ANALGESICOS OPIACEOS (Dr.

Rincón)

Analgesia de acción central.

HISTORIA
- Opio- “jugo”- Papaver somniferum (latin)
- Sumerios, árabes(primer uso medico), orientales (adictos)
- 1806- Seturner- morfina (Morfeo)
- Codeina, papaverina, abuso de los opiáceos.
- Compuestos sintéticos: meperidina, metadona (alemanes- síndrome de abstinencia)
- 1950- Nalorfina, naloxona, mixtos
- 1967- Receptores opiáceos
- 1984- Neuropeptidos nedogenos, u opioides endógenos.

Aquí tenemos 3 personajes: Karl Marx, Sigmund Freud y Isaac Newton, los tres fueron pacientes a los
cuales se les administró morfina.

Bayer sintetizó heroína, a principio de siglo, se usaba clínicamente para la tos. Los consumidores
críticos de opio eran asi (flacos) porque no les da hambre solo consumen opio.
De la mata se necesita el bulbo de la flor, se le hacen pequeñas laceraciones al bulbo y sale el
opio, se deja secar.
Lo que está en rojo en el mapa es donde están los cultivos de amapola ilegales, pero todos no son
ilícitos. Lo que tenemos en Colombia es de mala calidad por el tipo de suelo.

Compuestos sintéticos:
o MEPERIDINA (Demerol).(Fco mas usado dentro del gremio
medico)
o METADONA (Para sindrome de abstinencia)
o 1950- NALORFINA, NALOXONA (Narcan): Considerados
antagonistas, son considerados antídotos para la intoxicación
por opiáceos.
o 1967 - Se descubrieron los receptores opiáceos, entonces dijeron que debía haber sustancias que
las producía el cuerpo humano y que tenían efecto analgésico.
o 1984 - neuropéptidos endógenos, u opioides endógenos. La razón para que la mujer maneje mejor
el dolor que el hombre es por la mayor concentración de opioides endógenos, también lo maneja
mejor la raza blanca que la negra.

NATURALES: SEMISINTÉTICOS: SINTÉTICOS:

- MORFINA - HEROÍNA - MEPERIDINA
- CODEÍNA - OXICODONA - DIFENOXILATO
- PÉPTIDOS - FENTANILO-100 morfina
ENDÓGENOS - PENTAZOCINA
- BUPRENORFINA
- METADONA

SEGÚN SU ORIGEN
Opiaceos Exogenos:
o Morfina
Opiáceos endógenos:
o Encefalinas (Leu; Met) Porque acuérdense que eso viene modificado en una línea peptídica,
o Endorfinas ( alfa-Neo; Beta –Neo) (placer, da sue;o)
o Dinorfinas (A, B)
 Los péptidos opiáceos endógenos están codificados en el gen Preproopiomelanocortina, o sea
en el mismo gen codifico para la melano estimulante (gamma, alfa y beta), corticotropina y
endorfinas, por eso en el síndrome de Adisson o Cushing los pacientes tienen poca tolerancia al
dolor.

¿Tres principales causas de coma?/ antidoto

1) Hipoglicemia/ dextrosa 50%
2) Alcoholico(encefalopatia)/ tiamina
3) Opiaceos /naloxona

Paciente (triada):
1. En coma 2. Depresión respiratoria 3. Miosis
Se puede afirmar que ese paciente está intoxicado con opiáceos, si usted pone Naloxona y a
la tercera dosis el paciente no sale del coma, puede estar seguro de que no hay
intoxicación por opiáceos, el receptor MIU es el que se asocia más a opiáceos.

Cuando hay trauma tisular se acciona una cascada de una línea de nociseptivos que va a activar una
respuesta sobre el SNC, provocando una hiperalgesia y mucho dolor, lo que tratan de hacer es modular
esa respuesta.

En esta vía nociceptiva encontramos:

o Hay una respuesta motora, la Sustancia Gris periacueductal, el
nucleo del rafé el nucleo ceruelus y la formación reticular
reciben información.
o El Tálamo, envía información al Sistema Límbico, una
información emocional
o Lóbulo frontal ocasiona la respuesta motora
o La corteza sensorial para sentir.

QUÍMICAMENTE SE PUEDEN CLASIFICAR:

1. Fenantrenos: Morfina, Codeina, Nalbufina
2. Fenilheptilaminas: Metadona, Propoxifeno (se colocaba en jarabes de la tos)
3. Fenilpiperidinas: Fentanilo (utilizado en anestesia, cirugías cortas), Difenoxilato (Lomotil, para la
diarrea, solo para adultos)
4. Morfinanos: Levorfanol, Butorfanol, ambas con baja actividad clínica.
5. Benzomorfanos: Pentazocina, ya no muy usado.

