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Leucemias

Hellmar Konrad F.
Leucemias

• Qué sabemos de las leucemias en Chile? …..¡Muy poco!

• Nuestros datos son esencialmente aquellos proporcionados por el


Departamento de Estadísticas e Información de Salud ( DEIS.cl),
entidad que depende del Ministerio de Salud.

Aunque no disponemos de cifras oficiales de incidencia, Globocan muestra que se estimaron 1291
nuevos casos de leucemia en Chile - 2018 (Incidencia de 4,9 / 100.000; ambos sexos). contribuyendo
con un 3,1% a la mortalidad general por cáncer.
Leucemias

En hombres, las 3 mayores tasas de incidencias ajustada del país se


concentran en las regiones de :
• Magallanes (8,0 por 100.000 hombres),
• Biobío (7,0 por 100.000 hombres)
• Metropolitana (7,0 por 100.000 hombres)
En mujeres :
• Región de la Araucanía (5,54 por 100.000 mujeres),
• Biobío (5,33 por 100.000 mujeres)
• Los Ríos (5,3 por 100.000 mujeres)
Leucemias

• La evolución de la tasa de mortalidad ajustada entre los años 2000 a


2016 en el país, muestra un leve incremento de 3,44 a 3,54 por
100.000 hab.

• Respecto a la distribución regional de la mortalidad, las mayores


tasas de mortalidad ajustada de leucemia se concentran en:
• Arica = 4,97 por 100.000 habitantes
• Antofagasta = 4,19 por 100.000 habitantes
Leucemias
La leucemia es una lesión maligna que implica la producción excesiva de leucocitos inmaduros o
anormales, lo que finalmente suprime la producción de células sanguíneas normales y produce
síntomas relacionados con las citopenias.

La transformación maligna tiene lugar a nivel de la célula madre pluripotente, aunque a veces afecta
una célula madre especializada con capacidad de autorrenovación más limitada.

Proliferación anormal, expansión clonal, diferenciación aberrante y disminución de la


apoptosis determinan el reemplazo de los elementos normales de la sangre por células
malignas.

La leucemia es el cáncer más frecuente en los niños menores de 15 años correspondiendo al 35-
40% de ellos.
Leucemias
Clasificación de las leucemias
• El enfoque actual para clasificar la leucemia se basa en el sistema de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) de 2016 .
• La clasificación se basa en una combinación de características
clínicas
morfológicas
inmunofenotípicas
genéticas

Las leucemias también se clasifican en:


• Aguda o crónica: según el porcentaje de blastos o células leucémicas en la médula
ósea - la sangre.

• Mieloide o linfoide: según el linaje predominante de las células malignas.


Leucemias
Reacción leucemoide
Una reacción leucemoide es un recuento de neutrófilos > 50.000/mL por causa reactiva ; no
por transformación maligna de una célula madre hematopoyética.
Puede deberse a una variedad de causas, particularmente otros cánceres o infección
sistémica.
Por lo general, la causa es evidente, pero la neutrofilia puede simular a la leucemia neutrofílica
crónica o a la leucemia mieloide crónica.

Síndromes mielodisplásicos
Grupo de trastornos de células madre hematopoyéticas clonales unificados por la presencia de
distintas mutaciones de células madre hematopoyéticas. Estos causan insuficiencia progresiva
de la médula ósea, pero con una proporción insuficiente de blastos (< 20%) para efectuar un
diagnóstico definitivo de leucemia mieloide aguda; entre el 40 y el 60% de los casos
evoluciona a una leucemia mieloide aguda.
Leucemias

Leucemias agudas
Las leucemias agudas consisten predominantemente en células poco diferenciadas ( blastos).
Se dividen en leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA).

