figura 3). Las PDE están involucradas en respuestas
celulares complejas y su desregulación puede contribuir a una mayor resistencia a las
NP en las ECV.96
Con base en estudios tanto experimentales como humanos, las PDE 1–5, 8 y 9
están desreguladas en HF.36La regulación posterior al receptor de la actividad de
las NP opera a través de la unión con los receptores acoplados a G NPRA y NPRB y
la posterior estimulación de una guanilato ciclasa particulada unida a la
membrana (pGC), mejorando así la función endotelial, reduciendo las presiones
pulmonares y aumentando el gasto cardíaco.97,98En tal contexto, las estrategias
basadas en la activación/estimulación de la vía de los GC solubles en NO podrían
tener efectos sinérgicos con las NP en la IC.
Péptidos natriuréticos como marcadores de
enfermedades cardiovasculares
Los NP se han validado como biomarcadores diagnósticos y pronósticos útiles en las
ECV. Además de ser marcadores de diagnóstico y pronóstico bien establecidos de IC, los
niveles plasmáticos de NP también se han propuesto como biomarcadores en la
fibrilación auricular, la cardiopatía coronaria y la enfermedad cardíaca valvular.
En el entorno de IC no aguda, los límites superiores de los niveles normales son 35
pg/ml para BNP, 125 pg/ml para NT-proBNP y 120 pg/ml para proANP regional medio
(MR-proANP).99Los niveles de BNP y NT-proBNP se utilizan actualmente en la práctica
clínica para confirmar el diagnóstico de IC y se asocian con la gravedad de la
enfermedad. Con base en el conocimiento de que los niveles más altos de NT-proBNP,
además de reflejar una enfermedad cardíaca más grave, dependen de la edad, el sexo
femenino y la función renal, es necesario definir mejor el rango de niveles normales en
las personas mayores y otros entornos clínicos.
tabla 1resume la evidencia disponible sobre el papel diagnóstico y
pronóstico de las NP en las ECV.99–118
Papel de las estrategias basadas en péptidos
natriuréticos para prevenir la insuficiencia cardíaca
El uso de BNP se ha introducido con éxito en los programas de prevención de IC.
119–121El St. Vincent's Screening to Prevent HF (STOP-HF) incluyó individuos
asintomáticos con uno o más factores de riesgo de ECV. El ensayo comparó un
examen basado en BNP basado en una colaboración entre médicos de atención
primaria y cardiólogos. El grupo control recibió atención del médico de atención
primaria y del especialista cuando lo requirió. El grupo de intervención mostró
una reducción en el desarrollo de IC.122Consistentemente, un subestudio genético
del ensayo STOP-HF reveló que el alelo C menor de una variante genética de BNP,
rs198389, asociado con niveles más altos de BNP circulante, se asoció con un
menor riesgo de hipertensión, disfunción del VI de nueva aparición o efectos
adversos cardiovasculares importantes. eventos.123El estudio PONTIAC utilizó el
enfoque basado en NP como parte de una estrategia para identificar a los sujetos
con mayor riesgo de eventos cardiovasculares, dirigiendo el tratamiento a estos
grupos para prevenir la IC y otras enfermedades cardiovasculares. El estudio
incluyó a 300 pacientes diabéticos sin ECV pero con niveles elevados de NT-
proBNP, que fueron
Péptidos natriuréticos en la práctica clínica 7

tabla 1Papel diagnóstico y pronóstico de los PN en las ECV

péptido natriurético Condiciones clínicas

......................................................................................................................................................................................

