Enfermedades Linfoproliferativas

Existen dos formas de proliferación de los linfocitos:

1) Reacciones de proliferación reactivas, generalmente a raíz de infecciones

2) Procesos neoplásicos

Las neoplasias malignas de las células linfoides, van desde los procesos más
insidiosos hasta las neoplasias más agresivas del ser humano. Se originan en las
células del sistema inmunitario que se encuentran en distintas etapas de
proliferación.

Algunas neoplasias malignas se manifiestan en forma de leucemia o linfoma. Las

leucemias se refieren a las neoplasias que se manifiestan por una afectación
extensa de la médula ósea, acompañada generalmente de un número elevado de
células tumorales en la sangre periférica. Mientras que cuando nos referimos a
linfoma el término se utiliza para describir las proliferaciones que aparecen como
masas tisulares aisladas.
Epidemiologia
El Linfoma de Hodgkin es una enfermedad infrecuente en el ámbito mundial, pero
su incidencia puede variar de acuerdo con las diferentes regiones desde 0,9 a 2,4
casos por 100.000 habitantes. Se estiman unas 30.000 muertes anuales por esta
enfermedad, y el 70% de ellas ocurre en países en vías de desarrollo.

El anuario de mortalidad del 2012 registró 147 muertes por Linfoma de Hodgkin,
77 hombres y 70 mujeres, lo que representa el 0,644% del total de fallecidos por
cáncer. (22.816)

De acuerdo con el número de habitantes en el país, y una incidencia estimada de

2,4%/100.000 habitantes, podemos esperar unos 675 nuevos casos anuales con
Linfoma de Hodgkin, de los cuales uno fallecerá por esta enfermedad cada 2,48
días.

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Un estudio publicado en 2013, muestra como la mortalidad por Linfoma de
Hodgkin ha disminuido en la mayoría de los países de América del Centro y del
Sur, con excepción de México, Costa Rica, Venezuela y Cuba, donde la tasa de
mortalidad por esta enfermedad en Venezuela fue de 0,56/100.000 en hombres y
0,39/100.000 en mujeres, lo cual es mayor que la reportada en países vecinos

Un tercio de LNH DCGB ocurre en pacientes mayores de 75 años con una media
de edad de 65 años

Clasificación según OMS

Generalidades:
Las manifestaciones clínicas de las distintas neoplasias linfoides vienen impuestas
por la distribución anatómica de la enfermedad, 2/3 de los LNH y prácticamente
todos los casos de EH se manifiestan por aumento indoloro del tamaño de los
ganglios linfaticos (con frecuencia > 2 cm) que puede ser localizado o
generalizado. El tercio restante de los LNH se originan en sitios extraganglionares
(Ej. Piel, estomago, cerebro), en cambio las formas leucémicas (leucemia
linfocitica) suelen llamar la atención del clínico porque sus signos y síntomas están
relacionados con la inhibición de la hematopoyesis normal que las células del
tumor producen en la medula ósea. Además las leucemias linfocíticas infiltran
característicamente el bazo y el hígado, aumentando su tamaño
Linfoma no Hodgkin
Leucemia/linfoma linfoblásticos agudos

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Son neoplasias compuestas por células inmaduras B (pre B) o T (pre-T), que se
consideran linfoblastos. En torno al 85% son LLA-B, que se manifiestan
normalmente como «leucemias» agudas de la infancia. Las LLA-T menos
frecuentes tienden a presentarse en adolescentes del sexo masculino como
«linfomas» del timo, mutaciones N0TCH1
Clínica:
 Inicio brusco
• Síntomas relacionados con la depresión de la función medular, como cansancio
por la anemia, fiebre que refleja las infecciones secundarias a la neutropenia y
hemorragia por la trombocitopenia.
• Efectos de masa causados por el infiltrado neoplásico (que es más frecuente en
la LLA- B), incluido el dolor óseo como consecuencia de la expansión medular e
infiltración del subperiostio, linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia y
hepatomegalia, aumento de tamaño de los testículos y, en la LLA-T,
complicaciones relacionadas con la compresión de grandes vasos y vías
respiratorias en el mediastino.
• Manifestaciones en el sistema nervioso central, como cefalea, vómitos y parálisis
nerviosas, como consecuencia de la diseminación meníngea.