Leucemias crónicas
Las leucemias crónicas tienen células más maduras que las leucemias agudas.
Las leucemias crónicas se manifiestan por leucocitosis anormal, con o sin citopenia, en una persona
por lo demás asintomática.
Los hallazgos y el tratamiento difieren significativamente entre la leucemia linfocítica crónica (LLC) y
en la leucemia mieloide crónica (LMC).
Leucemias

Las cuatro leucemias más comunes - distribución :


• Leucemia linfocítica crónica: 34%
• Leucemia mieloide aguda: 32%
• Leucemia mieloide crónica: 14%
• Leucemia linfoblástica aguda: 10%

• Otras leucemias: 10%


Clasificación morfológica leucemias agudas.
Tipo Subtipo Características

Blastos pequeños, de cromatina compacta y escaso citoplasma


L1
agranular

Blastos de mediano tamaño, núcleos prominentes de cromatina laxa,


L2
LLA con nucleólo y citoplasma abundante agranular

Blastos pequeños, de núcleos con cromatina compacta y citoplasma


L3
intensamente basófilo, vacuolado. Leucemia de Burkitt.

M0 Minimamente difrenciada
M1 Sin maduración
M2 Con maduración mieloide
M3 Promielocítica

LMA M4 Con diferenciación mielo-monocítica

M5 Con diferenciación monoblástica y monocítica


M6 Con diferenciación eritroide
M7 Con diferenciación megacarioblástica
Leucemias

FACTORES DE RIESGO
• – No se ha observado relación alguna con gemelos monocigóticos,
grupos étnicos o situación económica.
• – Aumento de incidencia en supervivientes de desastres nucleares
(Hiroshima, Nagasaki, Chernobyl).

• – En radiólogos y en pacientes tratados con radiación en la columna.

– Hidrocarburos policíclicos aromáticos en el humo del tabaco.

– Exposición a benceno.
Leucemia

Factores de riesgo para la leucemia

•La infección viral (ej: el virus linfotrópico T humano 1 y 2 ; virus Epstein Barr) pueden causar
ciertas formas de LLA; esto se observa principalmente en regiones donde tales infecciones son
comunes, como Asia y África.

•Antecedentes de trastornos hematológicos de síndromes mielodisplásicos y neoplasias


mieloproliferativas, - LMA.

•Condiciones genéticas preexistentes pueden predisponer a LMA y LLA


Leucemia
Los síntomas de presentación más comunes se deben a la hematopoyesis interrumpida :
•Anemia
•Trombocitopenia
•Granulocitopenia

La anemia puede manifestarse con fatiga, debilidad, palidez, malestar general, disnea de esfuerzo, taquicardia y
dolor torácico durante el esfuerzo.

La trombocitopenia; puede causar sangrado de la mucosa, hematomas espontáneos, petequias/púrpura,


epistaxis, sangrado de las encías y sangrado menstrual abundante.
Pueden presentar hemorragia espontánea, incluidos hematomas intracraneales o intraabdominales.
La hematuria y la hemorragia digestiva son infrecuentes.

Granulocitopenia o neutropenia ; puede conducir a un alto riesgo de infecciones, bacterianas, micóticas y


virales.
Los pacientes presentan fiebre y una infección grave y/o recurrente.
Leucemia

• Infiltración de órganos por células leucémicas., que provoca hepatomegalia,


esplenomegalia y adenopatías.
• La infiltración de médula ósea y perióstica puede causar dolor óseo y articular,
sobre todo en niños con LLA.
• El compromiso del sistema nervioso central y la infiltración meníngea son
comunes y pueden provocar parálisis de los nervios craneales, cefalea , síntomas
visuales o auditivos, estado mental alterado y ataques isquémicos transitorios
/accidente cerebrovascular .

• Los estudios histoquímicos, citogenéticos y de


inmunotipificación ayudan a distinguir los blastos de la LLA de los de la
LMA u otros procesos patológicos.
Leucemia linfoblástica aguda

Es el cáncer pediátrico más frecuente; también afecta a adultos de todas las edades.
La transformación maligna y la proliferación no controlada de una célula progenitora
hematopoyética con diferenciación anormal y de supervivencia prolongada determinan un
alto número de blastos circulantes.
Reemplazo de la médula ósea normal por células malignas y posibilidad de infiltración
leucémica del sistema nervioso central y testículos.

Los síntomas: cansancio, palidez, infección, dolor óseo, síntomas del SNC, hematomas de
fácil aparición y hemorragias.

