Septiembre 2009

DR. HEBERTO SUAREZ ROCA

Médico – Ph.D. en Farmacología
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FUNCIONALES
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

UNIDAD DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ANALGESICOS OPIOIDES

Los opioides son todos los agonistas y antagonistas naturales (péptidos endógenos) o
sintéticos que tienen propiedades farmacológicas parecidas a la morfina, un alcaloide derivado del
opio, el jugo lechoso desecado de la amapola, (Papaver somniferum). La palabra opiaceos se
refiere solo a los derivados de opio: morfina y codeína y su derivados semisintéticos, como por
ejemplo, la diacetilmorfina (heroína).

OBJETIVOS: Al finalizar este capítulo de la Unidad, el alumno estará en capacidad de:

1. Identificar por lo menos un par de opioides de cada uno de los grupo según su clasificación
química y farmacodinámica.
2. Describir los subtipos de receptores que median los efectos farmacológico de los opioides.
3. Conocer las características farmacológicas particulares de cada opioide.
4. Conocer los aspectos mas relevantes para el uso de clínico de la forma de absorción,
distribución, metabolismo de los opioides.
5. Describir los efectos secundarios indeseables de los opioides y sus mecanismos.
6. Mencionar algunas de las interacciones mas importantes de los opioides con otros fármacos.
7. Conocer los diversos usos terapeuticos de los opioides.

ALCALOIDES DEL OPIO: Pueden ser divididos en dos grandes grupos: 1) Fenantrenos:
Morfina (10 % del opio), codeína (0,5 %), y tebaína (0,2 %). 2) Benzilisoquinoleínas: Papaverína (1
%) (un relajante de la musculatura lisa) y noscapína (6 %). Solo la morfina y la codeína son usadas
como analgésicos. La morfina, codeína y otros alcaloides relacionados parecen ser sintetizados
endógenamente en los tejidos de los mamíferos.

PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS: Hay familias de péptidos opioides sintetizados por

el tejido nervioso, que se forman a partir de 3 grandes precursores. 1) Proopimelanocortina
(POMC): que da origen a la ACTH, -MSH, y la lipotropina, la cual contiene el opioide -endorfina y
-MSH. 2) Proencefalina (o Proencefalina A) que da origen a las encefalinas; y 3) Prodinorfina (o
Proencefalina A) que da origen a las dinorfinas.

Estructura Química: Los péptidos opioides, aunque están formados por diferente número
de residuos de amino ácidos, todos tienen en común la secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-X ( X = uno o
mas aminoácidos) en un extremo de la cadena. El residuo de tirosina (Tyr) es vital para la actividad
biológica opioide de estos péptidos, ya que los péptidos destirosinados no son activos.

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 Distribución: Los péptidos de la POMC (ej., -endorfina) son producidos en pocas áreas: el
núcleo arcuato del hipotálamo (que proyecta a las zonas límbicas, tallo cerebral y médula espinal),
la pituitaria anterior y los islotes pancreáticos. Los péptidos de la proencefalina y prodinorfina están
mas extensamente distribuidos en el sistema nerviosa central, frecuentemente coexisiten en la
misma región aunque en diferentes neuronas. Los péptidos de la proencefalína estan distribuídos
en áreas del sistema nervioso que están relacionadas con la percepción del dolor (asta posterior de
la médula espinal, núcleo sensorial del nervio trigémino, y substancia gris periacueductal), la
modulación de la conducta afectiva (amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) y
funciones neuroendocrinas (eminencia media). Las encefalínas también se encuentran en la
médula adrenal, en los plexos nerviosos y las glándulas exocrinas del estómago y el intestino.

Receptores: Hay tres familias de receptores opioides: miu () con los subtipos 1 y 2,
delta () con los subtipos 1 y 2, y kappa () con los subtipos 1, 2 y 3, las cuales están formadas
por varios subtipos de receptores. La -endorfina se une preferentemente a los receptores , las
encefalinas se unen preferentemente a los receptores , y las dinorfinas se unen preferentemente a
los receptores .