Leucemia linfocítica crónica y linfoma linfocitico pequeño

Difieren solo en el grado de linfocitosis en sangre periférica. Los pacientes más
afectados tienen linfocitosis suficiente para cumplir el requisito diagnóstico de la
LLC (recuento absoluto de linfocitos > 5.000 por mm3). La LLC es la leucemia más
frecuente en adultos en el mundo occidental, mayores de 60 años. Está asociada
a Trisomía 12, delepciones 11q, 13q y 17p

Clínica: Se encuentra asintomático en el momento del diagnóstico. Cuando

aparecen los síntomas, son inespecíficos e incluyen fatiga, pérdida de peso y
anorexia. Se encuentran linfadenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia
en el 50-60% de los pacientes sintomáticos. El recuento de leucocitos es muy
variable, y puede verse leucopenia en sujetos con LLP y afectación medular, a
veces con recuentos mayores de 200.000/ mm3 en los pacientes con LLC. La
hipogammaglobulinemia es frecuente y contribuye al aumento de la sensibilidad a
las infecciones, en particular las causadas por bacterias. Por el contrario, el 10-
15% de los pacientes desarrolla anemia hemolítica o trombocitopenia,

Linfoma folicular
El linfoma folicular es la forma más frecuente de LNH indolente. Se presenta en
hombres y mujeres de mediana edad por igual. Es menos frecuente en Europa y
raro en poblaciones asiáticas, está asociado al gen BCL-2. Una alta proporción de
células Ki-67 positivas (>40% a 60%) constituye un indicador pronóstico adverso

Clínica: el linfoma folicular tiende a presentarse con linfadenopatías indoloras

generalizadas. La sobrevida es de 7 a 9 años y el tratamiento es paleativo

Linfoma difuso de linfocitos B grandes

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Es la forma más frecuente del LNH . Cada año, en EE. UU. Se presentan 25.000
casos nuevos, con un ligero predominio en los hombres. La mediana de la edad
de los pacientes es de 60 años, pero también se presenta en adultos jóvenes y
niños. Hay reordenamiento más a menudo de BCL6(30%), 50.2(10% ) o MYC
(5%)

Características clínicas. Se presenta como una masa que aumenta de tamaño con
rapidez en una localización ganglionar o extraganglionar. Puede surgir
prácticamente en cualquier lugar del cuerpo, frecuentemente en el anillo de
Waldeyer. La afectación primaria o secundaria del hígado y el bazo puede adoptar
la forma de grandes masas destructivas. Las zonas extraganglionares
comprenden el tubo digestivo, piel, hueso, cerebro y otros tejidos

Linfoma de Burkitt
Dentro de esta categoría se engloban: 1) el linfoma de Burkitt africano (endémico);
2) el linfoma de Burkitt esporádico (no endémico), y 3) un subgrupo de linfomas
agresivos que se presenta en sujetos VIH +

Características clínicas. Los linfomas de Burkitt tanto endémicos como

esporádicos se encuentran en niños o adultos jóvenes. En conjunto, son
responsables de más del 30% de los LNH en la infancia en EE. UU. La mayoría de
los tumores se manifiesta en las localizaciones extraganglionares. El linfoma de
Burkitt endémico se presenta como una masa que afecta a la mandíbula y muestra
una predilección inusual por la afectación de vísceras abdominales, en particular
de los riñones, ovarios y glándulas suprarrenales. Por el contrario, el linfoma de
Burkitt esporádico aparece principalmente como una masa que afecta a la zona
ileocecal y al peritoneo. La afectación de la médula ósea y la sangre periférica es
infrecuente, en especial en los casos endémicos. El linfoma de Burkitt es muy
agresivo, pero responde bien a la quimioterapia intensiva.