El examen del frotis de sangre periférica y de la médula ósea suele ser diagnóstico.
Leucemia linfoblástica aguda

La leucemia linfoblástica aguda, se clasifican según su linaje en :


• Leucemia/linfoma linfoblástico B
• Leucemia/linfoma linfoblástico T
La enfermedad puede manifestarse como leucemia cuando los
linfoblastos involucran sangre y médula ósea
(> 20% de blastos en la médula ósea)

• Como linfoma cuando los linfoblastos infiltran principalmente en


tejido extramedular.
Leucemia linfoblástica aguda

Los estudios incluyen determinación de


desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), que es positiva en
células de origen linfoide.
• La detección de marcadores inmunofenotípicos específicos como
CD3 (para células linfoides que se originan en las células T).
• CD19, CD20 y CD22 (para células linfoides que se originan en
células B).
• Las anormalidades citogenéticas comunes en la LLA incluyen
t (9; 22) en adultos y t (12; 21) e hiperdiploidía alta en niños.
Anormalidades citogenéticas comunes en la LLA

Incidencia estimada Incidencia estimada


Anormalidad citogenética Pronóstico
(adultos) (niños)

t(9;22)/BCR-ABL1;
(Cromosoma Filadelfia- 25% 5% Desfavorable
positivo o Ph+)

Hiperdiploidía alta (51-65


cromosomas en células 2–11% 25% Favorable
leucémicas)

Hipodiploidía (< 46
cromosomas en células 5% 5% Desfavorable
leucémicas)

t(12;21)/TEL-AML1 (ETV6-
RUNX1)
< 3% 20–25% Favorable
Leucemia linfoblástica aguda

El tratamiento consiste en quimioterapia combinada para inducir la remisión.

- Quimioterapia y/o corticosteroides intratecales y sistémicos para profilaxis del


sistema nervioso central y a veces irradiación cerebral para la infiltración
leucémica intracerebral.

- Quimioterapia de consolidación con trasplante de células madres o sin éste.

- Quimioterapia de mantención hasta 3 años para evitar la recidiva.


Resumen- Leucemia linfoblástica aguda

•LLA es el cáncer más frecuente en los niños pero también ocurre en


adultos.

•El compromiso del sistema nervioso central es común; la mayoría de los


pacientes reciben quimioterapia y corticosteroides intratecales y algunas
veces radioterapia del sistema nervioso central.

•La respuesta al tratamiento es buena en los niños, con curación posible


en > 80% de los niños pero es < 50% en los adultos.

•La repetición de la quimioterapia de inducción, la inmunoterapia y el


trasplante de células madre es útiles para la recaída.
Leucemia mieloide aguda

En la leucemia mieloide aguda (LMA), la transformación maligna y la proliferación no controlada de una


célula progenitora mielocítica de diferenciación anormal y supervivencia prolongada.

Altos números de elementos sanguíneos inmaduros circulantes y reemplazo de la médula ósea normal
por células malignas.
Leucemia mieloide aguda

La LMA es ligeramente más común en hombres que en mujeres.

La LMA comprende aproximadamente el 25% de las leucemias infantiles, que a menudo se


desarrollan en la lactancia.

La incidencia de la LMA aumenta con la edad.

Es la leucemia aguda más frecuente en los adultos, con una media de edad de comienzo de 68
años.

La LMA también puede aparecer como cáncer secundario después de la quimioterapia o la


radioterapia por un tipo de cáncer diferente.

La LMA secundaria es difícil de tratar.


Leucemia mieloide aguda
Fisiopatología

• Es causada por una serie de aberraciones genéticas adquiridas.

• La transformación maligna tiene lugar en el nivel de la célula madre


pluripotente, a veces afecta una célula madre especializada con
capacidad de autorrenovación más limitada.

• La proliferación anormal, la expansión clonal, diferenciación aberrante


y disminución de la apoptosis determinan el reemplazo de los
elementos normales de la sangre por células malignas.
Leucemia mieloide aguda

Signos y síntomas:

Por lo general, los síntomas de la leucemia mieloide aguda pueden estar presentes sólo
días a semanas antes del diagnóstico.

Son cansancio, palidez, propensión a hematomas y hemorragia, fiebre e infección; hay


síntomas de infiltración leucémica extramedular sólo en alrededor del 5% de los
pacientes.