DE ACUERDO A SU ACTIVIDAD AGONISTA

a. Agonistas fuertes: Alfentanil, Fentanyl, Heroína, Hidrocodona, Hidromorfona, Meperidina(Go),
Metadona, Morfina, Oxicoiina, Oximmorfona, Remifentanil(Cx), Sufentanil(Cx).
b. Agonistas leves/moderados: Codeina
c. Agonistas–antagonistas mixtos y agonistas parciales: Buprenorfina, Butorfanol, Nalbufina,
Pentazocina
d. Antagonistas: Naloxona, Naltrexona
e. Otros analgesicos: Tramadol, Tapentadol

Características:
- Hidromorfona, Oximorfona: similar eficacia a la morfina, pero con mayor potencia
- Meperidina: agonista potente con efecto anticolinérgico (procedimientos laringeos)
- Sulfentanilo, Alfentanilo, Remifentanilo: similares al fentanilo, pero con duración de acción más
breve. (post cx)
OTRAS ACCIONES
Antitusígenos:
- Dextrometorfano(tos), codeína, Levopropoxifeno

Antidiarreicos:
- Loperamida, difenoxilato

Otros:
- Tramadol: efecto mixto, agonista u débil, inhibidor moderado de SERT (transportador de serotonina),
inhibidor débil de NET (transportadore de noradrenalida)

La OMS escala para la adminstracion de Analgesicos:

1. Primer escalón o LEVE: Paracetamol
2. Siguiente escala o MODERADA: todos los de la escala anterior y Opieaceos debiles, como Codeina
3. Tercer escalón o SEVERA: medicamentos antes mencionados y Opiáceos fuertes, es decir Morfina,
Metadona, Fentanilo, Hidromorfina, oximorfonas, similar en eficacia a la morfina con mayor potencia.

El Robitusin Miel, tiene Dextrometorfano, suprime la respuesta a la tos a nivel central, por eso es tan
bueno, el riesgo es que niños que consuman esto puedensufrir depresion respiratoria y morir, no debe
usarse en niños. Por eso es la utilizacion de tapas de seguridad.

RECEPTORES µ (Miu)
Recepto metabotrópico - Endorfinas> Encefalinas> Dinorfinas
- Anestesia raquídea y suprarraquidea (Analgesia central)
- Sedación
- Inhibición respiratoria.
- Disminución transito intestinal
- Regulación de secreción hormonal y neurotransmisores
(Tolerancia y desensibilización, internalización y reciclamiento del receptor: por Gi y b- arrestina)

RECEPTOR δ
Encefalinas> Endorfinas y Dinorfinas
- Analgesia suprarraquiedea y raquidea (sedación)
- Regulación de secreción hormona y NTs

RECEPTORES κ (kappa)
Receptor ionotropico (acoplado a canal iónico) – Dinorfinas>> Endorfinas y Encefalinas
- Analgesia suprarraquidea y raquidea
- Efectos psicotomimeticos (el dolor no se siente como dolor)
- Disminución del tránsito intestinal

Efectos funcionales asociados Μ Σ Κ

ANALGESIA
Supraespinal +++ - -+
Raquidea ++ ++ +
Periferica ++ - ++
Supresion respiratia +++ ++ -
Miosis ++ - +
Reducción de la motilidad digestiva ++ ++ +
Euforia +++ - -
Disforia - - +++
Sedacion ++ - ++
 Dependencia fisica +++ - +
NEUROPEPTIDOS OPIACEOS ENDOGENOS: Encefalinas, endorfinas, dinorfinas
Acciones:
- Neurotransmisores
- Modulador de neurotransmisores
- Neurohormonas
- Disminuye el apetito
- Memoria
- Aumento del ánimo (excitación)
- Daño por trauma.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS OPIOIDES

o Efectos mediados principalmente por receptores u.
o La MORFINA es relativamente selectiva por los receptores u.

SNC:
 Analgesia selectiva:
o Sin alteraciones de la conciencia
o Supra e infrarraquidea
 inhibición de la liberación de la sustancia P
 Antagonismo de la sustancia P
 Somnolencia
 Embotamiento mental
 Cambios en el estado de animo
o Tranquilidad
o Euforia
 En personas sin dolor:
o Disforia (k)
o Nauseas, vomito
 Depresion respiratoria
o Disminuye sensibilidad del centro respiratorio al CO2
o Disminuye FR (bulbo)
 Disminuye actividad física y rigidez muscular (fentanilo, alfentanilo, remifentanilo y sufentanilo)

 Dolor como sensacion, sufrimiento, nociceptivo, neurpatico, sordo, continuo, agudo e intermietente
 Mecanismos y sitios de accion: Kappa y MIU1
 Rigidez muscular provocada por Fentanilo, alfentanilo, remifentanilo
 Sencacion de miedo panico y ansiedad provocada por el Locus Ceruleus.

