LINFOMA NO HODGKIN (NHL)

Son canceres de linfocitos B, T, y NK maduros. Se diferencian de los linfomas de Hodgkin por la

presencia de la Célula de Reed-Sterenberg (RS).

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
 Hay un pequeño predominio en varones a mujeres y una mayor incidencia en individuos
caucásicos.
 Las cifras de supervivencia a cinco años son de 72% en caucásicos y 63% en
estadounidenses de raza negra.
 Las entidades mas comunes en niños son los linfomas muy malignos y el linfoma de Burkitt
y en adultos son el DLBCL y los linfomas de evolución indolente como el FL.
 La aparición de esta enfermedad se ha atribuido a carios factores ambientales, como
agentes infecciosos, contacto con productos químicos (como los usados en agricultura) y
fármacos.
 La mayor parte de linfocitos primarios en el SNC se ha observado con la infección del Virus
de Epstein-Barr (EBV)
 La infección por H. Pylori favorece el desarrollo de linfomas MALT (tejido linfoide asociado
con la mucosa).

INMUNOLOGÍA
 Todas las células linfoides proceden de un mismo progenitor hematopoyético.
 90% de los linfomas procede de los Linfocitos B. Una célula se vuelve comprometida para
desarrollarse y transformarse en linfocitos B cuando expresa el factor PAX5 de
transcripción.
 Una célula queda comprometida para diferenciarse en linfocito T cuando se desplaza al
timo y reordena los genes de los receptores de los antígenos propios del linfocito T que
para ello es necesario el factor NOTCH-1 de transcripción reguladora.
 La denominada fase de diferenciación de un linfoma maligno no predice su evolución
natural. Sin embargo, la huella antigénica entre otros factores es útil para identificar los
subtipos NHL.

DIAGNÓSTICO
Debe iniciarse con anamnesis y exploración física minuciosa en cualquiera de los casos. La
duración de los síntomas y ritmo de evolución sintomática son importantes para diferenciar entre
los malignos y otros menos activos, así también la presencia o no de síntomas de categoría B
(fiebre, sudoración nocturna o adelgazamiento inexplicable) son de gran importancia.

En la exploración física es necesario conceder gran atención a todos los sitios periféricos accesibles
de ganglios linfáticos, el tamaño del hígado y el bazo, el anillo de Waldeyer, un posible derrame
pleural o pericárdico o ascitis abdominal, además de palpar una masa abdominal, testicular o
mamaria o afectación de la piel; todos estos hallazgos pueden influir en la valoración y el
tratamiento de la enfermedad.
Factores independientes como valor de B2-microglobulina y deshidrogenasa de lactato sérica
(LDH) son factores pronósticos importantes. VIH e Infección por hepatitis B y C son factores de
riesgo.

Para la estadificación en linfomas de escasa malignidad se necesitan tomografía computarizada

(CT) de tórax, abdomen y pelvis y en los linfomas plasmablásticos y NHL malignos son útiles los
estudios como tomografia por emisión de positrones (PET). El PET solo debe usarse en casos de
DLBCL y linfoma de Hodking.

SISTEMA ANN ARBOR

Sirve para la estadificación de NHL en relación con el número de sitios con tumores, el sitio y la
presencia o no de síntomas sistémicos o tipo B.

FACTORES PRONÓSTICOS DE SUPERVIVENCIA GLOBAL (IPI, INTERNATIONAL PRONOSTIC INDEX)

TIPOS DE NLH
NEOPLASIA DE LINFOCITOS B MADUROS
Grupo 1: evolución agresiva que obliga a obliga a un tratamiento inmediato o urgente

Grupo 2: naturaleza menos activa, en los que caben observación y el tratamiento solo cuando
causan síntomas o signos de deterioro de la función de órganos y reaccionan muy bien al
tratamiento

Las mas comunes de gran malignidad son NHL y DLBCL y las de proliferación más rápida son NHL y
BL. FL ocupa el segundo lugar en frecuencia y es el más indoloro.

LINFOMA DE BURKITT (BL)

Es un tumor que afecta a los niños en su mayoría. Representa <1% de los NHL, pero 30% de los
NHL en niños. Es de proliferación rápida con tiempo de duplicación de <24H.

Tiene 3 cuadros iniciales: 1) Forma endémica (africana) que asume una imagen de un tumor
maxilar inferior o huesos de la cara que se propaga a sitios extraganglionares (ovarios, testículos,
riñones, mamas y sobre todo médula ósea y meninges). 2) Forma no endémica con cuadro inicial
de tipo abdominal que incluye enfermedad masiva, ascitis y afectación de riñones, testículos u
ovarios, o ambos, que también se propaga a la médula ósea y SNC. 3) Por Inmunodeficiencia que
afectan los ganglios linfáticos y el cuadro inicial puede ser leucemia aguda.