Neoplasia de células plasmáticas: el Mieloma multiple es la forma más

característica de presentación asociada habitualmente a lesiones osteolíticas,
hipercalcemia, insuficiencia renal y anomalías inmunitarias adquiridas. Aunque la
enfermedad ósea es la predominante, puede diseminarse en etapas tardías de su
evolución a ganglios linfáticos y localizaciones extraganglionares. El mieloma
múltiple causa el 1% de todos los fallecimientos por cáncer en los países
occidentales. Su incidencia es mayor en los hombres y personas de ascendencia
africana

Clínica: supresión de la inmunidad humoral normal. La reabsorción del hueso

provoca fracturas patológicas y dolor crónico. La hipercalcemia consecuente da
lugar a manifestaciones neurológicas, como confusión, debilidad, letargo,
estreñimiento y poliuria, y contribuye a la disfunción renal. El descenso de la
producción de las Ig normales sienta las bases para las infecciones bacterianas
recurrentes. La afectación de la inmunidad celular no es muy intensa. La
insuficiencia renal es de gran importancia, ya que es la segunda causa de muerte
después de las infecciones.
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Linfoma de las células del manto
Es una neoplasia linfoide poco frecuente que supone el 2,5% de los LNH en EE.
UU. Y el 7-9% en Europa. Normalmente se presenta en la quinta o sexta década
de la vida, con predominio en los hombres.

Características clínicas. La presentación más frecuente es la linfadenopatía

indolora. También son frecuentes los síntomas relacionados con la afectación del
bazo (presente en el 50% de los casos aproximadamente) y del intestino.

Linfomas de las células marginales

Son un grupo heterogenio de tumores de las células B, con localización en tejido
ganglionar o que surgen en tejidos que han sufrido una inflamación crónica se
encuentran entre la hiperplasia linfoide reactiva y el linfoma florido. La enfermedad
comienza como una reacción inmune policlonal.

Tricoleucemia
Se trata de una neoplasia de linfocitos B rara, pero distintiva, que constituye
alrededor del 2% de todas las leucemias. Se trata predominantemente de una
enfermedad de hombres blancos de mediana edad

Características clínicas los síntomas son producto de la infiltración de la médula

ósea, hígado y bazo. La esplenomegalia, a menudo masiva, es el signo más
frecuente, y a veces la única anomalía de la exploración física. La hepatomegalia
es menos frecuente y no es intensa; la linfadenopatía es rara. La pancitopenia,
consecuencia de la afectación medular y del secuestro esplénico, se ve en más de
la mitad de los casos. Un tercio de las personas afectadas se presentan con
infecciones

Linfoma de linfocitos T periféricos, sin especificar

Aunque la clasificación de la OMS incluye varias neoplasias periféricas distintas de
linfocitos T, muchos de esos linfomas no se clasifican. La mayoría de los pacientes
acude con linfadenopatías generalizadas, a veces acompañadas por eosinofilia,
prurito, fiebre y pérdida de peso

Linfoma anaplásico de células grandes (ALK positivo)

Esta entidad poco frecuente se define por la presencia de reordenamientos del
gen ALK en el cromosoma 2p23. Las células tumorales (células anaplasicas
grandes) se agrupan sobre las vénulas e infiltran los senos linfoides, simulando el
aspecto del carcinoma metastásico. La ALK no se expresa en los linfocitos
normales; por tanto, la detección de la proteína ALK en las células tumorales, es
un indicador fiable del reordenamiento del gen ALK

Leucemia/linfoma de linfocitosT del adulto

Esta neoplasia de linfocitos T CD4+ solo se observa en adultos infectados por el
retrovirus de tipo 1 de la leucemia de linfocitos T humana (HTLV-1). Se presenta

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principalmente en regiones en las que el HTLV-1 es endémico, por ejemplo,
sudeste de Japón, Africa occidental y la cuenca del Caribe.

