OPIOIDES

Son sustancias naturales, derivados semisintéticos y sintéticos que producen analgesia,

derivados de la planta del opio papaver somniferum.

No tienen efecto techo para anti nocicepción, pero los efectos secundarios limitan su
administración. Dan analgesia profunda, mínima depresión cardiovascular, disminuyen
respuesta endocrina al estrés, son revertidos, escasa toxicidad, no dan hipertermia
maligna.

Los Opiáceos son derivados naturales del opio como morfina o codeína. Un opioide es
cualquier sustancia con actividad como la morfina ya sea agonista o antagonista, incluye
naturales y sintéticos.

Sistema de opioides endógenos

Está compuesto de una familia de péptidos endógenos que actúan a nivel de una familia
cuadripartita del receptor opioide que consisten en MOR, el receptor de κ-opioide (KOR),
el receptor δ-opioide (DOR) y el receptor NOP.
Dicho sistema de opioides interviene en diversas funciones reguladoras, como las
respuestas nociceptoras, estrés, emocionales, así como modulación de la
termorregulación, la respiración, la función neuroendocrina, la motilidad gastrointestinal
(GI) y respuestas inmunitarias.

Se han descrito como mínimo tres subtipos de MOR:

μ1 🡪 analgesia por opioides
μ2 🡪 depresión respiratoria por opioides
μ3 🡪 supresión inmunitaria por opioide
Los péptidos opioides endógenos incluyen endorfinas, encefalinas y dinorfinas con
afinidades diferentes por MOR, KOR y DOR.
✓ β- endorfinas = MOR
✓ met-encefalinas y leu-encefalinas = DOR
✓ dinorfina A = KOR
✓ nociceptina= NOP

Denominación
Receptor Ligando endógeno Biología molecular
moderna
μ (mu) β- endorfinas MOR OP 3
κ (kappa) dinorfina KOR OP2
δ (delta) encefalinas DOR OP1

Muchos opioides actúan en múltiples receptores homónimos con diferentes afinidades. Ej.
La morfina actúa con gran afinidad en MOR y con afinidades menores en KOR y DOR.
El tramadol es un analgésico por agonismo con MOR que induce de la recaptación de
serotonina y noradrenalina por la neurona que activa los controles descendentes. Su
acción opioide es consecuencia del enantiómero (+) y el metabolito activo O
desmetiltramadol, que muestra afinidad por MOR. Su actividad monoaminérgica depende
del enantiómero (–).
Algunos productos no opioides pueden actuar en los receptores opioides. Ej. La ketamina
que es antagonista del NMDA da propiedades anestésicas y sus efectos analgésicos son
por la activación de MOR.
Los receptores opiodes son miembros de la familia de receptores acoplados a proteínas G
con 7 dominios hidrofóbicos transmembrana.

Las endorfinas derivan de diferentes precursores. Proopiomelanocortina, se expresa en

pituitaria, medural adrenal, y es precursora de beta endorfina. Los péptidos opioides
endógenos se sintetizan por células inmunes presentes en tejidos inflamados, y son
liberados localmente por el factor liberador de corticotrofinas.

Todos los agonistas kappa producen efectos adversos como alteración locomotora,
sedacion, diuresis, disturbios SNC

La activación de receptores mu y delta aumenta la conductancia al K+ por apertura de

canales K+, mientras que los agonistas kappa cierran canales N de calcio y reducen la
conductancia al calcio. La activación de delta aumenta transitoriamente el calcio, por un
influjo de calcio externo por apertura de canales voltaje dependientes

El resultado de la activación de la proteína G por opioides disminuye la actividad de

adenilciclasa y la concentracion intracelular de AMPc

Analgesia central por opioides

1. Daño a los tejidos

2. Estimulación de terminaciones nerviosas libres
3. Fibras periféricas tipo C amielínicas de conducción lenta (dolor sordo ardoroso) y fibras
Aδ mielínicas más rápidas (dolor penetrante y punzante)
4. Penetran en el asta dorsal de la médula y terminan las láminas I-II (sustancia
gelatinosa)
5. Vías ascendentes del fascículo espinotalámico
6. núcleos talámicos
7. sitios de recepción del dolor en el cerebro son la sustancia gris periacueductal (SPGA),
amígdala y la corteza somatosensitiva

