Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
CAPÍTULO 8:
DROGAS DERIVADAS DE LA MORFINA
Valsecia -Mondaini
133
Codeína (Metilmorfina) *
b) BENZILISOQUINOLINICOS van) analgesia
Papaverina Alfentanil (Brevafen) uso en aneste-
Noscapina o narcotina * Acciones especiales siología
Narceína Sufentanil (Sufenta) idem anterior
Dextrometorfan Antitusivo
Loperamida (Suprasec, Regu- antidiarreico
a)Poseen acción estimulante del músculo liso, lane)
e hipnoanalgésica. Difenoxilato antidiarreico
b)Poseen acción relajante del músculo liso, no
poseen acción analgésica. IV) ANTAGONISTAS:
II) HIPNOANALGESICOS
Naloxona (Narcanti, i.v.(2-4 hs.)
SEMISINTETICOS
Grayxona)
Nalmefene i.v. (72hs.)
Dionina (Etilmorfina)* Heroína o Naltrexona via oral
Diacetilmorfina Hidromorfona o
dihidromorfinona (Dilaudid)
Dehidromorfinona u oximorfona Los opiodes débiles analgésicos y con poca
Metilhidromorfinona (Metopon) capacidad adictiva como dextropropoxifeno
Apomorfina(acción emética) suelen asociarse a analgésicos antipiréticos y
Dehidroxicodeinona (Dicodid) antiinflamatorios no esteroides:
Oxicodona #
dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol)
* Agentes con acciones antitusivas.
dextropropoxifeno + paracetamol
(Supragesic)
# En otros países se combinan con aspirina.
Las endorfinas son agonistas de todos los Otros péptidos opioides endóge nos:
receptores opiodes, aunque interactúan con
mayor afinidad con los receptores mu, delta y Dinorfina: Este péptido se halla en mayor
épsilon. Estas sustancias producen analgesia concentración en el lóbulo posterior de la hipó-
y otras acciones semejantes a la morfi na, las fisis. La secuencia de a.a. es la siguiente :Tyr-
cuales pueden ser revertidas por el antagonis- gli- gli- fen- leu- arg- arg- lle- arg- pro- lis- trp-
ta más potente de los opiodes, la naloxona. asp- asn- gen-. La dinorfina es agonista de los
receptores Kappa, principalmente, posee un
La -endorfina, es más estable en cerebro, precursor que es la predinorfina (o proencefali-
donde produce analgesia por varias hs., en na B), y por clivaje produce la dinorfina y la
cambio en la sangre su vida media es de 10 rinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra
minutos. La - endorfina sería una neurohor- en respuestas a cambios en el balance hidro-
mona moduladora, tanto en SNC, como en salino y en la liberación de ADH y se asocia
SNP. con el parto y la lactancia, donde se libera en
grandes cantidades .
Es sabido que las drogas opiáceas interfieren
con la reacción al dolor y al sufrimiento más La dinorfina se localiza también en neuronas
que con la respuesta discriminativa sensorial. magnocelulares del núcleo supraóptico y para-
Se piensa que estos péptidos opioides endó- ventricular de neurohipófisis pero también en
genos se liberan en grandes cantidades en núcleo arcuato y en hipotálamo posterior.
situaciones clínicas de stress y ansiedad , un
clásico ejemplo es la aparente insensibilidad Péptido adrenal: Fue demostrado en la glán-
al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo dula suprarrenal que los gránulos de las célu-
mismo sucede en el parto, donde se observan las cromafines contienen proteínas precurso-
niveles aumentados, tanto en la madre como ras de péptidos semejantes a encefalinas y
en el niño (pudiendo producirse depresión mezclas heterogéneas de met - encefalinas y
respiratoria en el recién nacido, capaz de leu- encefalina y un heptapéptido (Tir-gli-gli-fen-
re- vertirse con naloxona). met-arg-fen), al cual se lo llamó péptido adre-
nal. Estos péptidos pueden tener una acción
La hipotensión provocada en ratas por shock intraadrenal en corteza y médula, y una acción
endotóxico, o por trauma de médula espinal, hormonal extraadrenal en otros tejidos periféri-
se produce por liberación de endorfinas desde cos, estos péptidos poseen acción hipotensiva
hipófisis y puede ser revertida por naloxona. y podrían estar involucrados en mecanismos
vasodilatadores.
