Patogenia Del Asma Bronquial

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Patogenia del asma bronquial
1. Asma bronquial
El asma se caracteriza por una obstrucción variable y reversible de las vías aéreas, con inflamación crónica e
hiperreactividad bronquial. El estadio inicial afecta a la vía aérea de menor calibre, pero se extiende a todo el árbol
respiratorio. El broncospasmo, el edema, la denudación del epitelio y la hipersecreción mucosa contribuyen en gran
parte a la obstrucción del flujo aéreo. Existe una hiperplasia e hipersecreción de las glándulas mucosas, deposición de
colágeno en la matriz subepitelial, infiltración de eosinófilos, linfocitos y mastocitos, e hipertrofia-hiperplasia de las
fibras del músculo liso bronquial. Estas modificaciones dieron origen al concepto de “remodelación” de la vía aérea
que, junto al componente inflamatorio, es la base patogénica del asma.
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2. Influencia genética en el asma bronquial
La incidencia de asma en la población general es del 4% al 10%, mientras que en quienes tienen familiares de primer
grado con este trastorno asciende del 20% al 25%. Sólo un 10% de los individuos cuyos padres no son asmáticos
desarrollan la afección, contra un 27% en los casos en que uno de los padres es asmático, y prácticamente el 100%
en los que ambos padres lo son. Numerosos estudios sugieren que la susceptibilidad para padecer asma bronquial
estaría determinada por diversos genes, considerándose que pueden ser trascendentes los loci ubicados en los
cromosomas 5q31-q33, 11q y 12q. Estas regiones cromosómicas presentan genes que regulan la producción de IgE
de forma directa o indirecta, y que afectan la activación y proliferación de células involucradas en los procesos
inflamatorios relacionados con la hiperreactividad bronquial, lo cual constituye un factor de riesgo para padecer asma
y es una condición con un fuerte componente hereditario.
3. Desequilibrio de la inervación autonómica y del asma bronquial
Los nervios autonómicos que regulan la función de la vía respiratoria (como el tono del músculo liso, la secreción de
mucus y la microcirculación) pueden clasificarse en: adrenérgicos, colinérgicos y no-adrenérgicos no-colinérgicos
(NANC) inhibitorios o excitatorios. Los receptores β adrenérgicos se expresan en forma profusa en el músculo liso de
la vía respiratoria, y su estímulo produce broncodilatación; la estimulación colinérgica tiene efecto broncoconstrictor.
Los nervios inhibitorios NANC contienen péptidos vasoactivos y óxido nítrico, y pueden ser importantes vías neurales
para la broncodilatación. Por su parte, los nervios excitatorios NANC producen broncoconstricción, hipersecreción
mucosa y vasodilatación. El equilibrio entre el sistema adrenérgico y el colinérgico controla el tono broncomotor. Una
alteración de este estado puede favorecer la hiperreactividad bronquial en el asma.
4. La hipótesis alérgica-inmunitaria
La asociación del asma con un estado de diátesis alérgica se conoce desde hace tiempo; la atopia parece ser el factor
predisponente más poderoso para su desarrollo. Desde hace algunos años se ha enfatizado la importancia de la
inflamación alérgica de la vía respiratoria, en especial en la respuesta inmunitaria mediada por los anticuerpos IgE. La
sensibilización a alérgenos, ya sea de los ambientes interiores (como ácaros del polvo doméstico, cucarachas y
descamaciones epiteliales de animales) o del ambiente exterior, se encuentra entre los factores de riesgo que
propician la aparición del asma. La reacción alérgica de las vías respiratorias puede conducir a un aumento de la
inflamación y de la hiperreactividad de ellas.
5. El desequilibrio inmunitario en el asma bronquial
Los linfocitos T desempeñan un papel central en la iniciación y regulación de la respuesta inmune. Por medio de su
receptor TCR, reconocen antígenos procesados y presentados por las células presentadoras de antígenos. Una vez
activados, los linfocitos T helper o CD4+ (Th0) se diferencian en linfocitos Th1 y Th2. Los clones de linfocitos Th1 se
caracterizan por la producción de interleucina 2 (IL-2), interferón-γ (IFN-γ ) y factor de necrosis tumoral-β (TNF-β), que
intervienen en las reacciones de hipersensibilidad celular retardada; mientras que los Th2 segregan IL-4, IL-5, IL-6, IL-
10, IL-13, que median la inflamación alérgica. La atopia puede deberse a un desequilibrio entre la inmunidad mediada
por los linfocitos Th1 y los Th2, presentando los individuos con asma una polarización de la respuesta inmunitaria
hacia el fenotipo Th2.
