ANESTÉSICOS

LOCALES

Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino

 HISTORIA DE LOS ANESTESICOS

A finales del siglo XIX, Albert Niemann (1860) aíslala

se descubrió el1er anestésico cocaína y probó que producía
local: la cocaína (Erythroxylum adormecimiento en la lengua.
coca)

Carl Koller (1884),Anestesia

Tópica Ocular (Padre de la
anestesia local).

Alfred Einhorn (1904),

Procaína
William Halsted:
Primer bloqueo del nervio.

Lofgren (1943), Lidocaína

 ANESTÉSICOS LOCALES: HISTORIA
Aparición cronológica de los anestésicos locales
Anestésico local Síntesis Introducción en clínica
Cocaína 1860 1984
Procaína 1904 1905
Dibucaína 1925 1930
Tetracaína 1928 1932
Lidocaína 1943 1947
Cloroprocaína 1950 1952
Mepivacaína 1956 1957
Prilocaína 1959 1960
Bupivacaína 1957 1963
Etidocaína 1971 1972
Ropivacaína 1957 1997
Levobupivacaína 1972 1999
• Los fármacos que actúan directamente
sobre la membrana celular de mamíferos
pueden modificar el transporte de iones o
moléculas a través de las mismas.

• La bicapa lipídica es impermeable a las

moléculas e iones polares, por lo que
algunas proteínas que están integradas a
las membranas celulares forman canales
que abren y cierran a través de cambios
conformacionales en dichas proteínas. Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
• El transporte de iones puede ser pasivo, a
favor de la gradiente potencial y de
concentración a través de los canales
iónicos.

Los sistemas de transporte activo, se

realizan en contra de la gradiente de
potencial y de concentración, consumen
una gran cantidad de energía y se
denominan bombas iónicas de ATPasas.
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 Canales iónicos estructura y función

Un canal iónico es una estructura proteica

organizada, que disponen de sensores integrales
y remotos para responder a estímulos físicos y
químicos y puertas que se abren y se cierran en
respuesta a dicho estímulo.

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 Fármacos que actúan en los canales de sodio

• Anestésicos locales

Los canales de Na dependiente del potencial

bloqueado por algunos fármacos utilizados como
antiarrítmicos, como anestésicos locales o como
anticonvulsivos. Estos canales son además, el lugar
de acción de toxinas que poseen un catión
guanidina como la tetrodotoxina, de otras toxinas
de tipo alcaloide o peptídicos, como las de
anémona del mar o de escorpión, y de muchas
insecticidas como la piretrinas y el DDT. Mg. QF. Daniel Ñañez del Pino
ESTRUCTURAS QUIMICAS

PIRETRINA

DICLOROFENILTRICLOROETANO

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 Bloqueadores de canales de Na

Tetrodotoxina(ttx) saxitoxina(stx)

Es un neurotóxico poderoso Se une al canal de sodio directamente, tapa la

160 000 veces mas potente que la abertura, y evita el flujo de iones a través de
cocaína la membrana.
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Cocaína

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 Interacción de los anestésicos locales con el canal de Na

Los compuestos polares (BH+) para

acceder al sitio activo en el interior del
canal requiere que este se encuentre
abierto mientras que los compuestos
a polares (B) lo hacen directamente
de la membrana.

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Los anestésicos locales se unen a los canales de Na en la membrana de la
células nerviosas, bloqueando la iniciación y la transmisión de impulsos. Al
bloquear el canal de Na se impide la despolarización, se interfiere la
conducción neuronal y la consiguiente liberación de los neurotransmisores
en la sinapsis.

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Por lo tanto estos fármacos son
antagonistas indirectos de los receptores de
canal de Na, se impide la despolarización,
se interfiere la conducción neuronal y la
consiguiente liberación de los
neurotransmisores en la sinapsis. por lo
tanto, estos fármacos son antagonistas
indirectos de los receptores sobre lo que
actúan los neurotransmisores.

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Teoría de la acción de los anestésicos locales

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Desde el descubrimiento de las propiedades como anestésico local de la
cocaína, se han sintetizado muchos análogos con propiedades mas favorables
algunos como la benzocaína; se utilizan solo toscamente por su escasa
hidrosolubilidad. Otros como la procaína o la novocaína, se utilizan como
inyectables en la anestesia local, así como en la epidural o espinal.

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BENZOCAINA PROCAINA

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Muchos de los análogos de procaína, como la tetracaína
son mas activos por su mayor liposolubilidad, lo que
puede interpretarse como consecuencia de la necesidad
que tiene para atravesar las membranas para poder
ejercer su acción desde el interior de la célula. No
Tetracaína
obstante el bloqueo del canal de Na desde citoplasma
debe requerir la presencia de las formas catiónicas de
estos fármacos.