La endorfina al igual que la morfina, produce
estimulación de la liberación de prolactina y Beta caso morfinas: Son péptidos opioides
hormona del crecimiento e inhibe la liberación derivados de la leche y productos lácteos.
de hormona folículo estimulante (FHS), luteini- Estos péptidos son estables en el jugo gástri-
zante (LH) y tirotrofina(TSH). co y se absorben a nivel intestinal en forma
intacta. Estas sustancias son capaces de
producir aumento de la liberación de insulina y Receptores Delta: Fueron hallados primaria-
somatostatina postprandial y disminuyen el mente en conducto deferente de ratón y en el
tránsito gas trointestinal al interactuar con los íleon de guinea pig, aunque existen evidencias
diferentes subtipos de receptores opiodes. Se de una amplia distribución. La activa ción de
vio en el hombre que luego de la ingestión de los receptores delta, produce analgesia su-
leche o productos lácteos se produce un au- praespinal y ligera depresión respiratoria; pro-
mento de estas sustanc ias, -caso morfinas, ducen activación de músculo liso, secreciones
a nivel de intestino delgado y se postula que endocrinas y exocrinas y actividad neuronal
estos péptidos derivados de alimentos podrían sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores
modular las funciones gastrointestinales. La delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero
leche materna, también posee - caso morfi- también se hallan en SNC, sobre todo en
nas, las cuales tendrían un rol modulador en áreas límbicas pudiendo mediar efectos eufó-
las funciones gastrointestinales del lactante . ricos y alteraciones del comportamiento afecti-
vo. Existen diferentes subtipos de receptores
MECANISMO DE ACCIÓN delta no bien identificados. Los agonistas con
mayor afinidad por estos receptores son las
Los opiáceos interactúan con receptores este- encefalinas.
reoespecíficos y saturables del SNC y otros
tejidos, donde también actúan péptidos opio- Receptores épsilon: Fueron hallados prima-
des endógenos. Estos receptores de mem- riamente en conducto deferente de rata, y en
brana son denominados mu, kappa, delta y íleon de guinea pig, este receptor es activado
epsilon. selectivamente por el benzomorfan y la -
endorfina. Aún se desconoce el rol que des-
Receptores mu: Están involucrados en res- empeñan.
puestas de analgesia supraespinal, depresión
respiratoria, miosis, dependencia física, y
euforia. Estos receptores mu, predominan en Receptores Sigma?: Estos receptores al ser
las áreas asociadas con la percepción del activados producen disforia, alucinaciones, y
dolor, tales como el área periacueduc tal, tála- estimulación vasomotora y respiratoria. Los
mo medio, área gris periventricular. efectos psicotomiméticos no son totalmente
antagonizados por la naloxona. La N- allyl-
Son activados principalmente, por el opioide normetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina,
endógeno endorfina, por la morfina y en for- son sigma agonistas. Existen subt ipos de
ma parcial por la buprenorfina.. receptores sigma, no bien designados.
En la actualidad se duda que sean recept
Existen dos subtipos de receptores mu: los ores de opiodes.
mu-1 que son de alta afinidad, y producen
principalmente analgesia, los mu-2, que son
de baja afinidad, y son los responsables de la En 1970 fueron identificados los receptores
depresión respiratoria. opiodes en cerebro de mamíferos y desde
entonces sus propiedades farmacológicas han
Receptores Kappa: Están relacionados con sido extensamente caracterizadas, aunque se
respuestas de analgesia espinal, sedación, sabe poco de las propiedades moleculares de
miosis, y ligera depresión respiratoria. los mismos.
