FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA

 DEFINICIÓN
El asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas
similares, pero de etiologías probablemente diferentes. Clásicamente, se define como una enfermedad
inflamatoria crónica de las vías respiratorias, donde participan distintas células y mediadores de la inflamación,
condicionada en parte por factores genéticos, que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción
variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente.

Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) 5.0 [consultado 29 Mar 2022] Disponible en:
https://www.gemasma.com/

 Factores De Riesgo Y Desencadenantes

- El asma es un trastorno heterogéneo en el que guardan relación mutua factores genéticos y ambientales.
- También se han identificado ciertos factores de riesgo que predisponen al asma.
- Es importante diferenciarlos de los elementos desencadenantes, que son factores ambientales que
empeoran el asma en personas con la enfermedad establecida.

Factores De Riesgo Endógenos

- Predisposición genética:
Los factores genéticos están adquiriendo cada vez mayor relevancia a medida que avanza la investigación.
Los estudios actuales señalan su protagonismo en la aparición de asma, la expresión fenotípica de la
enfermedad, la respuesta individual a los factores desencadenantes de síntomas o de agudizaciones de
asma y, muy especialmente, en la respuesta a las nuevas terapias en los casos de asma grave
- La aparición del asma en familias y el alto grado de concordancia respecto de la enfermedad en gemelos
idénticos denotan una predisposición genética.
- hay cada vez más pruebas de que la gravedad del trastorno depende también de mecanismos genéticos.
 - el asma es un trastorno poligénico.
- Los datos más constantes han sido asociaciones con polimorfismos de genes en el cromosoma 5q, que
incluyen los linfocitos T2 colaboradores (T helper 2, TH2) y las interleucinas (IL)-4, IL-5, IL-9 e IL-13, que
guardan relación con la atopia.
- También se han identificado por clonación posicional genes nuevos vinculados con el asma, incluidos
ADAM-33 y DPP-10, pero no se sabe a ciencia cierta su participación en la patogenia del trastorno.

- Atopia: principal factor de riesgo para padecer asma. Los asmáticos por lo común padecen otras
enfermedades atópicas, en particular rinitis alérgica, que puede identificarse en >80% de ellos, y dermatitis
atópica (eccema). La atopia proviene de la producción del anticuerpo IgE específico, regida por mecanismos
genéticos, y muchos pacientes tienen el antecedente familiar de enfermedades alérgicas.

- Obesidad El asma aparece con mayor frecuencia en obesos (índice de masa corporal >30 kg/m2) y suele ser
más difícil de controlar.

FACTORES AMBIENTALES
- Alergenos: Los alérgenos inhalados son los elementos desencadenantes más comunes de las
manifestaciones asmáticas y también se ha dicho que participan en la sensibilización alérgica. Ácaros del
polvo, mascotas domésticas como los gatos, han sido vinculadas con la sensibilización alérgica.
- Alimentación:
- las dietas con pocos antioxidantes como vitaminas C y A, magnesio, selenio y grasas poliinsaturadas
omega-3 (aceite de pescado) o bien con abundante sodio y grasas poliinsaturadas omega-6, se
acompañan de un mayor riesgo de padecer asma.
- La deficiencia de vitamina D puede también predisponer a la aparición del asma
*Sin embargo, los datos obtenidos en estudios de intervención no han reforzado la importancia de tales
factores alimentarios.

- Contaminación atmosférica: los contaminantes del aire, como el dióxido de azufre, el ozono y las partículas
de diésel, desencadenen síntomas asmáticos. Muchas pruebas no confirman la importancia de esto.

- Exposición laboral: El asma de origen laboral es relativamente frecuente y puede afectar incluso a 10% de
adultos jóvenes. Se han identificado más de 300 elementos sensibilizantes. Sustancias como el diisocianato
de tolueno y el anhídrido trimetílico provocan sensibilización independiente de la atopia.

- se ha detectado un vínculo con el consumo de acetaminofeno (paracetamol) en la infancia, que puede estar
relacionado con el incremento del estrés oxidativo.