Clinica Los signos más frecuentes consisten en lesiones cutáneas, linfadenopatías

generalizadas, hepatoesplenomegalia, linfocitosis en sangre periférica e
hipercalcemia. La aparición de las células tumorales varía. Las células tumorales
contienen provirus clónales HTLV-1. La mayoría de los pacientes acude con una
enfermedad rápidamente progresiva que es mortal en un plazo de meses a 1 año,
a pesar de una quimioterapia agresiva

Micosis fungoide/síndrome de Sézary

La micosis fungoide y el síndrome de Sézary son manifestaciones diferentes de un
tumor de linfocitos T CD4+ colaboradores que se alojan en la piel. Clínicamente,
las lesiones cutáneas de la micosis fungoide evolucionan siguiendo tres etapas
ligeramente diferenciadas, una fase premicótica inflamatoria, una fase de placas y
una fase tumoral. El síndrome de Sézary es una variante en la cual la afectación
cutánea se manifiesta como una eritrodermia exfoliativa generalizada. Las células
tumorales expresan la molécula de adhesión antígeno leucocítico cutáneo (CLA).
No obstante, se trata de tumores indolentes con una mediana de supervivencia de
8-9 años. La transformación a linfoma de linfocitos T agresivo tiene lugar
ocasionalmente como episodio terminal

Leucemia linfocítica de gránulos grandes

Se conocen las variantes de linfocitos T y linfocitos NK de esta rara neoplasia.
Ambas se presentan principalmente en adultos. Los pacientes con enfermedad de
los linfocitos T acuden con linfocitosis leve o moderada y esplenomegalia. Las
linfadenopatías y la hepatomegalia están normalmente Ausentes.

Estudios recientes han demostrado que el 30-40% de las leucemias linfocíticas de

gránulos grandes posee mutaciones adquiridas en el factor de transcripción
STAT3, que actúa en dirección anterógrada a los receptores de citosinas. Estas
mutaciones aparecen en las formas de linfocitos T y NK de la enfermedad, y
conducen aparentemente a una activación de STAT3 independiente de citosinas,
que en la actualidad se postula como un factor patogénico principal en estas
neoplasias. A pesar de la escasez relativa de la infiltración medular, la neutropenia
y la anemia dominan el cuadro clínico. La neutropenia se acompaña a menudo por
un descenso llamativo de las formas mieloides tardías en la médula. Más
raramente, se ve una aplasia pura de eritrocitos. Asimismo, se observa una mayor
incidencia de trastornos reumatológicos. Algunos pacientes con síndrome de Felty,
una tríada de artritis reumatoide, esplenomegalia y neutropenia, La evolución es
variable, dependiendo principalmente de la intensidad de las citopenias y de su
respuesta a la quimioterapia en dosis bajas o esteroides

Linfoma NK/linfocitosT extraganglionar

Esta neoplasia es rara en EE. UU. y Europa, pero supone hasta el 3% de los LNH
en Asia. Se presenta con mayor frecuencia como una masa nasofaríngea
destructiva. Las localizaciones menos frecuentes de presentación son los
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testículos y la piel. El infiltrado de células tumorales rodea e invade los pequeños
vasos, provocando una necrosis isquémica extensa. Este linfoma se asocia a
infecciones por VEB. La mayoría de los tumores son CD3-. La mayoría de los
linfomas NK/linfocitos T extraganglionares son neoplasias muy agresivas que
responden bien a la radioterapia,

Estadiaje y pronóstico

 El sistema de estadiaje de Ann Arbor ha mostrado ser poco útil en el LNH

 El pronóstico de los pacientes se determina mejor usando el Indice
Pronostico Internacional  para el LNH agresivo identifica cinco factores de
riesgo:
1. Edad (≤ 60 o > 60 años).
2. Lactodeshidrogenasa sérica (LDH) normal o elevada.
3. Estado general. ECOG (0 – 1 o 2–4).
4. Estadio III o IV de la clasificación de Ann Arbor
5. Más de un sitio de compromiso extraganglionar

En el caso particular del linfoma folicular, se consideran factores adicionales como

la hemoglobina, y la cantidad de grupos de ganglios linfáticos afectados.