Neuroendocrinos:
 Alteran el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalamico que regulan el calor
 Inhibe la liberacion de hormona adrenocorticotro GnRH y CRH
 Disminuye la concentracion circulantes de LH, FSH ACTH y las B-endorfinas
 Agonistas u incrementan la concentración de prolactina por reducción de la inhibición dopaminérgica
de su secreción

Pupila:
 Produce miosis, hay constricción de la pupila (parasimpático)
o Incrementa el poder acomodativo y disminuye la tensión intraocular en ojos normales y
glucomatosos
Convulsiones:
 Puedes ser proconvulsivante, haciendo exitacion de la celulas piramidales y al parecer inhibe la
liberacion del GABA.

Respiracion:(u2)
 Deprime por accion sobre los centros en el tallo cerebral
 Deprime todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen minnuto, volumen
corriente)
 Respiracion irregular y periodica
o Excepcion importante: opiaceo administrado parenteralmente en mujer con 2 a 4 h del parto.
o Maxima depresion respiratoria ocurre 5 a 10 min de la admn IV o 30 a 90 min de admn IM o
SC, respectivamente.

 Tos: deprime el reflejo de la tos, sobre efecto directo en el centro de la tos a nivel medular

Efecto nauseoso y emético:

 Estimulación directa de la zona quimorreceptora (area postrema en la medula)
 Aumenta la estimulación de la sensibilidad vestibular

Sistema Cardiovascular: estimulación de la sensibilidad vestibular

 Vasodilatacion periferica, reduce resistencia periferica
 Inhibe reflejo barorreceptor
 Hipotension ortostatica
 Provoca liberacion de histamina- hta
 Suuprime el reflejo de vasoconstriccion causando por el incremento de la PCO2

Útero:
- Prolongacion del trabajo de parto

Piel:
 Vasodilatacion periferica
 Enrojecimiento de la cara, cuello y torax
 Sudoracion
 Prurito (mediado por liberacion de histamina y no por receptores opioides)

Tracto gastrointestinal: (hay un aumento sostenido de todo el musculo liso)

 Disminuye la motilidad gastrica (retardo del vaciamiento)
 Disminuye secrecion biliar, pancreatica e intestinal
 En diarrea: disminuye secrecion de agua y electrolitos por el enterocito
 Constipacion (espasmo sostenido del musculo liso, disminuye contenido de agua de las heces)
 Aumenta el tono esfinter de Oddi- colico biliar (cuidado en paciente con coledocolitiasis)

Vejiga y ureter
 Aumenta tono musculo liso
 Inhibicion del reflejo de la miccion (retencion urinaria).

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA DE LOS OPIOIDES

- Todos los opioides inducen tolerancia y dependencia fisica a dosis repetidas
- Supresion abrupta de opioides- sindrome de abstinencia. Puede producir la muerte por presentar
convulsiones repetitivas y ataques epilepticos hasta la muerte
- Mecanismo de tolerancia múltiples: Receptores NMDA, NO, etc.

FARMACOCINÉTICA DE LOS OPIOIDES

 Absorción: buena por VO, mucosa rectal, via SC, ID e IM.
 El efecto de una dosis determinada es menor si se administra por via oral que por via parenteral.
 Adm IV- inmediata
 La morfina atraviesa menos la BHE que otros analogos mas liposolubles
 Unión a proteinas plasmáticas aporx 33%
 Metabolismo: principalmente por conjugación hepática (glucuronidacion) (codeina utiliza la 2D6)
 Tiempo de vida media: 2-3 h
 Excrecion: renal con ciclo enteropatico

Dosis:
o Morfina: 10 mg vía o Metadona: 10mg, 4-6 o La Codeina: 30-60 mg, es
parenteral, 2-5 horas de horas de duracion de venta libre
duración o Mepiridina: 60-100mg o Oxicodona: 4,5mg
o Hidromorfona: 1,5 mg o Fentanilo:0,1mg, 1,5
o Oximorfona: 1,5mg horas de duracion
Las dosis son tan pequeñas en algunos farmacos que hay que tener precaucion.