Acción de los Subtipos de Receptores Opioides

Función Subtipo de Efecto de los Efecto de los

Receptor Agonistas Antagonistas
Analgesia
Supraespinal 1 - 1 - 2 - 3 Analgésico Sin Efecto
Espinal 2 - 2 - 1 Analgésico Sin Efecto
Función Respiratoria 2 Disminución Sin Efecto
Función Gastrointestinal 2 -  Disminución del transito Sin Efecto
Apetito  -  - Incremento Disminución
Psicomimésis  Incremento Sin Efecto
Humor  Euforia Sin Efecto
 Disforia
Sedación -  Incremento Sin Efecto
Diuresis 1 Incremento ( HAD)
 Disminución ( HAD)
Reflejo miccional  Disminuye
Tono esfínter vesical  Aumenta
Regulación Hormonal
CRF,ACTH,Cortisol ¿? Disminuye secreción
GnRH, LH, FSH ¿ ? Disminuye secreción
Prolactina 1 Incrementa secreción Disminuye secreción
H. del Crecimiento 2 -  Incrementa secreción Disminuye secreción
Liberación de
Neurotransmisores
Acetilcolina 1 Inhibe Sin Efecto
Dopamina 2 -  Aumenta
Dopamina  Inhibe
Bioensayos en
órganos aislados:
Ileo de cobayo 2 Relajación Sin Efecto
Vas Deferens de ratón  Relajación Sin Efecto

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Algunos Analgésicos Opioides de Uso Clínico y sus Antagonistas

Selectividad por los Subtipos de Receptores

Agonistas puros Agonismo Antagonismo
Morfina (Roxanol) 
Fentanil (Durogesic) 
Sufentanil 
Metadona (Dolofine) 
Codeína (con combinaciones * ) 
Propoxifeno (Algofan) 
Oxicodona (Oxycotin) 
Meperidina (Demerol) 
Tramadol (Tramal)  (parcial) recaptación NE y 5HT
Difenoxilato (Lomotil, en  (**)
combinación con atropina)
Loperamida (Imodium)  (**)
Agonistas-Antagonistas mixtos
Buprenorfina (Temgesic) (**)  (parcial) (***)
Pentazocina (Talwin)   (débil)
Nalbufina (Nubain)  
Nalorfina  
Butorfanol  
Antagonistas puros
Naloxona , , 
Naltrexona , , 

(*)COMBINACIONES DE CODEINA:
Dolbiran = Aspirina + Codeína + Cafeína
Acuten = Acetaminofen + Codeína
Combaren = Diclofenac sódico + Codeína
(**) Actúan solo en el intestino por su pobre absorción intestinal
(***) Actúa como agonista parcial a altas dosis y antagonista a bajas dosis

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES

Sistema Nervioso Central:

Analgesia: Los opioides son más efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolores
cortantes e intermitentes. El dolor de tipo neuropático (donde hay lesión del nervio sensorial)
responden pobremente a los opioides, altas dosis son requeridas. También reducen la respuesta
afectiva al dolor. Producen la analgesia inhibiendo la transmisión a varios niveles de la vía del dolor
y sus sistemas modulatorios: 1) Inhiben presinápticamente la liberación de la substancia P y otros
neurotransmisores de fibras aferentes de las neuronas sensoriales de primer orden que terminan
en el asta posterior de la médula espinal; 2) Inhiben postsinápticamente la neuronas de segundo
orden del tracto espinotalámico; 3) Inhiben la neuronas de tercer orden de la vía del dolor a nivel del
tálamo; 4) Inhiben neuronas GABAérgicas inhibitorias (desihibición) varias estructuras del tallo
cerebral como la substancia gris periacueductal, la cual a través del núcleo del rafe magnus
serotoninérgico, aumenta la inhibición supraespinal descendente de la transmisión del dolor a nivel
del asta posterior de la médula espinal.

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Euforia y Disforia: Los opioides que tienen una acción preferencial sobre los receptores opioides
 (morfina, codeína, meperidina, etc.) producen euforia y placer, posiblemente aumentando la
liberacíon de dopamina de neuronas que se originan el área tegmental ventral y terminan en el
núcleo accunbems y otras áreas límbicas. Los opioides que tienen una acción preferencial sobre
los receptores opioides  (pentazocina, nalbufina, nalorfina, etc.) producen disforia, posiblemente
disminuyendo la liberación de dopamina de neuronas que se originan el área tegmental ventral y
terminan en el núcleo accunbems y otras áreas límbicas.

Sedación: Los opioides reducen el sentimiento de alarma, pánico, miedo, y ansiedad mediante la
inhibición directa de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus.

Alteración de la temperatura corporal: Los opioides desciende ligeramente la temperatura, pero

el uso crónico la incrementa.