Los opioides modulan el dolor lento, pero tienen poco efecto sobre el rápido. La activación
de MOR estimula la analgesia al activar las vías inhibidoras descendentes que parten de
SPGA y la porción rostroventral del bulbo raquídeo, inhibiendo las descargas neuronales
nociceptivas

Los opioides también actúan en la corteza y los sistemas límbicos que dan cambios en la
activación cerebral y la percepción del dolor.
Los receptores de opioides abundan en el asta dorsal de la médula espinal en sitios
presinápticos y postsinápticos. Modifican las vías ascendentes y descendentes del dolor,
y se regulan por circuitos opioides endógenos locales.

Los receptores de opioides están situados en las neuronas y en células inmunitarias.

Hay 2 sitios anatómicos diferentes para la analgesia mediada por receptores opiodes:
supra espinal y espinal. Opioides sistémicos actúan en ambos. El asta doral de la medula
es el sitio 1º para la modulación nociceptiva a través de Nt como NA, 5HT, GABA,
Glutamato, somatostatina, sustancia P, encefalina, dinorfina.

Los opioides regulan la transmisión nociceptiva. A nivel presináptico inhiben la liberación

de sustancia P, glutamato. Postisnapticamente disminuyen la amplitud de potenciales
postsinápticos excitatorios e hiperpolarizan la célula.

Efectos a nivel sistémico

SNC 🡪 dan depresión respiratoria, la retención de CO2 genera vasodilatación cerebral y

aumento de presión del LCR. Aumento de PIC solo en pxs que hipoventilan. Reducen
sensibilidad al CO2 de los centros respiratorios. Aumentan el umbral de apnea por debajo
del cual no se inicia la ventilacion espontanea. Dosis elevadas causan convulsiones en
especial en niños. Se producen con dosis demasiado elevadas y la naloxona los revierte.

Digestivo 🡪 nausea y vomito por estimulación de zona gatillo del área postrema del bulbo
raquídeo + disminución del tono del EEI + enlentecimieto del vaciamiento gástrico..
Aumentan el tono de la vía biliar, revertido por naloxona. Constipación por disminución de
la propulsión y deshidratación fecal por aumento de la reabsorción del agua. Disminuyen
secreción biliar y pancreatica, aumentan tono de la válvula ileocecal y del esfinter de oddi
y esfínter anal.

Urinario 🡪 retención urinaria, aumento de tono y peristaltismo del tracto urinario.

Antidiuresis por el aumento de liberación de hormona antidiurética inducida por el
fármaco. En condiciones de adecuado volumen itnravascular no cambian la uresis

Histamina 🡪 morfina y meperidina liberan histamina. Dosis terapéuticas de morfina

vasodilatan vasos de la piel facial y torácica generando enrojecimiento, sudoración y
prurito. Único tx naloxona. Incidencia más alta por vía peridural.

Respiratorio 🡪 aumenta pausa respiratoria, retrasa espiración, da respiración irregular.

Paciente sin estimulación se vuelve a deprimir la respiración. Depresión de reflejos
laríngeos protectores por 6 horas. Volumen pulmonar disminuido. Movimiento ciliar
disminuido. Capacidad funcional residual disminuida por alteración de mecánica
diafragmática. Respuesta refleja de quimio y barorreceptores al CO2 disminuida.

Tórax leñoso con rigidez de músculos del tronco y abdominal en paciente consciente o
inconsciente. Hay 4 grados:

✓ Grado 0 - no rigidez sin inconvenientes para ventilar ni rigidez.

✓ Grado 1 - escasa rigidez a la palpación de extremidades o abdomen que no
impide la flexión manual.
✓ Grado 2 - moderada rigidez y dificultad para ventilar y mucha rigidez muscular
 ✓ Grado 3 - severa rigidez con ventilación manual imposible y gran contractura
muscular generalizada

Frecuente con alta dosis, inyección rápida o con uso de oxido nitroso concomitante.
Alfentanilo tiene más incidencia. Puede usarse rocuronio 0.1-0.3 mg/kg o naloxona. Se
puede presentar en la recu porque el paciente como ya se mueve, se libera fentanil desde
el compartimento muscular y se vuelve a sedar

CV 🡪 TODOS dan bradicardia, vasodilatan, según la dosis, por estimulo central del núcleo
vagal. Puede ser prevenido con atropina o pancuronio. Uso de succinilcolina y opioides
puede generar paro cardiaco por potenciarse los efectos. Mas pronunciado en pxs con
beta bloqueador o bloqueador de calcio.