6. Bases generales para la alergia respiratoria
La atopia es la producción (por los linfocitos B) de IgE específicas para un gran número de antígenos presentes en el
medio ambiente (ácaros del polvo doméstico, pólenes de plantas, pelos y plumas de animales, alimentos, etc.) que no
generan reacción alguna en la mayoría de los individuos. Se consideraría una circunstancia hereditaria y se asocia
fuertemente con numerosas condiciones alérgicas como la alergia respiratoria, que puede afectar desde la mucosa
nasal y los senos paranasales hasta el pulmón. La reacción se inicia con el procesamiento de los alérgenos por las
células dendríticas. Con ellas interactúan los linfocitos Th2, y ocurre la producción de IL-4. Las linfocitos B responden
produciendo IgE específica que se liga a receptores de superficie de los mastocitos, los que liberan diversos
mediadores preformados de la inflamación e inducen la migración de otras células inflamatorias.
7. Mecanismos inmunitarios en las reacciones alérgicas agudas y crónicas
En la hipersensibilidad de fase aguda, la interacción antígeno-anticuerpo permite la desgranulación de mastocitos y

basófilos, y la liberación de mediadores químicos preformados, algunos de los cuales ocasionan el reclutamiento de
eosinófilos y neutrófilos. Estas células pueden causar las reacciones de fase lenta que se manifiestan algunas horas
después de la exposición al antígeno. La exposición continua y repetida al alérgeno da origen a una alergia crónica,
en la que los tejidos contienen eosinófilos (liberan proteínas básicas que producen daño tisular) y linfocitos Th2.
Además, la producción de IgE específicas está aumentada.
8. Etapas del desarrollo de la respuesta alérgica
En los individuos predispuestos, la exposición a los alérgenos aerotransportados origina cuadros de inflamación
alérgica en distintos puntos del tracto respiratorio, los que se desarrollarán con síntomas relacionados con su
localización (congestión de mucosas y secreción catarral, estornudos, prurito, otalgia, cefalea, etc.). En un primer
contacto sensibilizante, el alérgeno penetra por la vía respiratoria o digestiva y es procesado por las células
dendríticas (presentadoras de antígenos) que migran hacia los nódulos linfáticos. Allí favorecen la diferenciación de
linfocitos Th0 en Th2, los cuales liberan interleucinas; éstas activan las células B, promoviendo la producción de
anticuerpos IgE. Las IgE específicas pueden entonces unirse a los receptores de mastocitos y basófilos. La
reexposición al alérgeno genera las uniones cruzadas con las IgE, conduciendo a la activación y desgranulación de
esas células.
9. La producción de inmunoglobulina E
La IgE es sintetizada en los plasmocitos que se encuentran principalmente en la lámina propia de los tractos
respiratorio y gastrointestinal, y los tejidos linfoideos asociados. Su producción es estimulada por los linfocitos T y sus
citocinas, y por la IL-6 de los fibroblastos y monocitos. Una vez formados, los anticuerpos IgE circulan en sangre y
eventualmente se unen a los receptores de alta afinidad FcεRI de mastocitos y basófilos, y receptores de baja afinidad
(FcεRII) de eosinófilos, plaquetas, macrófagos- monocitos, células dendríticas cutáneas, neutrófilos y linfocitos.
10. Activación y desgranulación mastocitaria
La formación de uniones cruzadas entre los receptores celulares de alta afinidad de los mastocitos (FcεRI), las IgE y el
alérgeno inducen la activación de distintas vías metabólicas y citosólicas que conducen a la denominada
“desgranulación anafiláctica”, con la liberación de mediadores químicos preformados como la histamina y las citocinas
(IL-1, IL-2, IL-3, IL-4 e IL-5, factores estimulantes de colonias, IFN-γ, FNT), e inician la síntesis de metabolitos
derivados del ácido araquidónico. Las citocinas liberadas afectan los tejidos circundantes y contribuyen a reclutar
leucocitos y eosinófilos, que a su vez liberan más citocinas, lo que favorece la progresión, amplificación y perpetuación
de la reacción inflamatoria. La posibilidad de liberar estas citocinas convierte a los mastocitos en protagonistas de la
inflamación alérgica aguda y crónica.