Predomina en hombres típicamente en personas <35 años.

Imagen de CIELO ESTRELLADO: es propia de este tumor y la producen los macrófagos corporales
teñibles.

Células Tumorales con positividad a antígenos CD19, CD20 e inmunoglobulinas propias de

linfocitos B, también a CD10 y BCL16, pero no a BCL2.

Se acompaña de una translocación de abarca MYC en el cromosoma 8q24 en >95% de los casos.

Tratamiento: Posee una quimio sensibilidad extrema. El tratamiento es inmediato. La mayoría de

los regímenes de quimioterapia incluyen CICLOFOSFAMIDA. Es indispensable mediadas de
protección para el SNC. Se espera una curación en 70-80% de los pacientes tratados
correctamente.

LINFOMA DIFUSO DE LINFOCITOS B GRANDES (DLBCL)

La neoplasia consiste en una masa de linfocitos atípicos grandes con elevado índice de
proliferación que expresan antígenos CD19, CD20 y CD79a

Subtipo histológico mas frecuente de NHL y representa 33% de los casos.

Al principio se pensaba como una sola enfermedad, pero ahora se acepta como un conjunto
heterogéneo de múltiples entidades.

Más frecuente en caucásicos y varones con edad media de diagnóstico de 64 años. Solo 30-40% de
los casos se hallan en estadio I o II y el resto en fases más avanzadas. 40% de los pacientes
muestran síntomas B, los cuales sufren afectación extraganglionar como médula ósea y SNC, tubo
digestivo, tiroides, hígado y piel.

Tratamiento: La quimioterapia combinada permite una posible curación en cualquier estadio. El

régimen R-CHOP (rituximab (contra CD20), ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona)
mejoró la prevalencia más que el esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y
prednisona).

En pacientes con enfermedad incipiente localizada, las opciones son R-CHOP cada 3 semanas con
un total de 6 ciclos o quimioterapia abreviada de 3-4 ciclos seguida de radioterapia del campo
afectado y en pacientes en fases avanzadas el tratamiento incluye un ciclo completo de
quimioterapia.

LINFOMA FOLICULAR (FL)

Ocupan el segundo lugar en frecuencia entre las NHL, comprenden un 22%.

El tumor está formado por un porcentaje variado de linfocitos pequeños hendidos y linfocitos
grandes cuyo crecimiento sigue del de un aspecto folicular. Una biopsia analítica por un
hematólogo experto es suficiente para el diagnóstico. La proteína BCL-2 confirma el diagnóstico.

Antígenos: CD19, CD20, CD10, BCL6 y negativos para CD5 y CD23.

Las manifestaciones más frecuentes son adenopatías indoloras de aparición reciente.

Muchos pacientes de diagnostican de forma causal en la dase en el que el linfoma no induce

síntomas ni signos de deficiencias orgánicas corporales.

Tratamiento: Es muy sensible a la quimioterapia y radioterapia, aunque en la mayoría de los casos

no son curativas del todo excepto en la fase incipiente. Cuando esté indicado el tratamiento una
opción es el empleo de rituxibam solo o en combinación con quimioterapia como CHOP.

Los fármacos orales como lenalidomina y idelalisib son activos contra FL no tratada y la variante
recurrente, en promedio las personas con FL viven 15-20 años.

El FL de grado 3B es similar al DLBCL que al FL y hay que tratarlo.

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL (MZL)

Es el más común de los NHL de baja malignidad. Se subdivide en 3 grupos principales.

1. MZL Ganglionar: similar al FL en términos clínicos y gran parte del tratamiento se basa en
FL.
Antígenos: CD19, CD20, Cd79a, pero no CD10 negativos a CD5.
2. MZL Esplénico: casi siempre es una enfermedad de ancianos caucásicos. La infección por
el virus de la hepatitis C constituye un factor de riesgo y el tratamiento contra hepatitis C
induce regresión de la enfermedad. El cuadro inicial incluye linfocitosis con o sin
citopenias y esplenomegalia.
Inmunoglobulinas de superficie: CD19 y CD20, pero no parra CD5 ni CD10.
 Tratamiento: está indicado en la enfermedad sintomática o en caso de citopenias
notables, ya sea esplenectomía y la monoterapia con rituximab mejora la esplenomegalia
y las citopenias.
3. Linfoma MALT de tejido extraganglionar: afecta más a menudo al estómago, aunque
también se puede afectar la piel, glándulas salivales, pulmones, intestino delgado, anexos
oculares, mamas, vejiga, tiroides, duramadre y membrana sinovial. Se acompaña de
estadios de inflamación crónica secundarios a enfermedades autoinmunes como el
Síndrome de Sjögren o tiroiditis de Hashimoto o infecciones crónicas por H. Pylori. El signo
patológico esencial es la presencia de lesiones linfoepiteliales.
Antígenos: CD19, CD20 y CD79a, pero no CD5 ni CD10.
Tratamiento: El tratamiento de la enfermedad sintomática o las variantes con recidiva es
semejante al del FL.