Hiperalgesia y tolerancia inducidas por opioides

Los opioides inducen el efecto paradójico de hiperalgesia o una mayor sensibilidad al

dolor. Con la administración a largo plazo de grandes dosis, un incremento demasiado
rápido en las dosis o la administración de un opioide con comienzo/terminación rápida de
su acción (p.ej., remifentanilo), el incremento de dosis se acompaña de una intensificación
paradójica del dolor.

Los mecanismos de la HIO son por activación del sistema glutaminérgico central, la
producción central de óxido nítrico y la facilitación de los sistemas
pronociceptivos descendentes.
Los individuos postoperados que han recibido remifentanilo en infusión durante la cirugía
muestran una mayor incidencia de HIO y necesitan dosis mayores de morfina para
controlar el dolor postoperatorio, que los pacientes sometidos a anestesia que no se basó
en dicho opioide.
Todos los μ-opioides pueden ocasionar HIO pero se observa más después de administrar
opioides de acción y desaparición rápida como el remifentanilo. Para evitar respuestas
dolorosas intensas después de la anestesia basada en remifentanilo se recomienda
administrar 0.1 a 0.25 mg de morfina/kg, 45 a 60 min antes de terminar la cirugía y
agregar una infusión con dosis bajas de ketamina para evitar la aparición de HIO a causa
de las propiedades antagonistas de NMDA de la ketamina.

Clasificación de los opioides exógenos

síntesis:
a) naturales 🡪 morfina
b) semisintéticos 🡪 buprenorfina, codeína, etorfina, heroína, hidromorfona, oxicodona y
oximorfona
c) sintéticos:
1. piperidínicos:loperamida, meperidina, alfentanilo, fentanilo, sufentanilo, remifentanilo
2. metadonas: metadona y dextropropoxifeno

Potencia
a) débiles 🡪 codeína, dextropropoxifeno, tramadol e hidrocodona
b) potencia media 🡪 morfina, metadona, oxicodona, hidromorfona y buprenorfina
c) potencia alta 🡪 etorfina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo

Unión con el receptor

⮚ Agonista puro 🡪 morfina, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, propoxifeno,

tramadol, codeína
⮚ agonista parcial 🡪 buprenorfina
⮚ Agonista antagonista 🡪 nalbufina
⮚ Antagonista 🡪 naloxona

Todos pueden producir reacciones adversas como sedación y depresión respiratoria,

hipotensión y bradicardia

Farmacocinética de los opioides

Se observa VD elevado en el caso de opioides lipófilos con poca afinidad de unión con
proteínas como el caso del fentanilo (VD = 300 L), mientras que se observa VD bajo en el
caso del remifentanilo y alfentanilo, por una mayor eliminación de remifentanilo, y gran
unión a proteínas.
El tiempo necesario para que la concentración plasmática del fármaco disminuya a la
mitad a partir de una concentración en equilibrio recibe el nombre de semivida sensible al
contexto (CSt½). El fármaco tiene varias semividas y no una sola; ello depende de la
duración de la infusión, que es el contexto al que alude el término. En el caso del
fentanilo, la semivida sensible al contexto aumenta con la duración de la infusión, mientras
que con el remifentanilo la semivida es independiente de la duración, a causa de su
eliminación rápida.