Efectos Neuroendocrinos: Los opioides inhiben la liberación de las hormonas sexuales: GnRH.
LH, FSH, testosterona causando amenorrea en mujeres adictas al opioide heroína. Inhiben la
secreción de CRF, ACTH, -endorfina y cortisol. A través de receptores opioides  incrementan la
secreción de prolactina, probablemente reduciendo la inhibición dopaminérgica local. Algunos
opioides también aumentan la secreción de hormona del crecimiento. Algunos opioides aumentan
la diuresis inhibiendo la secreción de HAD (hormona antidiurética o vasopresina) a través de los
receptores opioides . Otros opioides disminuyen la diuresis aumentado la secreción de HAD a
través de los receptores opioides  .

Miosis: Patognomónico de intoxicación con opioides.

Rigidez muscular: Ocurre especialmente con altas dosis de fentanil, sufentanil y alfentanil. Esta
rigidez puede comprometer la pared torácica y por lo tanto la respiración. Se cree que se produce
por inhibición de la transmisión dopaminèrgica central a nivel del estriado.

Mioclonos: Todos los agonistas opioides pueden producirlos, pero especialmente la meperidina
(Demerol). Son movimientos involuntarios rápidos, breves, irregulares y multifocales. Pueden ser
controlados con benzodiazepinas.

Convulsiones: Altas dosis pueden inducir o predisponer a convulsiones ya que los opioides
inhiben las interneuronas GABAérgicas inhibitorias del hipocampo (desinhibición).

Respiración: Los opioides , aún a dosis bajas, deprimen directamente los centros respiratorios en
el tallo cerebral a través de receptores opioides 2 . La estimulación de los receptores  y  no
producen depresión respiratoria. Disminuyen todas las fases de la respiración hasta una frecuencia
respiratoria de 3-4 por minuto y la ritmicidad, debido a una reducción de la respuesta de los centros
respiratorio al CO2 y a depresión de los centros respiratorios encargados de regular la ritmicidad.
La depresión es rara vez un problema clínico a no ser de que exista una disfunción respiratoria
previa ya que el dolor, ansiedad y el estado conciente del sujeto son estimulantes respiratorios
compensatorios. La combinación con opioides con depresores generales del sistema nervioso,
tales como, anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol, y sedativos-hipnóticos aumentan el
riesgo de una depresión respiratoria severa.

Edema Pulmonar no cardiogenico: Es un edema pulmonar que no esta relacionado con

insuficiencia del corazón. Puede ocurrir a dosis muy altas.

Tos: Los opioides disminuyen el reflejo de la tos por una acción directa central a nivel del bulbo
raquídeo, y tienden a reducir las secreciones bronquiales.

Náuseas y Vómitos: Son producidos por la estimulación de receptores opioides en la zona gatillo
quimioreceptora para el vómito en el área postrema del bulbo. La náusea no ocurre en sujetos en
reposo en posición supina, pero si observa cuando están deambulando, lo que sugiere un

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componente vestibular. Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas con el uso crónico.

Sistema Cardiovascular:

Los opioides, a dosis usuales, no tienen mayores efectos cardiovasculares. Sin embargo,
como ellos producen vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición de
los reflejos baroreceptores, occurre hipotensión ortostática. La vasodilatación parece estar en parte
relacionada con la liberación periférica de histamina por los opioides.

Tracto Gastrointestinal: Los análgésicos opioides a nivel del:

Estomago: Decrecen la movilidad y vaciado gástrico e indirectamente la secreción de ácido.
Intestino Delgado y Grueso: Disminuyen la secreción biliar, pancreática e intestinal. El tono
muscular y las contracciones no propulsivas aumentan, observándose espasmos periódicos. La
contracciones propulsivas disminuyen (propiedades antidiarreícas). Aumentan tono del esfínter
anal. Estos efectos gastrointestinales de los opioides son ejercidos tanto periféricamente, a través
de receptores 2 y  a nivel del intestino, como indirectamente a nivel del sistema nervioso central.
Aunque se desarrolla cierto grado de tolerancia a estos efectos, los pacientes con tratamiento
prolongado permanecen crónicamente constipados.

Tracto Biliar: Contrae el esfínter de Oddi y aumenta la presión en el conducto biliar común, por lo
cual los pacientes con cólicos biliares podrían presentar exacerbación mas que alívio del dolor con
los analgésicos opioides. Este problema puede ser parcialmente solucionado con el usando de
atropina o nitroglicerina (relajantes de la musculatura lisa) o usando algunos opioides como la
meperidina (Demerol) y opioides mixtos agonista\antagonista que inducen incrementos menores
de la presión intrabiliar.