NT-proBNP Papel diagnóstico en la IC aguda, subaguda y crónica99,100

ACS,101embolia pulmonar,102hipertensión pulmonar103,104

Función pronóstica del aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, embolia sistémica y muerte relacionada con el corazón en pacientes con fibrilación auricular, mejorando la

Puntuación CHA2DS2-VASc105

Marcadores de deterioro cognitivo y demencia como consecuencia del daño y disfunción de la microcirculación cerebral en hipertensos
pacientes106

NT-proANP y Marcadores de progresión de la aterosclerosis coronaria de moderada a grave101

NT-proBNP

NT-proANP y BNP Predictor de eventos cardiovasculares futuros, incluida la muerte y el infarto de miocardio recurrente, en pacientes con CAD estable101,107

Predictor de futuros eventos CV tras revascularización coronaria (PCI/stent)108,109

BNP Los niveles elevados se asocian con la gravedad de la estenosis aórtica, el tamaño de la cámara del VI, el grosor y el estrés de la pared, la FEVI, el tamaño de la aurícula izquierda,

y la presión del ventrículo derecho110

Relación en forma de J con las tasas de mortalidad cardiovascular y por todas las causas en pacientes con IC-FEc sometidos a TAVR111

Los niveles elevados están directamente relacionados con la presión arterial pulmonar media en pacientes con hipertensión pulmonar112

NT-proBNP y BNP Los niveles elevados evalúan la progresión de la enfermedad de la válvula mitral, contribuyen a una estratificación de riesgo más precisa al identificar

pacientes que tienen más probabilidades de morir por causas cardiovasculares, insuficiencia cardíaca y hospitalizaciones cardíacas113

NT-proANP Papel pronóstico del desarrollo de úlceras digitales y mortalidad en pacientes con esclerosis sistémica114,115

MR-proANP Papel diagnóstico en la IC aguda y subaguda116Papel pronóstico en la MCH117

MR-proANP combinado con Mejora del papel pronóstico en la IC118

BNP

SCA, síndrome coronario agudo; ANP, péptido natriurético auricular; BNP, péptido natriurético cerebral; CAD, enfermedad de las arterias coronarias; CV, cardiovascular; MCH, miocardiopatía hipertrófica; IC, insuficiencia cardiaca; HFpEF,
insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada; VI, ventrículo izquierdo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; MR-proANP, péptido natriurético proauricular de región media; NT-proANP, NORTE-péptido natriurético
proauricular terminal; NT-proBNP,NORTE-péptido natriurético pro-cerebro terminal; ICP, intervención coronaria percutánea; TAVR, reemplazo de válvula aórtica transcatéter.

asignados al azar al tratamiento estándar o a una estrategia intensificada que incluye
una clínica ambulatoria cardíaca. Como resultado, el tratamiento intensificado condujo a
una reducción significativa del desarrollo de ECV, IC y hospitalizaciones.124Curiosamente,
la incorporación de los niveles de NP a la información clínica condujo a una mejor
predicción del riesgo de IC, en comparación con un modelo que solo incorporaba
factores de riesgo, entre individuos con disglucemia.124
Tanto el ensayo STOP-HF como el PONTIAC están incluidos en las Directrices
de manejo de IC de la Canadian Cardiovascular Society de 2014 para respaldar
una recomendación para el uso de NP en personas en riesgo.125
Estas guías recomiendan que los niveles de NP se utilicen para implementar
estrategias para prevenir la IC en personas con factores de riesgo.
En base al alto valor diagnóstico y pronóstico de los niveles de NP en
la etapa preclínica de la IC y otras ECV, se debe recomendar el uso de
la medición de NP en la práctica clínica.
Además de su papel como biomarcadores de la gravedad de la IC, los resultados de
diferentes estudios han sugerido que las mediciones en serie de NP pueden ser útiles
para guiar la titulación de la terapia médica a largo plazo en la IC. De hecho, se ha
demostrado que los pacientes aleatorizados para recibir terapia guiada por
biomarcadores lograron una mayor disminución de los niveles de PN a lo largo del
tiempo en comparación con los que mantuvieron la estrategia de atención habitual,
asociándose estos cambios con mejoras en los resultados clínicos.126
actividad de las NP.127Después de una serie de intentos fallidos usando análogos
de NP con una vida media más prolongada de las NP naturales, inhibidores de
NEP solos o en combinación con inhibidores de la ECA, la regulación
farmacológica de la función endocrina del corazón ha resultado en la
combinación terapéutica del receptor de angiotensina inhibidor valsartán con el
inhibidor de NEP (ARNi) sacubitril. La NEP también participa en la degradación de
otros péptidos biológicos activos, como la bradicinina y la angiotensina II.128Por lo
tanto, la inhibición concomitante del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) y de
la NEP, lograda mediante la combinación de sacubitrilo y valsartán, produce un
efecto sinérgico al aumentar los niveles de NP y reducir las vías de transducción
de señales relacionadas con la angiotensina II.129
Los estudios experimentales evaluaron el impacto de ARNi en los niveles de NP
circulantes.130Un estudio humano por Murphyet al.131consideró 23 pacientes con
insuficiencia cardíaca leve a moderada con fracción de eyección reducida (HFrEF)
y midió BNP usando 5 ensayos diferentes, NT-proBNP usando 3 ensayos y ANP,
MR-proANP, proBNP,1–107,132y CNP usando un solo ensayo antes y 22, 46 y 84 días
después de iniciar la terapia con sacubitrilo/valsartán. Como resultado,
sacubitrilo/valsartán condujo a cambios pequeños e inconsistentes en el BNP
(que variaron entre los métodos), a una disminución del grado variable de MR-
proANP, NT-proBNP y proBNP,1–107,132mientras que los niveles de CNP no
mostraron ningún cambio consistente. El resultado más sorprendente,