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Estos requisitos pueden explicar porque la mayor parte de los anestésicos
locales utilizados poseen un grupo amino terciario o secundario, con valores
de PKa de 8 a 9 que un pH de 7.4, se encuentra en forma ionizada en una
proporción del alrededor de 5-20 % de esta forma, existe un alto porcentaje
de forma no ionizada que puede atravesar la membrana y una cantidad
suficiente de forma ionizada activa.

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 Farmacóforo

El fragmento
esencial se
encuentra en los
amino ésteres
benzoicos

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La tetracaína es mas lipófilo, pero fue a través de la isogramina, que se diseño la
lidocaína.

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 Relacion de estructura actividad
• 4 zonas diferenciadas: un anillo aromático, un grupo, una cadena
carbonada y una cadena terciaria.

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• Estos requerimientos estructurales, tiene mucho en común con otros grupos de
fármacos, fundamentalmente anticolinérgicos y antihistamínicos H1.

• Esto explica los efectos secundarios de muchos de los anestésicos locales de

este tipo.

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 Anillo aromático y grupo X intermedio

• Estos fragmentos son esenciales, el anillo aromático tiene en su estructura

grupos dadores de electrones en posición orto o para .

• Respecto a x los grupos funcionales mas comunes son los ésteres y aminas.

• Aunque se conocen anestésicos locales derivados de carbamatos, amidinas,

cetonas y éteres .

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En la serie de los esteres (análogos a la procaína ), es esencial los grupos
dadores de electrones, por el efecto resonante sobre el anillo aromático.
Análogamente en la serie de las amidas (análogos de la lidocaína ) hay dos
formas resonantes I’ y II’’ sin necesidad de la intervención de los
sustituyentes del anillo aromático.

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• Cuando mayor es el carácter “zwitterionico” de la estructura, mayor será de la
afinidad del compuesto sobre el receptor.

• Una prueba es que la inserción de un grupo metileno entre el anillo aromático y

el grupo carbonilo en la procaína conduce a un compuesto desprovisto de
acción anestésica local.

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Formas resonantes en los anestésicos locales estructuralmente relacionados con la
procaína y lidocaína.

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• La actividad anestésica local esta relacionada con la lipófila global de la
molécula.

• Otros aspectos son los sustituyentes sobre el anillo aromático lo encontramos

en la series de los amino amidas donde los grupos 0,0-dimetilo son esenciales
para proteger al grupo amida de la hidrólisis metabólica, proporcionando
compuestos de mayor duración. Ej. Tocaínida. En forma similar ocurre con la
propoxicaína, en comparación con la procaína.

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Anestésicos locales con mayor resistencia a la hidrólisis

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• La naturaleza del grupo x condiciona la estabilidad metabólica de los
anestésicos locales, las amidas conducen a compuestos de mayor
duración. Estos se manifiesta en efectos secundarios de tipo anti
arrítmico, debido a la disminución de la excitabilidad de la fibra cardiaca.
Ej. Ticaínida, la flecaínida, encaínida.

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 Cadena intermedia y zona polar

• La cadena intermedia esta constituida por una agrupación de dos o tres

grupos metilos, pudiendo contener alguna ramificación.

• Dicha ramificación da lugar a compuestos con una mayor resistencia frente a

la hidrolisis, ej. la hexilcaína o en la meprilcaína. Con respecto a la
estereoselectividad no se aprecian diferencias notables.

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La ramificación de la cadena mayor resistencia a la hidrólisis

Hexilcaína Meprilcaína

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• Respecto a la zona polar, la mayoría de anestésicos locales, poseen una amina
terciaria sustituida por grupos lipófilos y voluminosos, pudiendo formar un sistema
heterocíclicos como la piperidina, la pirrololidina o la morfolina.

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Modificación de la zona polar de los anestésicos locales

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Mepivacaína

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• La cocaína es además, un inhibidor central de la receptación de
neurotransmisores excitadores y por tanto un fármaco psicomimético
narcótico que no debe usarse como anestésico local. Sus análogos se
han diseñado como esteres básicos de ácidos carboxílicos aromáticos,
pero tienen una acción corta por su fácil hidrólisis.

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• Por ello la lidocaína y sus análogos que poseen una función
amida en lugar de función de éster y dos grupos metilo en otro,
es mas estable. Se han desarrollado estructura mas activa pero
en general un aumento de la actividad anestésica lleva consigo
un aumento en la toxicidad.