Dx. diferencial

 Enfermedad de Hodgkin
 Carcinoma metastásico
 Mononucleosis infecciosa
 Enfermedad del arañazo de gato
 TBC (especialmente TBC primaria con adenopatía hiliar)

Plan de trabajo

 Biopsia y aspirado  Sólo puede llegarse al diagnóstico mediante el estudio

histológico del tejido extirpado. Se solicita inmunohistoquimica, citometría de
flujo y/o análisis citogenéticos y de reordenación genética
Pruebas de Laboratorio

 Hemograma. Valores N con linfocitos de aspecto normal. Linfocitosis con

neutropenia, anemia y trombocitopenia discreta
 Bioquímica sanguínea  Funcional y enzimograma hepático (bilirrubina total,
directa, indirecta, GGTP, GOT, GPT, fosfatasa alcalina).
 LDH. Parámetro más importante, con valor pronóstico especialmente en el
LNH agresivo.

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 Azoemia, creatinina sérica  Puede reflejar afectación renal directa por el
linfoma u obstrucción uretral por presencia de masas adenopáticas
 Uricemia. Sus niveles pueden estar elevados cuando la masa tumoral es
grande
 Glicemia.
 Serología: VIH, hepatitis B y C, virus de Epstein Barr.
 Examen de orina
 Radiografía de tórax. Es de baja sensibilidad y especificidad en el diagnóstico.
Se pueden observar áreas de consolidación, masas o nódulos. También se
puede ver afectación de los ganglios del mediastino (masa mediastínica), y
ocasionalmente afectación pleural
 TC de tórax, abdomen y pelvis. Es el estudio principal para el diagnóstico y
evaluación del tratamiento
 Ecografía de abdomen y pelvis.

 Valoración cardiovascular ECG, ecocardiograma.

LINFOMA DE HODGKIN
El linfoma de Hodgkin (LH) comprende un grupo de neoplasias linfoides que
difieren del LNH en varios aspectos, Si bien el LNH es frecuente en localizaciones
extraganglionares y se disemina siguiendo un patrón impredecible, el LH surge en
un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero hacia los tejidos
linfoides contiguos anatómicamente. El LH también tiene unas características
morfológicas distintivas. Se caracteriza por la presencia de unas células gigantes
neoplásicas denominadas células de Reed-Sternberg. Esas células liberan
factores que inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y granulocitos
reactivos que suponen más del 90% de la celularidad tumoral.

El linfoma de Hodgkin es
responsable del 0,7% de todos
los cánceres nuevos en EE. UU.,
con 8.000 casos nuevos cada
año. La media de edad en el
momento del diagnóstico es de
32 años. Es uno de los cánceres
más frecuentes de los adultos
jóvenes y adolescentes. Es
curable en la mayoría de los casos

En los primeros cuatro subtipos -esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en

linfocitos y con depleción linfocítica-, las células de Reed-Sternberg tienen un
inmunofenotipo similar. Esos subtipos se agrupan como formas clásicas de LH. En

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el subtipo restante, de predominio linfocitico, las células de Reed-Sternberg tienen
un Inmunofenotipo diferenciado de linfocitos B que difiere

Características clínicas.
 El LH puede presentarse en forma sintomática o asintomática
 El LH se presenta con mayor frecuencia como una linfadenopatía indolora más
frecuente de inicio es la cervical izquierda (60%-70%), luego supraclavicular o
mediastinal, axilar en un 25% de los casos y menos frecuentemente
retroperitoneal e inguino-femoral, entre un 5% a 15%. Las adenopatías
abdominales en general se presentan en las recidivas de la enfermedad.
 Compromiso mediastínico, el cual produce dolor, es muy frecuente, en el 60%
de los casos y esplénico sólo en el 35% de los casos.
 Dolor posterior a la ingesta de bebidas alcohólicas (signo de Holster) es
infrecuente pero cuando ocurre es muy típico de LH.
 Síntomas B: Sudoración nocturna profusa, febrícula vespertina >38 ºC, pérdida
de peso de al menos 10% de su peso basal en menos de 6 meses.
 Prurito, fatiga y pérdida del apetito son menos frecuentes
 Tos y dificultad para respirar
 La enfermedad cursa con déficit de la inmunidad celular lo que predispone a
tuberculosis, infecciones fúngicas y víricas