La ionización es importante debido a que las drogas no ionizadas atraviesan las

membranas. Cuando el pK de un opioide se aleja del pH del tejido, será mayor el
porcentaje de la droga que no esté ionizada a un pH determinado, y será mayor el
porcentaje de la droga disponible para atravesar membranas. A mayor solubilidad en
lípidos, más rápidamente atravesara

La rapidez de inicio de acción tiene relación con la liposolubilidad, el tamaño de la

molécula, el grado de ionización y la fracción unida a proteínas

Compuesto Fentanilo Morfina

Vida media beta o de
185-230 min 250 min
eliminación
Vd 4.4 L/kg 2.7 K/kg
Liposolubilidad 955 1.4
Todas las patologías que bajan el flujo sanguíneo hepático prolongan la duración de
fentanil., todo lo que aumenta la presión intraabdominal, cardiopatías de bajo flujo,
hipoxia, hipercapnia, ventialacion mecánica, sepsis, hipovolemia, hipotermia

La vida media de eliminación o beta dependerá del Vd y la depuración. La prolongación

de la vida de eliminación depende de un aumento del Vd o de una disminución de su
eliminación

Los neonatos y menores de 3 meses son los más sensibles a la depresión respiratoria.
Los músculos intercostales se desarrollan hasta los 60-90 días gracias a las fibras de
resistencia tipo 1. Y a los 6-8 meses el diafragma. Así que la respuesta ventilatoria
muscular se fatiga más rápido.

Los morfínicos menos liposolubles atraviesan más fácil la BHE en neonatos y lactantes
pequeños, como la morfina y la codeína.

En mayores de 60 años las concentraciones plasmáticas son más altas por menor
depuración, vida media de excreción prolongada, mayor Vd y sensibilidad de receptores
aumentada

Metabolismo
El hígado metaboliza a casi todos los opioides, por medio de las reacciones de fase I
(oxidativo y reductivo catalizados por el citocromo P450), o las de fase II (conjugación con
un sustrato específico). El metabolismo puede presentarse también en otros sitios, como
los enterocitos de las vías GI, riñones o encéfalo.
La excreción del fármaco se realiza por riñones, vías biliares o por ambos, algunos
opioides (morfina, buprenorfina) pueden mostrar recaptación del compuesto en el torrente
sanguíneo.
El remifentanil se metaboliza en plasma y tejidos por una esterasa rápida, sin intervención
del P450.

Morfina
Se produce un retraso de 1 h a 2 h entre el momento en que se obtiene la concentración
máxima de morfina en plasma y el efecto analgésico máximo (histéresis). Ante el largo
periodo que media hasta lograr la anestesia máxima, una estrategia práctica para dosificar
la morfina en adultos es administrar un bolo inicial (0.15-0.2 mg/kg), al menos 60 min,
antes de terminar la cirugía. Cuando la persona percibe el dolor en PACU, se pueden
aplicar bolos de 2 mg a intervalos de 5 min a 10 min hasta que las calificaciones
analógicas visuales de dolor disminuyan a 30 o menos (en una escala de 0 a 100)

Fentanilo

El fentanilo es unas 100 veces más potente que la morfina. La estructura lipófila de tal
fármaco significa que cruza la BHE con rapidez, como se manifiesta por la aparición de la
onda δ característica en el electroencefalograma
El fentanilo se utiliza durante la anestesia para limitar las respuestas cardiovasculares a la
estimulación nociva por laringoscopia, intubación, incisión cutánea y estrés quirúrgico. En
promedio, las dosis necesarias de anestésicos por inhalación y de propofol disminuyen
casi a la mitad cuando se administran 1.5 μg a 3 μg de fentanilo/kg de peso por vía IV. De
hecho, al combinar fentanilo con propofol, disminuyen las dosis necesarias de los dos
fármacos para impedir el movimiento y las respuestas hemodinámicas a la laringoscopia y
el estrés quirúrgico.
Es necesario repetir las dosis de fentanilo a intervalos regulares para conservar un estado
analgésico cómodo. la infusión continua produce la acumulación del fármaco en el
cuerpo, dado que la semivida sensible al contexto al 50% aumenta rápidamente durante el
tiempo que dura la infusión

FENTANILO

● Opioide sintético
● Fenilpiperidina
● N-1-fenetil-4-piperidil-propionalide citrato
● Peso molecular 528.5
● 75-125 veces mas potente que morfina pKa 8.43
● A pH 7.4 el 91% esta ionoizado. Unión a proteínas 79-87% (fracción libre 13-21%).