Elementos Desencadenantes: Son varios los factores que desencadenan la estenosis de las vías respiratorias,
las sibilancias y la disnea en asmáticos. se considera que cuando éstos desencadenan el asma es porque no
está bien controlada, y constituye un indicador de la necesidad de incrementar el tratamiento de control.

- Alérgenos: Los alérgenos inhalados activan los mastocitos con IgE fijada, lo que conduce directamente a la
liberación inmediata de mediadores broncoconstrictores. Los alérgenos que con mayor frecuencia inducen
- el asma son especies de Dermatophagoides. Otros alérgenos que no tienen carácter estacional son los que
provienen de gatos y demás mascotas domésticas, y también de cucarachas. Otros alérgenos, como pólenes
de pasto, ambrosía, polen de árboles y esporas fúngicas, son estacionales.
 - Infecciones: Las infecciones virales de las vías respiratorias altas por rinovirus, virus sincicial respiratorio y
coronavirus, entre otros, constituyen el factor que con más frecuencia desencadena exacerbaciones agudas
graves y pueden invadir células epiteliales de las vías respiratorias bajas y altas.

- Ejercicio: El ejercicio es un desencadenante frecuente del asma, en particular en niños. El mecanismo guarda
relación con la hiperventilación que origina mayor osmolalidad en el líquido que reviste las vías respiratorias,
y desencadena la liberación de mediadores de mastocitos, lo cual culmina en broncoconstricción. El asma
inducida por ejercicio habitualmente comienza cuando se ha terminado el ejercicio y muestra resolución
espontánea en 30 min.

- Factores Físicos El aire frío y la hiperventilación pueden desencadenar asma por los mismos mecanismos
que intervienen en el ejercicio. La risa puede ser también un elemento desencadenante.

- Fármacos: Algunos fármacos pueden desencadenar asma. Los bloqueadores adrenérgicos β por lo regular
empeoran de manera aguda la enfermedad, y su uso puede ser letal.

- Contaminación Atmosférica El incremento de los niveles de bióxido de azufre, ozono y óxido de nitrógeno
en el ambiente se vinculan con el agravamiento de los síntomas asmáticos.

- Estrés Muchos asmáticos señalan que sus síntomas empeoran con el estrés. Los factores psicológicos
pueden inducir la broncoconstricción por medio de las vías reflejas colinérgicas.

 Características Fisiopatológicas
- El asma se acompaña de inflamación crónica específica de la mucosa de las vías respiratorias bajas.
- La mucosa respiratoria es infiltrada por eosinófilos y linfocitos T activados y hay activación de los mastocitos
de la mucosa.
- La inflamación afecta a toda la vía respiratoria, incluida la mucosa nasal, y está presente aun cuando los
síntomas son episódicos. Sin embargo, la relación entre la gravedad del asma y la intensidad de la inflamación
no se ha establecido de forma consistente.
- El epitelio inicia la respuesta a sustancias inhaladas secretando citocinas como Thymic Stromal
Lymphopoietin (TSLP), IL-33 y IL-25, que son cruciales para la activación del sistema inmunitario innato tipo 2.
Una vez activadas las células linfoides innatas de tipo 2, secretan citocinas proinflamatorias tipo 2 como la IL-
4, IL-5 y la IL-13, que asumen el rol de iniciar y mantener la respuesta T2. Por otro lado, las células dendríticas
promueven el desarrollo de linfocitos T-helper (Th2) con secreciones de citocinas tipo 2 anteriormente
descritas. Estudios recientes muestran que no todos los pacientes desarrollan la inflamación Th2, sino que
también hay otras moléculas como la IL-17 y el IF-γ, que intervendrían en la denominada asma Th2 bajo.

 INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS

- Se observa inflamación en la mucosa respiratoria desde la tráquea hasta los bronquiolos
terminales, pero predomina en los bronquios (vías respiratorias cartilaginosas)
- se sabe que innumerables células inflamatorias intervienen en el asma, pero no hay una célula
clave predominante

- Mastocitos: están aumentados en el epitelio bronquial e infiltran el músculo liso de la pared. Su

activación libera mediadores con efecto broncoconstrictor y proinflamatorio, como histamina,
leucotrienos y prostaglandina D2. Se activan por alérgenos, estímulos osmóticos (como en la
broncoconstricción inducida por ejercicio) y conexiones neuronales.
- Macrófagos: pueden ser activados por alérgenos a través de receptores de baja afinidad para la
IgE y liberar mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria, especialmente en el asma
grave.

- Células dendríticas: son presentadoras de antígeno que interactúan con células reguladoras de los
ganglios linfáticos y estimulan la producción de linfocitos Th2

- Eosinófilos: están elevados en la vía aérea y su número se relaciona con la gravedad. Están
activados y su apoptosis inhibida. Liberan enzimas inflamatorias que dañan las células epiteliales y
generan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria.

- Neutrófilos: están elevados en la vía aérea en algunos pacientes con asma grave, durante
exacerbaciones y sujetos con asma y fumadores. Su papel fisiopatológico no está bien establecido
y su aumento puede ser debido al tratamiento glucocorticoideo-

- Linfocitos T (LT): están elevados en la vía aérea, con un desequilibrio en la relación LTh1/Th2, con
predominio de los Th2, que liberan citocinas específicas, incluidas IL-4, 5, 9, y 13, que orquestan la
inflamación eosinofílica y la producción de IgE por los linfocitos B. Los LT reguladores están
disminuidos y los LT NK elevados.
Mediadores de la inflamación: en el asma intervienen muchos mediadores diferentes y que éstos
ejercen efectos diversos en las vías respiratorias que explican los signos histopatológicos de la
enfermedad.

Efectos de la inflamación La respuesta inflamatoria crónica produce algunos efectos en las células
destinatarias de las vías respiratorias, de los cuales surgen los cambios fisiopatológicos característicos
propios del asma.
- Daño del epitelio bronquial por la pérdida de células ciliadas y secretoras.
- Engrosamiento de la membrana basal a causa de fibrosis subepitelial con almacenamiento
de colágeno tipos III y V por debajo de la verdadera membrana basal y que se acompaña de
infiltración por eosinófilos.
 - hipertrofia e hiperplasia del músculo liso bronquial
- aumento del flujo sanguíneo en la mucosa de las vías respiratorias, lo que puede contribuir a
la estenosis de las vías respiratorias.
- hipersecreción mucosa
- Nervios colinérgicos de la vía aérea: se pueden activar por reflejos nerviosos y causar
broncoconstricción y secreción de moco. Los nervios sensoriales pueden provocar síntomas
como la tos y la opresión torácica, y pueden liberar neuropéptidos inflamatorios.

 REMODELACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS

- En el asma se identifican de modo característico algunos cambios en la estructura de las vías
respiratorias que provocan estenosis irreversible.
- Hay algunos datos que indican que la administración oportuna de corticosteroides inhalados
puede reducir el deterioro de la función pulmonar.
- Los cambios estructurales característicos son aumento del músculo liso de las vías respiratorias,
fibrosis, angiogénesis e hiperplasia de la capa mucosa.

 LIMITACIÓN DEL FLUJO AÉREO

- se debe sobre todo a la broncoconstricción, pero también contribuyen otros factores como el
edema de la pared bronquial, la congestión vascular y la obstrucción de luz por secreción.
- Esto ocasiona reducción del volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1), la proporción entre
FEV1/capacidad espiratoria forzada (FVC), así como un aumento de la resistencia de las vías
respiratorias.

 HIPERACTIVIDAD DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS

- La AHR es la anomalía funcional característica del asma y describe la respuesta broncoconstrictora
excesiva a múltiples elementos inhalados desencadenantes que quizá no tendrían efecto alguno
en las vías respiratorias normales.
- surge con los broncoconstrictores directos como histamina y metacolina, que contraen el músculo
liso del aparato respiratorio, pero también surge de modo característico con muchos estímulos
indirectos que liberan sustancias broncoconstrictoras de los mastocitos o activan reflejos
nerviosos sensitivos.
- Muchos factores que desencadenan los síntomas asmáticos al parecer actúan de modo indirecto,
como alérgenos, ejercicio, hiperventilación, niebla (por activación de los mastocitos), polvos
irritantes y dióxido de azufre (por reflejos colinérgicos).