Los síntomas de presentación más comunes se deben a la hematopoyesis interrumpida :


•Anemia
•Trombocitopenia
•Granulocitopenia (neutropenia)
Leucemia mieloide aguda

• Anemia puede manifestarse con fatiga, debilidad, palidez, malestar


general, disnea de esfuerzo, taquicardia y dolor torácico durante el
esfuerzo.

• Trombocitopenia puede causar sangrado de las mucosas, hematomas


espotáneos, petequias/púrpura, epistaxis, sangrado de las encías y
sangrado menstrual abundante.

• Los pacientes pueden presentar hemorragia espontánea, incluidos


hematomas intracraneales o intraabdominales.
• La hematuria y la hemorragia digestiva son infrecuentes.
Leucemia mieloide aguda

• Granulocitopenia o neutropenia, que puede conducir a un


alto riesgo de infecciones, incluidas las de etiologías bacterianas,
micóticas y virales.
• Los pacientes pueden presentar fiebre y una infección grave y/o
recurrente.
• A menudo, no se identifica la causa de la fiebre.

• La neutropenia puede favorecer una infección bacteriana de


progresión rápida y potencialmente fatal.
Anormalidades citogenéticas comunes en la leucemia mieloide aguda

Anormalidad citogenética Incidencia Pronóstico

t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA 13% Favorable

t(16;16) o inv(16)(p13.1;q22)/CBFB-
5% Favorable
MYH11

t(8;21)/(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 7% Favorable

Trisomía 8 10% Desfavorable


LEUCEMIA MIELODE AGUDA
LMA con cambios relacionados con mielodisplasia

LMA relacionada con administración previa de quimioterapia o radiación

LMA no especificada de otra manera

– LMA con maduración mínima (M1)


– LMA sin maduración (M2)
– LMA con maduración (M2)
– Leucemia mielomonocítica aguda (M4)
– Leucemia monocítica/monoblástica aguda (M5)
– Leucemia eritroide pura (M6)
– Leucemia megacarioblástica aguda (M7)
– Leucemia basófila aguda
– Panmielosis aguda con fibrosis

LMA con anomalías genéticas

– LMA con una translocación entre los cromosomas 8 y 21


– LMA con una translocación o inversión en el cromosoma 16
– APL (M3) con PML-RARα ( Leucemia promielocítica aguda)
– LMA con una translocación entre los cromosomas 9 y 11
– LMA con una translocación entre los cromosomas 6 y 9
– LMA con una translocación o inversión en el cromosoma 3
– LMA (megacarioblástica) con una translocación entre los cromosomas 1 y 22
Leucemia mieloide aguda

• El examen del frotis de sangre periférica y la médula ósea es diagnóstico.

• El tratamiento incluye quimioterapia de inducción para alcanzar la remisión y


quimioterapia post remisión.

• Con o sin trasplante de células madre - para evitar la recidiva.


SP
SP
MO
MO
Resumen- Leucemia mieloide aguda

•La leucemia mieloide aguda es la leucemia aguda más común en los adultos.

•Hay algunos subtipos, típicamente con células mieloides muy inmaduras.

•Las anomalías cromosómicas y genéticas moleculares son comunes e influyen sobre el


pronóstico y el tratamiento.

•En pacientes médicamente aptos, se tratan con quimioterapia de inducción y


consolidación seguida de trasplante alogénico (heterólogo) de células madre
hematopoyéticas .

•En pacientes médicamente frágiles, se deben usar regímenes menos intensivos, como
los inhibidores de la DNA metiltransferasa, y se debe considerar el trasplante de células
madre hematopoyéticas alogénicas.

•En pacientes con recaídas y/o resistentes, se debe indicar quimioterapia de rescate
seguida de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas cuando sea posible.
Leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) se caracteriza por la acumulación


progresiva de linfocitos B malignos fenotípicamente maduros.

Los sitios primarios de la enfermedad incluyen la sangre periférica, la médula


ósea, el bazo y los ganglios linfáticos.
Leucemia linfocítica crónica

En la leucemia linfocítica crónica, las células B - CD5 + sufren una transformación maligna.

Las células B se activan continuamente mediante la adquisición de mutaciones que conducen a la


linfocitosis monoclonal de células B .

La acumulación adicional de anormalidades genéticas y la posterior transformación oncogénica de


las células B monoclonales produce LLC.