Pasa barrera HE rápido y se dedistribuye rápido a otros tejidos, por eso su acción a dosis
bajas es breve 15-30 min. Primeros efectos son en SNC con analgesia, sedacion, poca
cncentraicon, nausea, calor corporal prurto. Depresión ventilatoria dosis dependiente por
depresión del centor de la ventilacion

Disminuye flujo sanguíneo cerebral FSC y la PIC. Causa espoamos del tracto biliar y
aumenta preison del conducto biliar. Nausea y vomito por esitmulo de zona gatillo en el
piso del 4º ventrículo. Aumenta secreciones gastrointestinales. NO provoca liberación de
hsitamina. Bradicardia mas pronunciada con fenta que con morfina. Pueden inducir
actividad mioclónica.

Gran potencia con iniciao de acción de <30 seg, mas soluble en lípidos que la morfina,y le
es mas fácil pasar la BHE.

Metabolismo por desalquilacion, hidroxilación e hidrolisis a metabolitos inactivos

Excreción biliar y urinaria

Vida media beta de eliminación 185-219 minutos por su gran volumen de distribución 4.2
L/kg. Vida media alfa de distribución 1-1.7 min. Fase de distribución lenta 13-28 min. Fase
de distribución rápida es el euquilibrio de las concentraciones entre el grupo de tejidos
muy vascularizados y el plasma, con el musculo esquelético. La fase de distribución lenta
es el equilibrio entre grupo ricamente irrigado y plasma, con la grasa

43.80% de la dosis se secuestra en pulmones en su 1er paso pulmonar

El musculo esquelético tiene mucha masa, y gracias a su alto coeficiente de partición para
drogas muy liposolubles, actúa como sitio de deposito. A medida que la concentración de
fenta en lasma disminuye después de equilibrarse con la grasa, la grasa actuara como
reservorio para mantener la concentración plasmática, liberando lentamente el fenta de
nuevo hacia el plasma. La resedacion es mas posible con fentanilo , y menos posible con
remifentanilo

Duración en min de la Remifenta Fenta

infusion (vida media
sensible al contexto)
60 5.4 min 20
120 5.4 40
360 5.4 230 min

ALFENTANILO

● Opiode sintético
● 25% de la potencia del fenta
● Menos liposoluble
● 4 veces menos potente
● Comienzo de acción 60 segundos
● Efecto máximo a 2-3 min
● Unión a proteínas 92%
● A pH 7.4 el 89% no esta ionizado
● pKs 6.5
● dosis baja 10-30 gammas/kg dura poco
● volumen de distribución pequeño 0.86 L7kg
● metabolismo por oxidación y dealquilacion en hígado. En falla hepática se altera

SUFENTANILO

● Mas liposoluble que fenta

● Vd 2.8 L/kg
● Mayor potencia
● Vida media de excreción beta 2.5 horas
● Se une a receptores delta y kappa 1
● Sdosis baja 0.5-1 gamma/kg, dosis media 2.5 gamma/kg
● 5-10 veces mas potente que fenta
● Potencia 4500 veces mas que morfina
● Estimula liberación de serotonina
● Analgesia dura mas que la depresión respiratoria

REMIFENTANILO

● Agonista mu. Relativa unión a kappa y delta

● 20-30 veces mas potente que alfenta, y 2-3 vece smas potente que fenta
 ● pKa 7.07, pH de la solución es de 2.5 a 3.5
● derivado piperidinico con un enlace ester que permite que sea metabolizado por
esterasas sanguíneas
● sin participación hepática
● vida media alfa de distribución de 50 segundos
● vida media beta de elminacion corta de 2.8-6.3 minutos
● metbaolitos activos sin eficcia y potencia
● Vd 0.39L/kg
● Union 70% a proteínas plasmáticas

ORDEN DE LIPOSOLUBILIDAD

⮚ Morfina 1.4
⮚ Sufentanilo 1745
⮚ Fentanilo 955
⮚ Alfentanilo 126

Reducen la CAM de inhalados. Hasta 65% del halotano. Heotano potencia efectos de
fentanilos por alterar el lujo hepático y porque complite con el citocromo P450.