Tracto Genito-Urinario: Los analgésicos opioides a dosis terapéuticas incrementan el tono y la

amplitud de las contracciones del uréter. Además, inhiben el reflejo de vaciado urinario e
incrementan el tono del esfínter externo, aumentando así el volumen de la vejiga, requiriéndose
algunas veces vaciamiento mediante una sonda (retención urinaria). Todos estos efectos ocurren
gracias a la estimulación de los receptores opioides a nivel local como a nivel del sistema nervioso
central y la médula espinal. Afortunadamente, se desarrolla tolerancia a estos efectos con el
tratamiento prolongado.

Utero: Los opioides pueden prolongar el trabajo de parto por relajación de la musculatura uterina y
reducción de la cooperación de la parturienta. La mortalidad neonatal podría incrementarse debido
a la alta sensibilidad del neonato a los efectos depresores de los opioides sobre la respiración.

Piel: Los opioides producen dilatación de los vasos cutáneos en cara, cuello, y parte superior del
tórax, así como, sudoración y prurito, posiblemente, en parte a través de la liberación local de
histamina y efectos sobre las fibras nerviosas cutáneas.

Sistema Inmune: Los opioides exógenos como la morfina, tanto directamente como indirectamente
por acciones a nivel central, inhiben la formación de rosetas por linfocitos humanos y en animales
suprime la actividad citotóxica de las células naturales asesinas, lo cual mejora el crecimiento de
tumores implantados. Por lo contrario, la -endorfina mejora la actividad citotóxica de monocitos
humanos, el reclutamiento de células precursores dentro de la población de células asesinas, y
además ejerce un potente efecto quimiotáctico sobre estas células.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA

El uso prolongado de opioides puede traer como consecuencia un fenómeno de tolerancia,

es decir, dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismo
efecto analgésico. Este fenómeno parece no ser importante cuando el opioide se administra a

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pacientes con dolores crónicos. En cambio se observa tolerancia en individuos adictos a los
opioides que buscan sus efectos euforizantes.

El uso crónico de opioides también esta asociado a un fenómeno llamado abstinencia, el

cual, se produce al suspenderse abruptamente una administración de analgésicos opioides en una
forma brusca o administrar antagonistas opioides como naloxona a individuos bajo tratamiento con
opioides. Este síndrome de abstinencia consiste en: Síntomas: deseo intenso de consumir la
droga, inquietud e irritabilidad, sensibilidad incrementada al dolor, nausea, cólicos abdominales,
dolores musculares, humor disfórico, insomnio, y ansiedad; Signos: dilatación pupilar, sudoración,
piloerección, taquicárdia, vómito y diarrea, incremento en la presión arterial, bostezos, fiebre. El
tratamiento es: 1) reemplazar un opioide de acción corta como heroína por uno de acción larga
como la metadona (dosis cada 6-8 hrs vs 3-4 hrs para morfina) y luego reducir la dosis
paulatinamente, la metadona es tambien un antagonista de los receptores de glutamato tipo NMDA,
los cuales son en parte responsables de la tolerancia a y del síndrome de abstinencia; 2)
administrar un agonista de los receptores alfa-2 adrenérgicos como la clonidina o lofexidina (esta
última cual tiene mayor afinidad por los receptores alfa-2 adrenérgico que la clonidina); 3) activar
opioides endógenos sin medicación mediante acupuntura o estimulación eléctrica transcutánea; 4)
reemplazar el opioide con buprenorfina, agonista parcial opioide  que produce un síndrome de
abstinencia mínimo. 5) Tratamiento con antagonista opioides, como naloxona o naltrexona.

FARMACOCINETICA

Absorción: En general los opioides tienen una buena absorción oral a nivel gastrointestinal.
También tienen una buena absorción adecuada a nivel rectal por lo cual algunos opioides (ej.
morfina) están disponibles en supositorios. Los opioides mas lipofílicos como buprenorfina
(Temgesic) son fácilmente absorbidos a través de la mucosa nasal y oral (administración
sublingual); el fentanyl (Sublimaze) es administrado en parches transdermalmente. También
pueden ser administrados vía subcutánea e intramuscular. Sin embargo es bueno señalar que
aunque los opioides son fácilmente absorbidos a nivel gastrointestinal, algunos como la morfina,
están sometidos a un metabolismo hepático de primer paso, que trae como resultado que solo el 25
% de la dosis oral llegue a la circulación sistémica. La duración de la acción de los opioides es
algo mas larga cuando son dados por vía oral.

Distribución y Metabolismo: Un tercio del opioide en plasma se une a proteínas plasmáticas.