Estos receptores se concentran en las capas Recientes trabajos indican una asociación de
profundas de la corteza, donde las células que los receptores opiodes y otras moléculas de la
se proyectan al tálamo, modulan el infl membrana celular, como estimulación o in-
ujo sensorial a la corteza. Estos receptores in- hibición de adenilciclasa con intervención de la
fluencian integraciones sensoriales como la proteína Gi o Gs y activación de canales ióni-
sedación, y analgesia que producen las dro- cos como los canales de K voltaje dependien-
gas kappa agonistas. tes o inhibición de los canales de Ca++, aun-
que ninguna de ellas ha demostrado aún tener
un rol en la antinocicepción.
favorece la actividad onírica, y puede originar
agitación psicomotora, con alucinaciones.
ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS Acciones sobre el hipotálamo:
HIPNOANALGESICOS En el hipotálamo existe una alta densidad de
Analgesia receptores opiodes y fibras encefalinérgicas
que se relacionan con el cont rol endocrino.
Los opiodes producen analgesia eficaz con
respuesta clínica importante en casi todas las Los opiodes poseen algunas acciones sobre el
situaciones de dolor de cualquier tipo, int ensi- centro termorregulador, en el hombre se pro-
dad y localización. La acción analgésica es duce una ligera hipotermia con dosis terapéuti-
“selectiva”, debido a que no afecta otras mo- cas únicas, aunque la temperatura corporal
dalidades sensoriales como térmica, tactil, puede aumentar con dosis altas y crónicas.
auditiva, y no afecta la conciencia. Los opiá- Existen diferencias en este aspecto en las
ceos actúan principalmente a nivel del SNC distintas especies animales.
sobre distintas estructuras vi nculadas con el
dolor, afectando el sistema aferente conductor La administración de 5 a 10 mg de morfina
de la información y el sistema eferente modu- producen:
lador de la transmisión y estructuras compro- -Desaparición del dolor o gran disminución de
mentidas con el componente afectivo de la la intensidad.
sensibilidad dolorosa, modificando así los dos -Desaparición del stress, disconfort o tensión
componentes del dolor. La sensación espec í- nerviosa que acompaña al dolor (síndrome de
fica y el síndrome de sufrimiento. sufrimiento).
-Ligera somnolencia, con una sensación de
En la actualidad se están acumulando evi- plenitud y calidez corporal, miembros pes
dencias de la participación en la modulación a- dos, sensación de calor en la cara con
de la nocicepción a nivel periférico, compro- prurito, a veces, y sequedad de boca.
bandose la existencia de receptores específi- -Algunos pacientes pueden sentir euforia, una
cos (mu, kappa y delta) en terminales nervio- sensación de bienestar irreal. Si las condicio-
sas periféricas, funcionalmente activos y li- nes son apropiadas, el enfermo puede dormir,
gandos endógenos ( endorfinas y encefalina) y los sueños son entonces frecuentes. A
liberados localmente aparentemente por célu- ve- ces sobre todo en personas normales,
las que participan en procesos inflamatorios puede aparecer disforia que se caracteriza
(linfocitos T, B, monocitos y macrófagos). por una sensación de malestar, inquietud,
Esto permitiría efectos benéficos en el trat a- temor y ansiedad desagradables, acompañadas
miento del dolor localmente (intraarticular, en algunos casos de náuseas y vómitos.
perineural, intrapleural) de drogas opiáceas, -Obnubilación mental: el paciente experimenta
evitando los efectos adversos sistémicos (dis- una disminución de la capacidad mental, de
foria, depresión respiratoria, sedación, náu- concentración, apatía, disminución de la ca-
seas). pacidad física y psíquica, que se acompaña
incluso de disminución de la agudeza visual.
Produce alteraciones gastrointestinales, con
Acción psicodisléptica disminución de la motilidad, y alteraciones del
La morfina es un psicotrópico, su efecto anal- sistema endocrino y nervioso autónomo.
gésico resulta de una modificación del carác-
ter de la sensación dolorosa. En una primera Con dosis más altas de morfina, 15-20 mg., el
dosis puede causar disforia (estado desagra- paciente puede experimentar:
dable, de náuseas y angustia), la repetición de -Incremento de la somnolencia y sueño pro-
las tomas puede causar euforia que se ca- fundo.
racteriza por sedación, ansiolisis, y sensación -Acentuada euforia (los que tienen la capac i-
de bienestar .La morfina exalta la imaginación, dad de sentir dicha sensación).