Implicaciones terapéuticas actuales de la consistente con la evidencia experimental, fue un aumento muy significativo de

función endocrina cardíaca

αANP, lo que sugiere un papel para este péptido.NORTE-los péptidos terminales
se caracterizan por una mayor estabilidad y, dado que no son eliminados por
Durante muchos años, las ventajas potenciales de las propiedades de las NP en la insuficiencia NEP, son los únicos fragmentos medibles durante el tratamiento con ARNi. Desde
cardíaca han fomentado el desarrollo de fármacos que podrían imitar o mejorar la publicación del estudio de prueba de concepto PARADIGM-HF (Angiotensin
8 M.Volpeet al.

Figura 4El impacto de la neprilisina en el metabolismo del péptido natriurético auricular, el péptido natriurético cerebral y el péptido natriurético tipo C aumenta en última
instancia el nivel de los péptidos carboxiterminales en la circulación con los consiguientes efectos beneficiosos para el sistema cardiovascular. La disminución de los péptidos
amino terminales circulantes observados tras la administración de ARNi refleja la mejora de la función cardíaca. Se ha sugerido que el aumento del nivel de péptido natriurético
cerebral, como el que ocurre en la insuficiencia cardíaca crónica, se comporta como un inhibidor endógeno de la neprilisina.

Inhibidor del receptor de neprilisina con ACEI para determinar el impacto en la análisis post-hoc reciente del estudio que incluye solo los eventos identificados

mortalidad y morbilidad global en IC),133los beneficios de sacubitrilo/valsartán en la por el investigador.145

insuficiencia cardíaca crónica y aguda han sido demostrados consistentemente.134–137

Más recientemente, sacubitrilo/valsartán se ha asociado con una reducción significativa

de la mortalidad CV y de las hospitalizaciones por IC en todo el mundo.