Los opioides menos lipofílicos solo escasamente penetran la barrera hematoencefálica, sin
embargo, a pesar de esto sus principales efectos son centrales. Otros opioides mas lipofílicos
como la codeína, la heroína, y el fentanil cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica.
Injecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la médula espinal, producen una
profunda analgesia de 12-24 horas de duración, esta larga duración del efecto analgésico oudiera
estar asociada a una retención de la morfina en el espacio epidural debido a este opioide atraviesa
muy lentamente la barrera hemato-encefálica.

Los opioides se metabolizan a nivel hepático. Por ejemplo, la morfina se conjuga con ácido
glucurónico para formar morfina-6-glucurónido, el cual tienen una actividad opioide dos veces más
potente que la morfina. En adultos jóvenes, la vida media de la morfina es de 2-3 horas y la de
morfina-6-glucurónido es algo mas larga.

Excreción: El metabolito de la morfina, morfina-6-glucurónido, es excretado por vía renal

mediante filtración glomerular. La morfina y sus metabolitos tienen circulación entero-hepática.

TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES:

Una tríada de coma, pupilas puntiformes (miosis intensa) y depresión respiratoria sugiere
una intoxicación con opioides. El antídoto son antagonistas opioides como la naloxona o la
naltrexona.

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USOS TERAPEUTICOS

ANALGESIA

Dolor en enfermedades terminales y cáncer: Se usan opioides a intervalos

suficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera de dolor, lo que requiere
un ajuste individual de la dosis. No se debe esperar la aparición del dolor para administrar, ya por
efectos psicológicos negativos (ansiedad y depresión) que pueden producirse que reducen aún mas
la calidad de vida del paciente. La morfina de liberación lenta por vía oral dada cada 8-12 horas es
usada muy frecuentemente. Ningún paciente con este tipo de dolor, debe sufrirlo innecesariamente
por el hecho de que el médico no use o use dosis inadecuadas de opioides por temor a los
problemas de adicción.

Dolor post-operatorio: Para dolores moderados se usa codeína combinada con AINES.
Para dolores severos se pueden usar opioides de mayor eficacia. Sin embargo, en estos casos hay
que tomar en cuenta, que el uso excesivo podría evitar el reconocimiento temprano de
complicaciones, disminución de la efectividad de la tos y de la ventilación respiratoria, predisponer a
la pneumonitis, y producir constipación y retención urinaria.

Cefaleas: Los opioides son poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usar
analgésicos y otro tipo de medicamento más específicos de acuerdo a las características de la
cefalea.

Analgesia Obstétrica: En esta área, el uso de los opioides esta limitado por el peligro de
producir una depresión respiratoria en el feto.

TOS: Se necesitan dosis menores de las usadas para lograr analgesia, tienden a reducir la
secreción bronquial.

DISNEA: Se usa para aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edema
pulmonar, mediante la reducción de miedo y disminución de la resistencia periférica e incremento
de la capacidad de los compartimentos vasculares periféricos y esplácnicos, lo que finalmente
disminuye el retorno venoso al corazón. Los opioides están contraindicados en el asma y edema
pulmonar debido a irritantes..

DIARREA: Se usan diarreas severas crónicas y disenterías.

ANALGÉSICOS ADYUVANTES DE LOS OPIOIDES:

En el caso de que un paciente presente una pobre respuesta analgésica a un opioide, se

puede rotar (cambiar) a otro opioide. Para ello se usan tablas de conversión de dosis (ver al final
de la guía). Aunque uno debería esperar que un paciente que responde a un agonista opioide de
tipo  no debería responder a otro opioide del mismo tipo. Curiosamente, hay un gran polimorfismo
genético en los receptores opiodes  que hacen que sean distintos en cada sujeto y con diferente
afinidad para cada opioide. Como alternativa a la rotación de los opioides, se puede combinar con
otros fármacos para potenciar el efecto del opioide, a los que se les denomina analgésicos
adyuvantes.

Combinaciones sinergìsticas de los opioides con los AINES: Los efectos analgésicos de los
opioides se incrementan (sinergismo) cuando se co-administran con AINES. Este sinergísmo
ocurre a nivel central, en el área periacueductal gris del tallo cerebral, donde los opioides ejercen

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sus efectos inhibitorios celulares aumentando la produción de ácido araquidónico mediante la
activación de la fosfolipasa A2. Este ácido araquidónico es luego convertido por la 12-lipooxigensa
en 12-HPETE y 12-HETE. Los AINES, como la aspirina, inhiben la conversión del ácido
araquidónico por la ciclooxigenasa a prostaglandinas, lo que resulta en una mayor cantidad de
ácido araquidónico disponible para la vía de la 12-lipo-oxigensa activada por los opioides. 12-
+
HPETE estimula la apertura de canales de potasio (K ) lo que hiperpolariza la neurona sensorial, y
por ende, inhibe la transmisión del dolor.