-Desaparición total del dolor que podía persis- La morfina y sus derivados producen constric-
tir parcialmente con menor dosis. ción pupilar (miosis), se debe principalmente a
-Frecuentemente, náuseas y vómitos. la activación de receptores kappa ubicados en
-Depresión respiratoria, síntoma que se acen- el núcleo pretectal pupilar del III par . En casos
túa marcadamente en casos de intox icación. de intoxicación la pupila es usualmente punt i-
forme por la intensa miosis, constituyendo un
signo patognomónico de esta intoxicación .
En los efectos sobre la regulación de la tem-
peratura intervienen varios tipos de receptores La tolerancia observada para muchas de las
de hipotálamo, médula espinal y rafe bulbar. acciones de la morfina, no se desarrolla para
el efecto sobre la pupila.
Los opiodes actúan en el hipotálamo inhibien-
do la liberación de hormona liberadora de go- Efectos excitatorios:
nadotrofinas y de factor liberador de corticotro- Con dosis suprafarmacológicas suelen obser-
fina (CRF), con lo cual disminuyen las concen- varse convulsiones. Este comportamiento
traciones circulantes de hormona luteinizante epileptoide de los opiodes se debe a una inter-
(LH), hormona folículo estimulante (FSH), ferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo
corticotrofina, y - endorfina, éstas dos últimas con neuronas gabaérgicas.
derivan del mismo precursor y se liberan si-
multáneamente, a partir de los corticotrofos de
la hipófisis. Como cons ecuencia de la dismi- Acciones sobre la respiración:
nución de las hormonas tróficas hipofisarias, La morfina produce una clara y permanente
disminuyen las concentraciones plasmáticas depresión de la respiración, por acción directa
de testosterona, y cortisol, en algunas espe- sobre el centro respiratorio. La depresión
cies se inhibe también la hormona tirotrofina producida es directamente proporcional a la
(TSH), como por ejemplo en la rata, pero en el dosis de morfina .La depresión máxima se
hombre no suele ser constante este efecto. observa a los 7 minutos luego de la adminis-
tración I.V., a los 30 min. luego de la adminis-
La disminución de luteinizante produce dismi- tración I.M., y a los 90 min. luego de la admi-
nución de testos terona en plasma, y solo se nistración S.C., la depresión respiratoria
desarrolla tolerancia parcial a este efecto, que usualmente dura 2-3 horas, pero puede per-
se manifiesta con disminución de la libido, de manecer evidente aún a las 5-6 hs. de la ad-
la motilidad espermática y del volumen de ministración .
eyaculación , en general los opiodes producen
hipogonadismo, estimulando receptores mu, y El mecanismo de depresión respiratoria (u2),
épsilon . está relacionado con la activación de recepto-
res mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta
Los efectos de la morfina y otros opiodes so- manera, la respuesta del centro respiratorio al
bre la secreción de hormona antidiuréti- incremento de CO2. La respuesta de los qui-
ca(ADH) son controvertidos. Algunos autores miorreceptores aórticos y carotídeos a la dis-
hallan un aumento de liberación de ADH, por minución de PO2 , no se afecta.
lo que se observa oliguria usualmente, que es
antagonizada por la naloxona, pero otros estu- La morfina inhibe también los centros nervio-
dios sugieren que existe un efecto renal direc- sos superiores (pontinos y medulares), res-
to o hemodinámico y que la concentración de ponsables de la ritmicidad respiratoria, por lo
ADH, no se modifica ni disminuye. que se produce disminución del volumen
co- rriente, y bradipnea.
La morfina y los opioides endógenos alterarían
la liberación de otros neurotransmisores, como La depresión respiratoria puede ser tan intensa
por ejemplo inhibiendo la liberación de acetil- en casos de intoxicación como para disminuir
colina, noradrenalina y sustancia P de diferen- la frecuencia en 2-3 respiraciones por minuto.
tes terminales nerviosas.