Los linfocitos inicialmente se acumulan en la médula ósea y luego se extienden a los ganglios linfáticos
y otros tejidos linfoides.

Se observa esplenomegalia, hepatomegalia y síntomas sistémicos como fatiga, fiebre, sudores


nocturnos, saciedad temprana y pérdida de peso.
Leucemia linfocítica crónica

A medida que progresa la LLC, la hematopoyesis anormal causa anemia, neutropenia,


trombocitopenia y menor producción de inmunoglobulinas.

La hipogammaglobulinemia puede desarrollarse en hasta 2/3 de los pacientes, lo que aumenta el


riesgo de complicaciones infecciosas.

Los pacientes tienen una mayor susceptibilidad a las anemias hemolíticas autoinmunes y a la
trombocitopenia autoinmune.

La LLC puede evolucionar a leucemia prolinfocítica de células B tb. puede transformarse en


un linfoma no Hodgkin de mayor grado.

Aproximadamente del 2 al 10% de los casos de LLC se convierten en linfoma difuso de células
B grandes.
Leucemia linfocítica crónica

• El diagnóstico se realiza mediante citometría de flujo e inmunofenotipo de sangre


periférica.

• El tratamiento se retrasa hasta que se desarrollan los síntomas y generalmente


involucra quimioterapia e inmunoterapia.

• Sin embargo, los tratamientos están evolucionando y los regímenes de primera


línea pueden incluir agentes específicos como los inhibidores de la tirosina
quinasa y Bcl-2, con o sin quimioterapia.
Factores de riesgo - Sistema Rai

Grupo de Riesgo Características clínicas Expectativa media de vida

Linfocitosis sin citopenia,


Riesgo bajo (Rai 0/I) 13 años
linfoadenopatía o espelnomegalia

Riesgo intermedio(Rai II) Linfocitosis+ linfoadenopatía y/o 8 años


espelnomegalia, pero sin citopenia

Linfocitosis y citopenia (hemoglobina


Riesgo alto (Rai III/IV) menor a 11 g/dl o 2 años
plaquetas menor a 100.000 células/ul)
Factores de riesgo - Sistema Binet

Grupo de Riesgo Características clínicas Expectativa media de vida

Menos de tres sitios palpables como


Riesgo bajo (Binet A) 13 años
linfonodos, sin citopenia

Tres o más sitios palpables como


Riesgo intermedio (Binet B) 8 años
linfonodos, sin citopenia

Citopenia (hemoglobina menor a


Riesgo alto (Binet C) 10g/dl o plaquetas menos de 100.000 2 años
células/ul)
Estadificación clínica de la leucemia linfocítica crónica*

Clasificación y estadio Descripción

Rai
Linfocitosis absoluta > 10.000/microL en sangre
Estadio 0
y ≥ 30% de linfocitos en médula ósea
Estadio I Estadio 0 más adenomegalias
Estadio II Estadio 0 más hepatomegalia o esplenomegalia
Estadio III Estadio 0 más anemia con Hb < 11 g/dL
Estadio 0 más trombocitopenia con recuentos de
Estadio IV
plaquetas < 100.000/microL

Binet
Linfocitosis absoluta > 10.000/microL en sangre
y ≥ 30% de linfocitos en médula ósea
Estadio A Hb ≥ 10 g/dL
Las plaquetas ≥ 100.000/microL
con compromiso de ≤ 2 sitios*
Estadio B Igual que en el estadio A, pero 3-5 sitios afectados
Igual que en el estadio A o B, pero Hb < 10 g/dL o
Estadio C
plaquetas < 100.000/microL
*Sitios considerados: ganglios linfáticos cervicales, axilares e inguinales; hígado y bazo.
Resumen- Leucemia linfocítica crónica

•La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia maligna


linfoproliferativa asintomática que involucra linfocitos maduros y afecta
predominantemente a personas mayores.

•La LLC es el tipo más común de leucemia en el mundo occidental.

•La evolución natural es muy variable.

•El tratamiento en general no es curativo y no se inicia hasta que se


desarrollan los síntomas.

•La quimioinmunoterapia disminuye los síntomas y prolonga la supervivencia.