LINFOMA LINFOPLASMACÍTICO (LPL)

Constituye 1% de los NHL, es de baja malignidad y se vincula frecuentemente con una

paraproteínas tipo IgM monoclonal. Al momento del diagnóstico la mayoría de los pacientes de
halla en la etapa IV con afectación de la medula ósea.

Antígenos: CD19, CD20 e IgM de superficie, pero no CD5 ni CD10.

Tratamiento: está indicado en la enfermedad que induce síntomas o que interfiere con la función
de órganos. El rituximab en monoterapia puede ser útil en la enfermedad de bajo volumen. En LPL
resistente Inhibidor mTHOR, everolimús y el BKT oral ibrutinim. En enfermedad recidivante ASCT o
alloSCT.

LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO (MCL)

Constituye 6% de los NHL. Es un linfoma de grado intermedio y no es curable con tratamientos

comunes. La media de supervivencia es de 5-20 años.

El signo patognómico citogénico en MCL es t (11;14), que lleva al gen que rige la ciclina D1.

Antígenos: CD19, CD20 y CD5, pero no CD10 ni CD23.

Tratamiento: los regímenes nórdicos yR-HiperCVAD (rituximab, ciclofosfamida, vincristina,

doxorrubicina, dexametasona, citarabina y metotrexato). BR es activo en esta enfermedad, se
tolera mejor y es más eficaz que R-CHOP. Si la enfermedad recurre, el ibrutinib solo, un inhibidor
de BTK, produce una cifra de respuesta casi de 70%, aunque ésta sólo dura 18 meses.

TRASTORNOS DE LOS LINFOCITOS T MADUROS (PERIFÉRICOS).

Comprenden linfomas cutáneos

MICOSIS FUNGOIDE

Se conoce también como linfoma cutáneo de linfocitos t. Los dermatólogos atienden mas estos
casos que los internistas.
Es de aparición gradual propio de individuos que durante años han tenido lesiones eccematosas o
dermatitis antes de confirmarse el diagnóstico. Evolucionan desde una fase de máculas a otra de
placas y al final a otra de tumoraciones cutáneas.

En fases avanzadas puede proyectar metástasis a los ganglios linfáticos y a los órganos viscerales.
Las personas pueden presentar eritrodermia generalizada y células tumorales circulantes llamado
Síndrome de Sézary.

En raros casos se puede curar en fase temprana, mas que nada son cuidados paliativos.

LINFOMA DE LINFOCITOS T PERIFERICOS NO ESPECIFICADO DE OTRO MODO (PTCL NOS)

Este termino es utilizado para casos en los que no se conocen otras entidades definidas en la
clasificación OMS que comprende 6% de todos los NHL.

Es una enfermedad en personas de mas o menos 65 años.

El tratamiento base comprende quimioterapia similar a CHOP, sola o en combinación con

etopósido, o CHOEP.

LINFOMA DE LINFOCITOS T ANGIOINMUNOBLASTICOS (AITL)

20% de los NHL de linfocitos T y 4% de todos los NHL. El cuadro inicial a menudo incluye
linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia, síntomas B, erupciones, poliartritis y anemia hemolítica.

En la biopsia se observa ganglios linfáticos repletos de infiltrado de linfocitos polimórficos cuyo

tamaño y forma varían y también de inmunoblastos.

LINFOMAS DE CÉLULAS GRANDES ANAPLÁSTICO (ALCL)

Ocupa el siguiente lugar después de AITL, mas freciente en niños y constituye 10% de los linfomas
en ese rango de edad.

Incluye varios linfocitos atípicoscon nucleos en forma de Herradura con nucleolos sobresalientes
(Celulas “definitorias”)

En general se trata con esquema CHOP.

OTROS SUBTIPOS DE PTCL

Los pacientes muestran caquexia y a veces el cuadro inicial es la perforación intestinal.

El linfoma de linfocitos T gama y delta hepatoesplénico es un trastorno sistémico cuyo cuadro

inicial es la infiltración sinusoidal del hígado, el bazo y la médula ósea por linfocitos T malignos. Por
lo regular no aparecen masas tumorales.

LEUCEMIA/LINFOMA DE LINFOCITOS T ADULTOS (ATLL)

Es una neoplasia que precipita la infección por HTVL-1 y a menudo se transmite por la leche de
madres infectadas, promedio de edad al momento del diagnóstico es 60 años.
El cuadro inicial incluye enfermedad circulante y afectación de la médula ósea, hipercalemia,
lesiones osteolíticas, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, lesiones de la piel e infecciones por
oportunistas.