Combinaciones sinergìsticas de los opioides con otras drogas: La combinación con

anfetaminas también potencian los efectos analgésicos de los opioides y reducen sus efectos
sedativos. Ciertos antidepresivos como amitriptilina y desipramina también mejoran la eficacia
analgésica de los opioides especialmente en el dolor neuropático (por desaferenciación). Otras
drogas adyuvantes son: los antihistamínicos (hidroxizina - Marax), anticonvulsivantes
(carbamazepina y fenitoína) y glucocorticoides.

CARACTERISTICAS INDIVIDUALES DE ALGUNOS ANALGESICOS OPIOIDES

MORFINA: Es el opioide prototipo y más ampliamente usado. Se administra por vía parenteral en
caso de dolores agudos. Su efecto analgésico aparece entre 20 – 30 min por vía IM o IV y a la hora
por vía oral. Para dolores crónicos como el producido por el cáncer se usa por via oral a pesar de
que el 75 % de la dosis oral es degradada por el hígado. La duración de la analgesia es de 3 – 4

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horas. Solo un 1 – 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo cual parte de
sus efectos analgésicos son ejercidos directamente en la periferia sobre los terminales nerviosos
de los tejidos dañados. Hay preparados de liberación prolongada cuyo efectos analgésicos duran
12 – 24 horas.

OXICODONA: Buena absorción por vía oral. Se usa para dolores moderados en combinación
con AINES. Su efecto analgésico aparece entre 10 – 15 min por vía oral. La duración de la
analgesia es de 2 – 4 horas.

CODEINA: Se da por vía oral (60 % de absorción) como un analgésico moderado en combinación
con AINES (aspirina, acetaminofen, diclofenac) y cafeína, los cuales aumenta su eficacia clínica.
Su débil acción analgésica parece es debida a su conversión metabólica a morfina. Se usa mucho
como antitusígeno en combinación con otros antitusígenos, antihistáminicos y mucolíticos-
expectorantes. Su acción antitusígena parece ser mediada por receptores no-opioides que unen
codeína. La duración de su acción es 2-4 horas y su vida media plasmática es 2-3 horas.

HEROINA: No se usa como analgésico por su gran capacidad adictiva.

DEXTROMETORFANO: Es un dextro-isómero del opioide Levorfanol, que carece de actividad

analgésica pero se usa ampliamente solo como antitusígeno (Tilodrin) o en combinación con
otros antitusígenos, con antihistamínicos, mucolíticos-expectorantes. Recientemente se ha
encontrado que es un antagonista débil de los receptores de glutamato tipo NMDA, y que pudiera
ser útil como adyuvante en el tratamiento de dolores crónicos tipo inflamatorio y neuropático.

MEPERIDINA Y SUS CONGENERES: La meperidina es preferencialmente un agonista de los

receptores  , pero es menos potente que la morfina; por ejemplo,100 mg de meperidina parenteral
produce una analgesia equivalente a 10 mg de morfina. Tiene buena absorción oral (40-60 % de la
dosis), pero el 50 % de lo absorbido es degradado por en el hígado por “metabolismo de primer
paso”. No causa tanta constipación como otros opioides. Solo debe usarse para dolor agudo. La
meperidina no debe darse para tratamientos prologados de dolores crónicos porque ella es
degradada a metabolitos tóxicos (normeperidina) que se acumulan en el organismo y producen un
síndrome excitatorio de agitación motora que puede llegar a convulsiones.

Los congéneres de la meperidina son: el difenoxilato y la loperamida; ambos son usados

como antidiarreicos. Aunque a dosis terapéuticas no producen efectos opioides centrales, pero
altas dosis difenoxilato pueden producir euforia y dependencia. La razón de su poco efecto central
es que son pobremente absorbidos por vía oral y no penetran la barrera hemato-encefálica,
especialmente la loperamina. Son compuestos poco solubles por lo cual es raro que pueden ser
usados por vía parenteral. Los efectos antidiarreicos son debidos a una reducción del peristaltismo
intestinal, en el caso de la loperamida, también a una reducción de la secreción gastrointestinal.
Hay poca tolerancia a sus efectos constipadores.

FENTANIL: Es un agonista opioide  sintético, cuyos efectos son de más corta duración que la
meperidina. Altas dosis produce rigidez, posiblemente por inhibición de la transmisión de la
dopanérgica a nivel del estriado; este efecto es antagonizado por naloxona. Puede aplicarse en
parches transdermales los cuales producen efectos analgésicos de 24-72 horas.