CODEINA
- El 10% de la dosis se convierte en morfina
- Efecto: mediado por conversion a morfina
- Utiliza CYP2D6

HEROÍNA
- Se metaboliza a morfina
- Sus metabolitos intermedios penetran facilmente el SNC

FENILPIPERIDINAS
MEPERIDINA METADONA
 Agonista u  Agonista u
 Efectos similares a la MORFINA
FARMACOCINETICA
FARMACOCINETICA  Buena absorción VO
 Se absorbe bien por todas las vías  Metabolismo hepático
 Vía IM-> absorción errática  VMB: 15-40 h
 Metabolismo hepático, efecto de primer  Se acumula en tejidos
paso 50%  Eliminación renal
 VMB: 3h  Después de la suspensión de la
 Metabolito intermedio: normeperidina administración permanecen Cp(s).bajas por
liberación desde los tejidos

DIFERENCIAS BASICAS  No tos ni diarrea (Los gastroenterólogos lo

 Excitación
 Menor constipacion y retencion urinaria
 Menor espasmogenicidad
 Utero graviso (aumenta levemente
activada, la morfina la disminuye)
usan en los pacientes que tienen Síndrome
de colon irritable con predilección a diarrea)
la Aplicaciones terapéuticas:
 Analgesia
 Tto del S. De abstinencia por opioides
 o Tiempo de acción largo o Por longitud en el desarrollo de
tolerancia

EFECTOS ADVERSOS: (en intoxicación, a - Convulsiones.

diferencia de la morfina) EFECTOS ADVERSOS: similares a la morfina
- Temblores
- Fasciculaciones
- Midriasis
- Hiperreflexia: Por accion del metabolito
intermedio nomeperidina (VMB: 15/20 h)

Congéneres de la meperidina
 Difenoxilato
 Loperamida
 Fentanilo (sifentanilo, alfentanilo)

DIFENOXILATO LOPERAMIDA FENTANILO

 Uso exclusivo en el
tratamiento de la diarrea
 A dosis terapéuticas: NO
efectos subjetivos de la
MORFINA
 A dosis altas: Efectos en
SNC similares a la
MORFINA
 Uso exclusivo como  Es un opioide sintético
antidiarreico  Acción agonista
 No se absorbe después principalmente u
de la administración VO  80 veces mas potente
 Efecto adverso común: que la morfina
cólico  Dosis altas-> rigidez
 Dosis altas NO producen muscular (por efecto
en el SNC efectos típicos sobre DA en SNC)
de MORFINA  USOS:
o En anestesia
o Analgesia pos-
operatoria

ANTAGONISTAS DE LOS OPIACEOS

Tipos:
- NALOXONA, NALTREXONA, NALORFINA
- LEVALORFAN, NALMEFENO

FARMACOCINETICA
 Se absorben ben VO
 La NAXOLONA tiene metabolismo primer paso del 100%-> admin. Parenteral
 Metabolismo hepático
 NALTREXONA-> metabolismo intermedio con actividad leve: mayor duración del efecto

EFECTOS FARMACOLOGICOS:
EN AUSENCIA DE OPIOIDES
- Dosis bajas: NO efectos subjetivos
- Dosis altas: somnolencia, disforia leve
- Analgesia en pacientes con dolor postoperatorio (por agonismo en receptores k)
- Mayor liberación de GnRH y CRF: aumenta Cp LH FSH y ACTH
- Efectos sobre la producción de prolactina:
o En hombres no la aumenta
 o En mujeres si la aumenta

USOS TERAPEUTICOS:
- Dolor moderado, severo:
 Alivio sintomatico
 Problemas agudos vs. Cronicos
 Adyuvantes: anfetaminas, ADT, anticonvulsionantes
 Variabilidad individual
 Dolor por espasmo biliar
 Dolor por enfermedad terminal y cancer
 Pos-operatorio
 Analgesia obstétrica
 Cefalea (no se usa)
- Tos: antitusivo
- Disnea en I.V.I y edema pulmonar
- Efectos constipantes, antiarreicos

EFECTOS ADVERSOS
 Son extensión de los efectos terapéuticos:
- Depresión respiratoria
- Náuseas y vomito
- Disforia, embotamiento
- Constipación
- Cólico biliar
- Retención urinaria
- Sedación
- Exacerbación de ataques de asma
- Agravamiento del shock hipovolémico
- Reacciones alérgicas
- Reacciones anafilactoides (por lib. de histamina)
 La falla hepática y renal aumenta la incidencia de los EA.

INTOXICACION AGUDA POR OPIOIDES

 Signos y síntomas:
o Estupor, coma profundo
o FR muy baja (hasta 4 resp/min)
o Cianosis
o Disminución PA
o Miosis (simétrica y puntiforme)
o Disminución de la temperatura corporal
o Piel fría y húmeda
o Relajación del musculo estriado
 Tratamiento:
o Ventilación del paciente
o Admn. De antagonistas de los opioides

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
o Fármacos que aumentan los efectos depresores de los opioides
 Fenotiazinas
 IMAO
 Antidepresivos TC
o Aumentan la euforia: Anfetaminas