El hallazgo patognomónico es la aparición de las “células en flor” maligna que es positiva a CD4 y
CD25, CD2, CD3, y CD5, pero no a CD7.

LINFOMA DE LINFOCITOS T/NK EXTRAGANGLIONAR DE TIPO NASAL

Aparece junto con una infección por EBV, el cuadro inicial suele ser una masa y aparecen síntomas
obstructivos en la zona superior del tubo aerodigestivo.

El tratamiento de la enfermedad incipiente es casi siempre combinación de quimioterapia

(etopósido, ifosfamida, cisplatino y dexametasona) y radioterapia de intensidad moderada.

LINFOMA DE HODGKIN (HL)

Es una neoplasia de linfocitos B maduros. Representa mas o menos 10% de todos los linfomas
diagnosticados cada año. Casi todos los HL que se diagnostican son del tipo clásico (cHL), pero hay
un segundo subtipo de HL, el HL de predominio nodular linfocítico (NLPHL).

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA

Proviene de linfocitos B, y es más frecuente en raza blanca que en la negra y afecta más a varones
que a mujeres.

Hay cuatro subtipos distintivos de linfoma de Hodgkin clásico (cHL) que se diferencian por sus
rasgos histopatológicos: esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y escaso en
linfocitos.

Las células de Reed-Sternberg (HRS) son las células malignas en el HL, y desde el punto de vista
histológico las células HRS son diagnósticas de cHL.

DIAGNÓSTICO

En la mayoría de los pacientes con cHL, se presenta con linfadenopatía palpable no sensible en el
cuello región supraclavicular y axilas.

Un tercio de los pacientes presenta fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso (Síntomas B). En
algunos casos la fiebre dura días o semanas y después de un intervalo febril, vuelve a aparecer
(fiebre de Pel-Ebstein)

El diagnóstico de HL se confirma cuando un hematopatólogo experto estudia una muestra de

biopsia suficiente. El HL es un tumor que se caracteriza por la presencia de células neoplásicas
raras que se originan en los linfocitos B.

TRATAMIENTO

La mayoría de los pacientes con HL se cura con quimioterapia sola o con una combinación de
quimioterapia y radioterapia, sin embargo, en la etapa temprana esto se asocia a un descenso de
riesgo de recaída, pero con mayor toxicidad tardía (neoplasia secundaria, enfermedad tiroidea y
enfermedad cardiovascular y cerebrovascular prematura)

Enfermedad en etapa temprana: el régimen de quimioterapia es ABVD (adriamicina

[doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). Este régimen se administra en semanas
alternas, y cada ciclo incluye dos tratamientos.

Enfermedad en etapa avanzada: Los pacientes con enfermedad en etapa avanzada no se

benefician con la adición de radioterapia después de la respuesta completa a la quimioterapia
sola, y deben tratarse sólo con quimioterapia. El régimen usado con más frecuencia en Estados
Unidos es ABVD x6 ciclos.

Enfermedad recidivante: Los regímenes de quimioterapia de salvamento estándar consisten en ICE

(ifosfamida, carboplatino, etopósido) o GND (gemcitabina, navelbina, doxil).

SUPERVIVENCIA

Los efectos secundarios tardíos más graves son las segundas neoplasias malignas y las lesiones
cardiacas. Otra complicación del tratamiento de HL que se ha convertido en un problema
importante es el desarrollo de carcinomas. La radioterapia del tórax supone un alto riesgo para el
desarrollo de hipotiroidismo y hay que vigilar a los enfermos por si aparece esta complicación;
debe medirse de manera periódica la tirotropina para diagnosticar el proceso antes de que
comience a dar síntomas. El síndrome de Lhermitte se observa en cerca de 15% de las personas
que se han sometido a radiación del tórax.

LINFOMA DE HODGKIN NODULAR CON PREDOMINIO LINFOCÍTICO (NLPHL)

Se reconoce como entidad diferente del cHL. Es inusual y representa <5% de los casos de HL.

La célula semejante a HRS, o célula L&H (linfocito e histiocito) o en "roseta de maíz", es una
proliferación clonal de linfocitos B que es positiva para los marcadores linfocíticos B CD45, CD79a,
CD20, CD19 y BCL2. No expresan dos marcadores habituales en las células HRS, CD30 y CD15.

Las personas con NLPHL suelen ser varones (75%). Como en el cHL, la edad de distribución de los
pacientes con esta enfermedad tiene dos picos, pero a diferencia del cHL, estos picos incluyen
niños y adultos de 30 a 40 años, respectivamente.

TRATAMIENTO

Las personas con enfermedad en etapa temprana al momento del diagnóstico deben tratarse con
radiación definitiva.

La experiencia de una sola institución con R-CHOP logró una tasa de respuesta de 100% en un
pequeño grupo de pacientes sin una sola recaída en 42 meses de seguimiento.