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• Los anestésicos locales son moléculas pequeñas, con un PM
comprendido entre los 220 y 350 Daltons. Al aumentar el PM de
la molécula, se aumenta la potencia anestésica intrínseca hasta
que alcanza un máximo a partir de la cual un aumento posterior
del PM reduce la potencia anestésica.

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• Aumentando el tamaño de la sustitución es alquilo a nivel de núcleo
aromático, de la cadena intermedia o del grupo amina, se incrementa la
lipófila y con ello aumenta la potencia y la duración de la acción

• Tardan en alcanzar el efecto clínico la unión considerable a proteínas

prolongan la duración de la acción.

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• La modificación de la molécula también induce cambios en la
capacidad de unirse a las proteínas plasmáticas, lo que
determina en la parte la potencia y duración de la acción.

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Medicamentos Log P Log D Distribucion de t ½ t ½ de eliminación
(min)
Lidocaína 2,36 1,80 10 1,6

Mepivacaina 2,04 1,40 7 1,9

Prilocaina 1,74 1,33 5 1,5

Bupivacaina 3,64 2,68 28 3,5

Etidocaina 3,77 2,64

Ropivacaina 3,11 2,32 23 4,2

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 • Los anestésicos locales son bases débiles escasamente solubles e
inestables en agua, por lo que debe combinarse con un ácido fuerte (HCl)
para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4-7.

• Aquellas preparaciones comerciales que tienen un pH mas ácido a causa de la

presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que se añade para
conservar la adrenalina.

• También los anestésicos locales tipo éster son rápidamente hidrolizados en medio
alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor.
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ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES
• Todo los anestésicos locales responden a una estructura química superponible,
que se puede sub dividir en cuatro subunidades.
 NÚCLEO AROMÁTICO
Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molécula. Está
formado por un anillo bencénico sustituido. La adición de mas grupos a este
nivel aumentará la liposolubilidad. Permite la penetración, la fijación y la
actividad el anestésico en el interior del nervio.

PRILOCAINA BUPIVACAINA
 Unión éster o unión amida
Es el tipo de unión del núcleo aromático con la cadena hidrocarbonada y
determinará el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino- esteres son
metabolizados por la pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino amidas a nivel
hepático, siendo estas ultimas mas resistentes a las variaciones térmicas.

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 AMIDA

ESTER

PROCAINA
BUPIVACAINA

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 GRUPO AMINO
• Es la que determina la hidrosolubilidad de la
molécula y su unión a proteínas plasmáticas y
lo forma una amina terciaria o cuaternaria
según los constituyentes del átomo de
nitrógeno variará el carácter hidrosoluble de la
molécula. Tiene la responsabilidad de alcanzar
Procaína
y mantener una concentración adecuada dentro
de la célula nerviosa.
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 Etidocaína
NITRÓGENO Una característica de estas moléculas,
TERCIARIO
excepto de la lidocaína es la existencia de un
carbono asimétrico, lo que provoca la
existencia de dos estereoisómeros S o R que
pueden tener propiedades farmacológicas
ETIDOCAINA
diferentes en cuanto a capacidad de bloqueo
nervioso, toxicidad o de ambos, en general las
formas son menos tóxicas.
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Lidocaína

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• La mayoría de preparados comerciales están disponibles en forma
racémica de anestésico local, excepto la ropivacaína, constituida tan solo
por el enantiómero S-ropivacaina.

S-ropivacaina
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TIPO ESTER TIPO AMIDA
1.- Hoy en día prácticamente 1.- Son el grupo mas utilizado en la
no se utilizan. actualidad.

2. Tienen un mayor riesgo de 2. Tiene un menor riesgo de

provocar alergia. provocar alergias.

3. La toxicidad sistémica tienen una 3. La toxicidad sistémica tienen una

menor importancia. mayor importancia.

4. Son menos efectivos en la 4. Son mas efectivos en la

producción de anestesia intraoral. producción de anestesia intraoral.

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 R.S.(+-)-bupivacaina R.S.(+-)-mepivacaina
• LEA.103.S.(-)-ropivacaina
peso molecular Pka porciento de droga base Coeficiente de %unión a
(Daltons) a Partición proteínas
(25°c)
PH=7.0 Ph=7.4 Ph =7.8
Ropivacaína 274 8.1 6.1 94.96
7.4 16.6 33.3
Bupivacaina 288 8.1 28 88.96
7.4 16.6 33.4
Mepivacaína 246 7.6 0.8 68.84
20.1 38.7 61.3
GRACIAS

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