Fisiológicamente, los opioides endógenos
Acciones sobre la pupila: modulan el ritmo respiratorio normal por activa-
ción mu, y kappa ubicados en el área postre- Con dosis clínicas de morfina, se observan
ma del bulbo y en el núcleo solitario del tallo muy pocos efectos sobre la presión arterial,
cerebral( núcleo tracto solitario). Fue observa- frecuencia, y ritmo cardíaco, en cambio las
do que estos opioides son liberados en cant i- mismas dosis son capaces de producir vasodi-
dades mayores en la enfermedad pulmonar latación arteriolar, con disminución de la resis-
obstructiva crónica, para minimizar el stress tencia periférica e inhibición de los reflejos
de la disnea. barorreceptores. Por lo tanto, cuando los pa-
cientes en decúbito dorsal elevan la cabeza,
Disnea: La morfina, y otros opiodes suprimen sufren hipotensión ortostática, y puede haber
el efecto penoso de la sensación de disnea, desmayo. La dilatación arteriolar y venosa
que padecen algunos pacientes, por acción periférica producida por la morfina, incluye
central. De allí, su utilidad en el edema agudo varios mecanismos: a nivel central estimula
de pulmón, donde disminuyen el síndrome de receptores u en el núcleo solitario del tallo
sufrimiento. cerebral. (NTS), y por otro lado produce libera-
ción de histamina, que aumenta marcadamen-
Tos: La morfina y derivados( sobre todo codeí- te, en casos de intoxicación.
na, dionina, y dextrometorfán), producen in-
hibición del centro de la tos, al activar recept o- Como los efectos de la morfina sobre el mio-
res opiodes del núcleo solitario del tallo cere- cardio no son significativos en el hombre, pue-
bral. Son útiles agentes antitusivos. Se trata den utilizarse dosis muy altas de morfina, para
de una propiedad que tienen todos los opio- producir anestesia (especialmente en cirugía
des, pero sólo algunos son utilizados en tera- cardíaca), evitándose así los efectos depres o-
péutica, para este fin. res de la mayoría de los anestésicos sobre el
miocardio. En general, se prefiere nalbufina (K
Bronquios: Las dosis altas de morfina, pue- agonista), que tiene escasos efectos hemodi-
den provocar broncoconstricción, probable- námicos.
mente por liberación de histamina, por lo que
su uso en asmáticos debe ser cuidadoso. La circulación cerebral, no se afecta directa-
mente por la administración de morfina, pero la
Acciones sobre el centro del vómito: depresión respiratoria y la retención de CO2,
Del mismo modo que la apomorfina, la morfina provocan vasodilatación cerebral y aumento de
y derivados producen frecuentemente vómitos, la presión del LCR, el aumento de la presión
y estado nauseoso. Este efecto colateral in- no se produce, cuando la PCO2 se mantiene
deseable, se debe a estimulación de la zona normal con respiración artificial.
quimiorreceptora gatillo, que descarga en el
centro del vómito en la zona postrema del En el shock endotóxico, hipovo lémico, o en el
bulbo en la base del cuarto ventrículo. traumatismo espinal, la administración de
opiodes empeora el estado cardiovascular, ya
Este efecto emetizante es inhibido por los que en estas circunstancias, se liberan pépt i-
antagonistas opiodes, como la naloxona , o dos opioides endógenos, por lo tanto, es bene-
por neurolépticos, como la metocloprami- ficioso administrar antagonistas opiodes, co-
da,sulpirida, o domperidona , que inhiben el mo la naloxona.
centro del vómito, por su potente acción anti-
dopamina . Acciones sobre el tracto gastrointestinal:
El uso del opio para aliviar la diarrea y la di-
El estado nauseoso aparece en el 40% de los sentería (amebiasis), precedió durante mu-
pacientes ambulatorios, pero solo en un 16% chos años a su empleo como analgésico. Los
pueden aparecer vómitos(con dosis de 15 mg. efectos de los opiodes sobre el aparato gas-
de morfina). Dosis más altas o repetidas de trointestinal, varían mucho según la especie.
morfina, paradójicamente deprimen el centro Por ello nos limitaremos a los efectos que se
del vómito. producen sobre el hombre.