NALOXONA 🡪 antagonista de elección. Es antagonista mu, kappa y delta. Antagoniza

euforia, analgesia, somnolencia, nausea, vomito, prurito, retención urinaria, rigidez,
espasmo biliar, depresión respiratoria. Se absorbe rápido. Metabolismo hepático por
conjugación con acido glucoronido hacia naloxona-3-glucoronido. Inicio de acción 1-2
min. Duración 30-60 min, eliminación 60-90 min. Dosis incrementadas de 0.5-1 mcg/kg se
deben usar para revertir la depresión respiratoria y disminuir la abstinencia de opioide,
hipertensión severa, arritmias ventriculares o edema pulmonar.

Comparación de los opioides más comunes

Equipotecia IV/IM Equipotencia VO Vida ½
Nombre
(mg) (mg) plasmática (hr)
Morfina 10 30 2
Alfentanil 1 - 1.5
Fentanil 0.1 - 3-4
Sufentanil 0.01 – 0.02 - 2.5 - 4
Remifentanil 0.04 - 9 min
Tramadol 100 120- 150 5-7
DATOS SOBRE LOS OPIOIDES

Opioides relacionados con la liberación de histamina: meperidina, morfina y codeína,

producen reacciones cutáneas e hipotensión, reacción dosis dependiente

Opioides en paciente renal: La morfina puede causar depresión ventilatoria prolongada

en el paciente renal porque 5 – 10% se excreta sin cambios por la orina. El resto se
conjuga en el hígado a morfina-3-glucoronido, que es inactivo, y a morfina-6-glucoronido,
que es activo y 100 veces más potente que la morfina en si. Estos metabolitos son
excretados 90% por la orina.

Actividad convulsiva: Hidromorfona y meperidina se puede asociar a actividad

convulsiva en pacientes renales por su acumulación de metabolitos.

Tramadol es un análogo de la codeína que actúa como agonista de MOR, DOR y KOR y
como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina. Es un analgésico de
potencia moderada con baja incidencia de depresión respiratoria, constipación y
dependencia. Muy raramente puede inducir convulsiones, pero está contraindicado en
pacientes que ya tienen un desorden convulsivo preexistente.

Meperidina: tiene propiedades débiles como anestésico local, administrado por vía
neuroaxial. No causa bradicardia, al contrario puede inducir taquicardia por ser una
molécula semejante a la atropina. Como agonista Kappa, se puede usar para suprimir el
temblor posoperatorio. Contraindicada en pacientes que toman inhibidores de la MAO, su
combinación puede dar toxicidad por serotonina, hipertermia y muerte.

Opioides neuroaxiales: se fijan en los receptores de la lámina II o sustancia gelatinosa

en el asta dorsal de la médula espinal. La activación de los receptores Mu reducen el
dolor somático y visceral mediado por las vías descendentes GABA. La activación de los
receptores Kappa reducen el dolor visceral por inhibición de la sustancia P. El efecto en
los Delta aún no se conoce.

Depresión respiratoria: Los opioides reducen la ventilación alveolar de manera dosis

dependiente. Disminuyen la FR y pueden causar periodos de apnea.

Los opioides lipofílicos como fentanil difunden a través de las membranas más rapido que
los hidrofílicos. Por tanto, los opioides lipofílicos inician más rapido la analgesia, pero
pueden difundir a través de los vasos sanguíneos, dando concentraciones séricas
incrementadas y una corta duración de acción. Los opioides hidrofilicos como la morfina
pueden dar diseminación rostral al administrarse neuroaxial, causando depresión
respiratoria. La incidencia de depresión respiratoria por morfina es de 0.01 a 7%, más
frecuente si es peridural. La depresión respiratoria puede ser difásica, con presentación
temprana de 30 a 90 min y una retrasada de 6 a 18 horas después de la administración
neuroaxial. La depresión retrasada es por la diseminación rostral. El asa recomienda
monitorizar la respiración y el nivel de conciencia cada hora durante 12 horas y después
cada 2 horas las siguientes 12 horas.

Opioides en cáncer: los opioides inhiben a inmunidad celular y humoral. La morfina

inhibe a los receptores tipo Toll de los macrofagos, fentanil deprime a los natural killer.
Codeína, metadona, morfina, remifentanil y fentanil son moduladores más fuertes que
buprenorfina o tramadol. Esta inmunomodulación incrementa el tamaño tumoral o la
aparición de metástasis vía receptor Mu. Los opioides inducen angiogénesis y estimulan
el factor de crecimiento endotelial vascular in vitro.