METADONA Y CONGENERES: La metadona es un agonista de los receptores opioides . Es

eficaz como analgésico dado por vía oral, se puede absorber por vía bucal, y produce una
supresión de larga duración del síndrome de abstinencia en individuos adictos a otros opioides
como morfina y heroína. Esta larga duración de acción parece relacionarse con su acumulación en
tejidos después de administraciones repetidas; de estos depósitos tisulares es liberada lentamente
después de la suspensión de la dosis.

Uno de los congéneres de la metadona es el propoxifeno, el cual es también un agonista

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de los receptores opioides . Es ½ - 1/3 menos potente que la codeína oral; así el efecto
analgésico de 90-120 mg de propoxifeno es equivalente al efecto de 60 mg de codeína y 600 mg de
aspirina. Propoxifeno produce 1/3 del efecto depresor respiratorio de la codeína oral.

OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS: AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTO Y AGONISTAS

PARCIALES.

PENTAZOCINA: Su acción analgésica es mediada por receptores opioides 1 . Altas dosis

(mayores de 60 mg vía parentelar) producen disforia y efectos psicomiméticos tales como
pensamientos extraños, ansiedad, pesadillas, y alucinaciones. Como es un antagonista débil o
agonista parcial de los receptores opioides , altas dosis no producen tanta depresión respiratoria
como otros opioides . Los efectos cardiovasculares son contrarios a los observados para los
opioides . De hecho la pentazocina produce incremento de la presión arterial, la frecuencia
cardíaca, la presión pulmonar y el gasto cardíaco. Estos efectos cardiovasculares parecen ser
mediados en parte por incrementos en las catecolaminas plasmáticas.

NALBUFINA: Es mas potente antagonista de los receptores opioides  y produce menos disforia y
efecto psicomiméticos que la pentazocina. Su acción analgésica es mediada por una acción mixta
sobre los receptores opioides 1 y 3. La depresión respiratoria producida por nalbufina tiene un “
efecto techo “ ya que no aumenta a dosis mayores de 30 mg, quizas debido a su antagonismo de
los receptores opioides . A diferencia de la pentazocina no incrementa la presión arterial, la
frecuencia cardíaca, la presión pulmonar y el gasto cardíaco. El uso prolongado por 7 días produce
cefalea, irritabilidad, depresión, dificultad de concentración, y pensamientos y sueños extraños.

BUTORFANOL: Es antagonista de los receptores opioides  y su acción analgésica es mediada

por los receptores opioides  Produce menos depresión respiratoria que los agonistas opioides .
Al igual que la pentazocina, aumenta la presión arterial pulmonar y el gasto cardíaco, pero por lo
contrario, reduce ligeramente la presión arterial sistémica.

BUPRENORFINA: Es agonista parcial (débil) de los receptores opioides , lo que significa que a
bajas dosis es agonista, pero a altas dosis puede bloquear el efecto de opioides endógenos
(encefalínas, beta-endorfinas) y opioides exógenos (admistrados). De hecho, buprenorfina puede
antagonizar la depresión respiratoria producida por opioides  como el fentanil, en forma tan eficaz
como el antagonista opioide puro, naloxona, con la ventaja que se mantiene la analgesia opioide.
La buprenorfina el absorbido bien por todas las vías, vía sublingual puede ser usada para producir
analgesia post-operatoria.

Dosis Equianalgésicas de Opioides, Vida Media y Duración de la Acción

Dosis (mg) equi-analgésica

a 10 mg I.M. Morfina Media-vida Duración de la
Droga I.M. P.O (hrs) Acción (hrs)

Codeína 130 200 2-3 2-4

Oxicodona 15 30 2-3 2-4
Propoxifeno 100 50 2-3 2-4

10
Hidromorfona 2-3 7.5 2-3 2-4
Meperidina 75 300 2-3 2-4
Morfina 10 30 2-3 3-4
Oximorfona 1 10 (p.r.) 2-3 3-4
Heroína 5 60 0.5 3-4
Levorfanol 2 4 12-15 4-8
Metadona 10 3-5 15-190 4-8
Fentanil Fentanil transdermal 48-72
Trasdermal 100 g/h = 2-4 mg/h de
Morfina I.V.