11. Mediadores mastocitarios
Los mediadores preformados contenidos en los mastocitos son: histamina (produce vasodilatación,
broncoconstricción, secreción de moco en todo el tracto respiratorio, prurito, hipersecreción ácido- gástrica); proteasas
neutras (triptasa –la proteasa principal liberada por los mastocitos–, quimasas y carboxipeptidasas); proteoglucanos
(como heparina y condroitín sulfato); factores quimiotácticos (factor quimiotáctico eosinofílico de la anafilaxia, y el
factor inflamatorio de la anafilaxia para la migración de neutrófilos). Una vez activado, el mastocito comienza la
síntesis de mediadores de la inflamación derivados del ácido araquidónico: los leucotrienos, las prostaglandinas y los
tromboxanos.
12. Acción de las prostaglandinas y los leucotrienos en la inflamación
Los distintos leucotrienos, como el LTB4, C4, D4 y E4, activan la migración de neutrófilos, son broncoconstrictores
potentes e incrementan la hiperreactividad de la vía aérea; también aumentan la permeabilidad vascular. Además de
su potente efecto broncoconstrictor, los LT y otros productos de la vía de la lipooxigenasa inducen respuestas
fisiopatológicas muy similares a las asociadas con el asma: edema tisular, migración de eosinófilos, estimulación de la
hipersecreción bronquial y proliferación de las células del músculo liso. Las prostaglandinas (PGD2 y PGF2α) tienen
efecto broncoconstrictor, vasodilatador e inhibidor de la agregación de plaquetas; el tromboxano A2 produce
vasoconstricción y favorece la agregación plaquetaria.
13. Acciones de la histamina en el asma bronquial
La histamina –liberada por la desgranulación mastocitaria– cumple un importante papel en la fase aguda de la
respuesta alérgica. Actúa sobre tres tipos de receptores: H1 (broncoconstricción por estímulo del músculo liso y
edema bronquial por vasodilatación, y aumento de la permeabilidad capilar), H2 (estimula la producción de
prostaglandina E y la secreción mucosa del bronquio), H3 (inhibe la liberación de neuropéptidos por los nervios
sensoriales y modula la neurotransmisión colinérgica). Posee efecto quimiotáctico sobre los eosinófilos y aumenta la
producción de IL-6 por los linfocitos.
14. Citocinas involucradas en el asma bronquial
Los mastocitos producen una amplia gama de citocinas que pueden ser importantes en la patogénesis del asma,
como numerosas interleucinas (IL); interferones (IFN); factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos;
factor de crecimiento de fibroblastos y factor de crecimiento derivado de plaquetas y ciertas quimiocinas. La IL-4
estimula y mantiene la proliferación de los linfocitos Th2 y favorece la síntesis de IgE; la IL-5 es clave para la
maduración, quimiotaxis, activación y supervivencia de los eosinófilos y la liberación de histamina; la IL-6 aumenta la
producción de moco; los IFN intervienen en la diferenciación y activación de macrófagos.
15. Fase tardía de la reacción inflamatoria: activación de eosinófilos
La presencia de un importante infiltrado de eosinófilos activados es una de las características primordiales de la fase
tardía de la inflamación alérgica en el asma. Las sustancias mediadoras de la inflamación y las diversas citocinas
(entre ellas sustancias quimiotácticas como ECF-A) favorecen la diferenciación terminal y la migración de los
eosinófilos. Los eosinófilos circulantes llegan al área de la inflamación alérgica y atraviesan los endotelios vasculares
a través del proceso denominado “rolling”, mediado por selectinas. Se adhieren al endotelio por la acción de las
integrinas con las moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1). A medida que ingresan al tejido (favorecidos por las
quimiocinas RANTES), diversas citocinas prolongan su supervivencia. Los eosinófilos colaboran con el daño tisular de
la vía aérea liberando productos, como los leucotrienos y proteínas básicas granulares.
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