 Principales Fenotipos del Asma

Se define fenotipo como una característica observable del asma grave que puede estar asociada con un
mecanismo subyacente llamado endotipo.

- Fenotipos clínicos y fisiopatológicos

- Basados en la gravedad
- Proclives a las exacerbaciones
- Con obstrucción crónica al flujo aéreo
- Resistentes al tratamiento
- Definidos por la edad de comienzo

- Fenotipos definidos por los desencadenantes

- Aspirina y AINEs
- Alérgenos ambientales
 Alérgenos ocupacionales
-
- Ejercicio
- Menstruación
- Fenotipos inflamatorios
- Eosinofílico
- Neutrofílico
- Paucigranulocítico

- Estos últimos se destacan en la práctica clínica como distintos fenotipos de asma grave no controlada
(AGNC) con implicaciones en la decisión terapéutica.

- Inflamación tipo 2

- Asma alérgica:
- de base atópica, en la que tiene lugar una activación de las células T colaboradoras tipo 2 (T2),
producción de interleucina (IL-4, IL-5 e IL-13) y cambio de isotipo en los linfocitos B hacia la
producción de inmunoglobulina E (IgE).
- Cursa con un patrón inflamatorio eosinofílico puro o mixto (eosinofilia y neutrofilia) en el esputo.
- La periostina (una proteína de la matriz celular inducida por la IL-13), que puede medirse en la
sangre y las secreciones bronquiales, y el FeNO son buenos biomarcadores de esta variante T2.
- Para diagnosticarla se requiere la demostración de la sensibilización a un alérgeno y el
desencadenamiento de la sintomatología con la exposición a este.

- Asma eosinofílica:
- en su patogenia están implicadas alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico, con
elevación de la IL-5 que explica la inflamación eosinofílica en ausencia del clásico mecanismo T2
mediado por la alergia.
- Se caracteriza por la presencia de eosinófilos en las biopsias bronquiales y en el esputo, a pesar
de un tratamiento con dosis altas de glucocorticoides.
- La IgE y la FeNO pueden estar elevadas.

- Inflamación no tipo 2
- Cursa sin eosinofilia ni en sangre periférica ni en esputo.
- Dentro de ella, se distingue un perfil neutrofílico leve o paucigranulocítico, con escasa eosinofilia local,
niveles bajos de FENO y escasa respuesta a los glucocorticoides.
- Se puede acompañar de limitación crónica del flujo aéreo con importante atrapamiento y es frecuente
en pacientes fumadores.

 Manifestaciones Clínicas
- Los síntomas característicos del asma son sibilancias, disnea y tos, los cuales varían tanto espontáneamente
como con el tratamiento.
- Las manifestaciones a menudo empeoran durante la noche y es típico que el individuo despierte muy
- temprano en la mañana.
- El paciente puede señalar dificultad para llenar de aire los pulmones.
- En algunos sujetos aumenta la producción de moco, que es espeso, pegajoso y difícil de expectorar.
- Con frecuencia se acompaña de hiperventilación y empleo de los músculos accesorios de la respiración.
- Antes de la crisis a veces surgen algunos síntomas (prodrómicos) como prurito debajo de la quijada,
molestias interescapulares o un miedo inexplicable (muerte inminente).
- Los signos físicos típicos son los estertores secos en todo el tórax durante la inspiración y, en mayor medida,
durante la espiración, acompañados en ocasiones de hiperinsuflación.
- Algunos pacientes, en particular niños, tienen como manifestación inicial tos predominantemente no
productiva (asma de la variedad tusígena).
- El asma controlada no suele acompañarse de signos físicos anormales.