una amplia gama del espectro de la fracción de eyección (FE).138,139
Basándose en esta evidencia, las guías europeas recomiendan sacubitrilo/valsartán
como tratamiento de primera línea en la ICFEr y sugieren considerar su uso en la IC con
FE levemente reducida (40-49%).99Además, la Administración de Drogas y Alimentos de
EE. UU. aprobó una indicación ampliada para sacubitrilo/valsartán en pacientes con
insuficiencia cardíaca con FE preservada (HFpEF) o independientemente de la FEVI.140
En contraste con los estudios mencionados anteriormente, los pacientes con
ICFER crónica avanzada incluidos en el LCZ696 (sacubitril/valsartán) en el ensayo
Hospitalized Advanced Heart Failure (LIFE) no redujeron significativamente el
nivel de NT-proBNP cuando se trataron con sacubitrilo/valsartán en comparación
con valsartán141Entre otras explicaciones plausibles, una inhibición de la NEP
mediada por BNP podría haber contribuido a los resultados inesperados. De
hecho, según un estudio previo, los niveles de BNP > 916 pg/mL se comportan
como un NEPi endógeno.142Por lo tanto, la NEP podría estar ya inhibida por un
nivel alto de BNP en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, sin ningún
beneficio adicional con el tratamiento con sacubitrilo/valsartán.143(Figura 4). Si
esta hipótesis es corroborada por evidencia más directa, puede respaldar
estrategias alternativas para mejorar las acciones de NP, como la estimulación de
los receptores de NP.
En el estudio PARADISE-MI (Prospective ARNI vs. ACE Inhibitor Trial to
Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events after Myocardial
Infarction) realizado en pacientes con infarto agudo de miocardio, no se
observaron diferencias significativas en el resultado compuesto de muerte
cardiovascular, hospitalizaciones por IC o desarrollo ambulatorio de Se
encontraron HF entre sacubitrilo/valsartán y ramipril.144
Sin embargo, se ha informado una superioridad de sacubitrilo/valsartán en un
Perspectivas futuras de las implicaciones
terapéuticas de los péptidos natriuréticos en
las enfermedades cardiovasculares
Los estudios experimentales en ratones mostraron que laNPPAknockout condujo a la
hipertensión sensible a la sal y la falta denpr1asociado con hipertensión sensible a la sal.
Administración intravenosa de ANP en un modelo de eliminación de EC específica, pero
no específica de VSMC.npr1resultó en una disminución de la reducción de la PA,
destacando el papel de la NPRA endotelial para la regulación de la PA y el tono vascular
por ANP.146En humanos, los estudios de genética molecular han revelado que la
expresión reducida de NP contribuye a una mayor incidencia de hipertensión, y estos
resultados se confirman mediante estudios de asociación del genoma completo.23y por
la evidencia de que la hipertensión primaria es una condición de deficiencia de ANP.147
Sobre la base de estos antecedentes fisiopatológicos y genéticos, se han desarrollado en
la hipertensión varios enfoques terapéuticos basados en NP, incluidos los péptidos
recombinantes de ANP (carperitida y ularitida), la enzima convertidora de endotelina/
inhibidores de neprilisina y ARNi.148Sin embargo, no se obtuvieron beneficios
significativos y se reportó un exceso de eventos adversos. Más recientemente, un nuevo
compuesto basado en ANP (péptido natriurético auricular M [MANP]), un potente
estimulador de NPRA con una mayor resistencia a la degradación enzimática tanto por
NEP como por la enzima degradadora de insulina y eliminación reducida por NPRC, ha
demostrado una larga duración y dosis efecto reductor de la PA dependiente y sin
efectos adversos relevantes a corto plazo.149,150
MANP, un péptido de 40 aminoácidos en comparación con ANP de 28 aminoácidos, lleva
una mutación peptídica natural descubierta por primera vez en una familia afectada por
FA.151El desarrollo clínico de este innovador enfoque basado en NP
Péptidos natriuréticos en la práctica clínica 9

Tabla 2resume las principales estrategias terapéuticas basadas en inter-

Tabla 2Estrategias terapéuticas basadas en PNs convenciones sobre el sistema NP.48–52,57,63,98,133–139,149–151,155–169

Nivel de Estrategias terapéuticas

intervención
.................................................................................... Conclusiones
NPPAyNPPB NPPA-AS1 (ARN largo no codificante y natural
expresión transcripción antisentido paraNPPA)63
Estudios realizados en los últimos 40 años han sostenido consistentemente que el
corazón tiene una función endocrina ejercida a través de la acción de diferentes
microARN que inhiben laNPPAexpresión:
hormonas. El sistema NP parece desempeñar un papel destacado en las
miR-425, miR-155, miR-10557–59
condiciones cardiovasculares fisiológicas y patológicas e interactuar con los
Acetilación de histonas y metilación del ADN48–52 sistemas hormonales extracardíacos.