Los pacientes con los tipos de esclerosis nodular o predominio linfocítico se

presentan con enfermedad en estadio I-II, normalmente sin manifestaciones
sistémicas. Los pacientes con enfermedad diseminada (estadios III-IV) o con los
subtipos de celularidad mixta o depleción linfocítica se presentan más a menudo
con síntomas constitucionales. En la mayoría de los casos se observa ausencia de
respuesta inmunitaria cutánea (también llamada anergia),

La diseminación del LH sigue un patrón claro: primero la enfermedad ganglionar,

luego la enfermedad esplénica, la enfermedad hepática y, por último, la afectación
de la médula y otros tejidos

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Factores pronóstico favorables de los estadios I y II

Dependiendo de la presencia o ausencia de los siguientes factores favorables, los

estadios I y II se clasifican como grupo favorable o grupo desfavorable. Los
factores favorables son los siguientes:

1. Velocidad de sedimentación menor de 50.

2. Paciente con menos de 50 años de edad.
3. Histología con predominio linfocítico o esclerosis nodular.
4. Ausencia de síntomas B.
5. Menos de tres regiones ganglionares afectas.
6. Adenopatía no masiva.

Factores pronóstico adversos en los estadios III y IV

1. Niveles de albúmina menor de 4 gramos por decilitro.

2. Niveles de hemoglobina menor de 10,5 gramos por decilitro.
3. Sexo masculino.
4. Edad de 45 años o más.
5. Enfermedad en estadio IV.
6. Leucocitosis de al menos 15.000 mm3
7. Linfopenia menor de 600/mm3 o menor del 8% del recuento de leucocitos

Plan de trabajo

 Biopsia y aspirado  Establece el Dx de forma definitiva.

Pruebas de Laboratorio

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 Hemograma  Hb, Hto, conteo GR, HCM, VCM, CHMC, reticulocitos /
Recuento GB, contaje de plaquetas, VSG, frotis de sangre periférica
 Bioquímica sanguínea  Glicemia, Creatinina sérica, Uremia, Ab, Bilirrubina
total, directa e indirecta, Pruebas de función hepática (TGP, TGO, FAS, LDH,
GGT), Calcio, Fosforo, Haptoglobina
Se evidencia  Leucocitosis con neutrofilia. Linfocitopenia. La eosinofilia se
presenta en aprox el 20% de los px. Anemia hipocromica y microcítica. Sideremia
baja, capacidad de transporte de hierro disminuida.

Incremento de la FA sérica, haptoglobina sérica, VSG y otros reactantes de fase

aguda  reflejan actividad de la enfermedad.

 Rx de Tórax  Útil para detectar masas en el mediastino o afectación

pulmonar
 TC cervical, torácico, abdominopélvico  Prueba imprescindible, ya que
permite estadiar a la enfermedad
 Ecosonograma abdominal  Tiene más precisión que la TC en detectar la
afectación del bazo.
 TEP
 Gammagrafía con Galio
 RMN  restringida a situaciones específicas: afectación ósea o compresión de
la médula espinal
 Laparotomía de estadificación  No se recomienda, excepto en casos cuyo
resultado implique una reducción importante del tratamiento
 Estudios serológicos  VDRL, VIH, VEB, HTLV-1
 Otras pruebas  Evaluación de la fracción de eyección, pruebas de función
respiratoria, difusión de CO de los pulmones

Dx diferencial

Adenopatías causadas por:

 Mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infección por citomegalovirus
 LNH
 Carcinoma broncogénico
 La sarcoidosis o la TBC

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 Bibliografía
Robbins y Cotran Patologia Estructural y Funcional 9ed
Principios de medicina interna. Harrison 18ed
1er Consenso Nacional de Linfomas No de Hodgkin. Venezuela 2016
1er Consenso Nacional de Linfomas de Hodgkin. Venezuela 2016

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