ANTAGONISTAS OPIOIDES

NALOXONA y NALTREXONA: Bloquea preferencialmente los receptores opioides , aunque a

dosis adecuadas también bloquea los receptores  y . Pequeñas dosis de naloxona (0.4-0.8 mg)
subcutánea reversa, por 1-4 horas, la depresión respiratoria, la disforia y euforia y los efectos
psicométicos de los opioides. Un fenómeno de rebote con incremento de la frecuencia respiratoria
y probabilidades de arritmias, debido a liberación de catecolaminas. La naloxona se da por vía
parenteral, ya que a pesar de que se absorbe bién, sufre metabolismo de primer paso a nivel
hepático con producción de una metabolito glucoronidado inactivo. Naloxona tiene una duración de
acción corta de 1-4 horas. Naltrexona se puede dar por vía oral, y la duración de su efecto puede
llegar a 24 horas. Son usados para: 1) antagonizar la depresión respiratoria de los opioides, 2)
diagnostico de dependencia a opioides, y 3) tratamiento de los adicto a los opioides.

El bloqueo de los receptores de los péptidos opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas,

beta-encefalinas) no produce un efecto perceptible, lo que indica el bajo tono opioide en reposo.
Hay una excepción, es sistema endocrino que esta bajo un tono opioides inhibitorio, y donde el
bloqueo de los opioides endógenos produce incremento en la secreción de hormona liberadora de
gonadotropinas (Gn-RH) y del factor liberador de corticotropina (CRF), y como resultado, aumentan
los niveles plasmáticos de LH, FSH y ACTH, así como las hormonas de los órganos blanco.
Paradójicamente, la naloxona aumenta los niveles de prolactina en mujeres pero no en los
hombres. También, la naloxona potencia el efecto estimulador del ejercicio y el estrés sobre los
niveles de cortisol y catecolaminas plasmáticas. Quizás esto último este relacionado con el efecto
anti-hipotensor de la naloxona en shock vascular por anafiláxis, endotóxemia, hipovolemia, y
trauma de la médula espinal. Los antagonistas de los receptores opioides kappa reducen en daño
neuronal durante el trauma de la médula espinal.

Preguntas de Autoevaluación: Marque con un círculo solo la pregunta correcta

1) En relación a los analgésicos opioides:

a) los agonistas selectivos del receptor mu producen disforia
b) los agonistas selectivos del receptor kappa producen euforia
c) la disforia y la euforia esta relacionada con la dopamina
d) todas son correctas
e) ninguna es correcta

2) Dosis terapeúticas de analgésicos opioides como la morfina:

a) Aumenta el peristaltismo gastrointestinal
b) Alivia el cólico biliar por contracción del esfínter de Oddi
c) Aumenta la secreción la hormona liberadora de GnRH, FSH y LH
d) Estimulan los centros respiratorios
e) La meperidina produce menos contracción del esfinter de Oddi.

3) Loperamida es un opioide usado como antidiarreico porque:

a) Se absorbe bien a nivel intestinal

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b) Pasa la barrera hemato-encefálica
c) No se absorbe bien por via oral y no penetra en el cerebro
d) Estimula los receptores opioides tipo mu 1
e) Ninguna de las anteriores

4) En relación a los agonistas opioides que producen analgésia:

a) Usualmente, los agonistas selectivos a receptores mu producen euforia
b) Los Agonistas/antagonistas opioides producen disforia por activación de receptores mu
c) la disforia y la euforia producida por los agonistas opioides
parece, al menos en parte, mediada por la disminución y aumento,
respectivamente, de la liberación de GABA
d) Los agonistas opioides y agonistas/antagonistas opioides producen efectos C.V. similares
e) los agonistas opioides producen un incremento del peristaltismo gastrointestinal y de alli se uso como antidiarreicos

5) Dosis terapeúticas de analgésicos opioides como la morfina:

a) Producen hipotensión ortostática por vasodilatación periférica
b) Disminuyen la secreción de prolactina y hormona del crecimiento
c) Disminuyen la secreción la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), FSH y LH
d) Estimulan los centros respiratorios, aumentando la frecuencia respiratoria
e) a y c son correctas

6) Los analgésicos opioides actúan a través de receptores de

membrana:
a) La morfina estimula receptores mu1 para producir analgesia
b) Los agonistas/antagonistas estimulan los receptores mu y kappa para producir analgesia
c) La Pentazocina y Nalbufina son potente antagonistas de los receptores mu y agonistas de los receptores kappa
d) Se piensa que los receptores delta y kappa son responsables de los efectos de la morfina sobre los centros respiratorios
e) a y c son correctas

REFERENCIAS

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Therapeutics, editado por Hardman J.G. y Limbird L.E.. Novena edición. pp. 521-556, Mc Graw Hill, New York, 1996.

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962,1999.

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Melzack R., Churchill Livingstone, New York, pp. 1479-1522,1999.

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