Reducción de NEPi (Candoxatril)155 Los tres componentes principales del sistema NP actúan a través de receptores
NP ACE/NEPi (Omapatrilato)156
específicos y vías de señalización intracelular. ANP y BNP participan
degradación principalmente en el control de la homeostasis cardiovascular a través de sus
ARB/NEPi (sacubitril/valsartán)133–139 efectos natriuréticos, diuréticos y vasorrelajantes. El CNP participa principalmente
CEPE/NEPi (Daglutril)157 en la regulación del tono vascular.
Debido a sus propiedades biológicas, los componentes de los sistemas NP se
activación NPR Nesiritida (BNP humano sintético)158
han validado en gran medida como biomarcadores diagnósticos y pronósticos
Carperitide, Ularitide (ANP humana recombinante)159
útiles en diferentes ECV. Los enfoques terapéuticos basados en NP podrían
Cenderitida (CD-NP)160 representar estrategias futuras prometedoras que contribuyan a mejorar los

Vosoritide (análogo del CNP humano)161 efectos beneficiosos de una inhibición neurohormonal eficaz y contrarrestar el
desarrollo y la progresión de la IC y otras ECV.
Péptidos de diseño: MANP149–151ASBNP.1 (derivado
de una forma alternativa de transcripción empalmada de

BNP)162ANP conjugado (ANP-Fc, Fondos

ANP-HSA, CNP/ANP)163,164 Todos los autores declaran no financiar esta contribución.

Derivados de triazina (GC-A no peptídicos)

Conflicto de intereses:MV informa honorarios personales para la oficina de
activadores)165
oradores y/o consultoría en el Consejo Asesor de Amarin, Amgen, Astra Zeneca,
Anticuerpos activadores163 Kalos Medical, Menarini Int, Novartis Pharma, Novo Nordisk, fuera del trabajo
presentado. SR y GG no tienen nada que revelar.
Moduladores alostéricos positivos GC-A
(MCUF-651)166
Disponibilidad de datos
Post-receptor inhibidores de la PDE167
No hay nuevos datos asociados a este artículo.
potenciadores
estimuladores de sGC (vericiguat)98,168

activadores de sGC169
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compuesto basado en ANP; miR; microARN; NEPi; inhibidor de neprilisina; NP, péptidos
natriuréticos; NPPA, gen que codifica ANP; NPPB, gen que codifica BNP; NPR, receptor del
péptido natriurético; PDE, fosfodiesterasa; sGC, guanilato ciclasa soluble.
puede encontrar un papel en el manejo de la hipertensión y puede
contribuir a prevenir el desarrollo de daño orgánico, HFrEF y HFpEF.152
Otro fragmento derivado del NT-proANP, el péptido proANP 31–67, ha
mostrado acciones protectoras cardiorrenales, independientemente de la
vía NPR/cGMP, en un modelo preclínico de hipertrofia cardíaca
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desadaptativa y daño renal inducido por hipertensión.153Parece una
herramienta terapéutica prometedora para contrarrestar el daño orgánico
hipertensivo, las enfermedades renales y la IC.32
Gracias al creciente conocimiento sobre la síntesis, secreción y regulación de
las NP, se pueden desarrollar nuevas estrategias. La modulación genética/
epigenética de las NP representa un enfoque atractivo.154Por lo tanto, los posibles
objetivos basados en ARN para lograr un mayor nivel de NP circulantes incluyen
miR-425 y miR-155.57Además, la modulación de NPPAla metilación puede servir
como una herramienta útil para cambiar los niveles circulantes de ANP.
Actualmente, se está trabajando para dilucidar el beneficio terapéutico de la
eliminación de NPPA-AS1 en modelos de HFpEF y HFrEF.63
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