Leucemia mieloide crónica (LMC)

Una célula madre pluripotente sufre transformación maligna y


mieloproliferación clonal. Sobreproducción de granulocitos inmaduros.

Asintomática en el estadio inicial, la progresión de la LMC es insidiosa,


con un estadio "benigno" oligosintomático que finalmente da lugar a
estadios acelerados o blásticos.

Aparecen signos más ominosos, como esplenomegalia, palidez,


propensión a hematomas y hemorragia, fiebre, linfadenopatías y
alteraciones cutáneas.

El frotis de sangre periférica, la aspiración de médula ósea y la


demostración de cromosoma Filadelfia son diagnósticos.
Leucemia mieloide crónica (LMC)

El cromosoma Filadelfia (Ph) está presente en 90 a 95% de los casos de leucemia mieloide crónica.

El cromosoma Ph es una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, t(9; 22).

Durante esta translocación, un fragmento del cromosoma 9 que contiene el oncogén ABL es translocado al
cromosoma 22 y se fusiona con el gen BCR.

El gen de fusión quimérica BCR-ABL es responsable de la producción de la


oncoproteína tirosina quinasa bcr-abl que genera señales no reguladas de
proliferación celular e inhibición de la apoptosis.
Leucemia mieloide crónica (LMC)

La oncoproteína bcr-abl no controlada, que desregula la proliferación celular, disminuye la


adherencia de las células leucémicas al estroma de la médula ósea y bloquea las células
leucémicas de la apoptosis.

La LMC aparece cuando una célula progenitora hematopoyética pluripotente anormal inicia una
producción excesiva de todas las células del linaje mieloide.

Aunque predomina la producción de granulocitos, el clon neoplásico incluye eritrocitos,


megacariocitos, monocitos e incluso algunos linfocitos T y B.
Leucemia mieloide crónica (LMC)

Presentación clínica :
• En general se diagnóstica en forma accidental.

• Se manifiesta con síntomas de anemia y esplenomegalia


simultáneamente.

• Cansancio, saciedad precoz, sensación de plenitud abdominal,


pérdida de peso, hemorragias y hematomas en fases avanzadas .
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Sin tratamiento, la LMC experimenta 3 fases:

•Fase crónica: un período poco activo inicial que puede durar 5-6 años

•Fase acelerada: fracaso terapéutico, empeoramiento de la anemia, trombocitopenia o


trombocitosis progresiva, esplenomegalia persistente o que empeora.
• Evolución clonal con aumento de los basófilos en sangre, y aumento de los blastos en médula
ósea o sangre (hasta 19%)

•Fase blástica: acumulación de blastos en sitios extramedulares (p. ej., el hueso, sistema nervioso
central, los ganglios linfáticos, piel)
Los blastos en la sangre o la médula ósea aumentan hasta ≥ 20%.

La fase blástica induce complicaciones fulminantes que se asemejan a las de la leucemia


aguda, como sepsis y hemorragia.
Algunos pacientes evolucionan directamente de la fase crónica a la blástica.
Leucemia mieloide crónica (LMC)

• El tratamiento se realiza con inhibidores de la tirosina


quinasa ,con buena respuesta y prolongan la supervivencia.

• A veces también se utilizan fármacos mielosupresores.

- Interferón alfa.

• Trasplante de células madre .


Resumen- Leucemia mieloide crónica

•La mayoría de las leucemias mieloides crónicas presentan una translocación


cromosómica que crea el cromosoma Filadelfia.

•El frotis de sangre periférica por lo general muestra los granulocitos


inmaduros, basofilia y eosinofilia .

•Los inhibidores de la tirosinaquinasa,son en extremo eficaces, prolongan la


supervivencia y pueden incluso ser curativos.

•El trasplante de células madre puede ser curativo y ayudar a los pacientes
que no responden a los inhibidores de la tirosina cinasa o que progresan a
una fase acelerada o blástica.
GES

14.- Menores de 15 años que presentan leucemias, linfomas y/o


tumores sólidos.

45.- Leucemias en personas de 15 años y mas.


• Leucemia mieloide aguda / crónica.
• Leucemia linfática aguda /crónica.

• Actualización 2018
Preguntas…

Hasta la próxima…

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