PATRONES DE HERENCIA

EN ENFERMEDADES
GENÉTICAS
 Genética Mendeliana
Investigaciones de Mendel

Repetido para varios caracteres

Los caracteres no se mezclan
Los miembros de F1 son todos iguales
Las plantas F1 poseen los dos
caracteres pero uno de ellos
predomina sobre el otro.
Estos caracteres se pueden
transmitir aunque no se expresen.
Ley de Mendel de la uniformidad
Cuando se realiza el cruzamiento entre
individuos de la misma especie pertenecientes
a razas puras, todos los híbridos de la primera
generación filial son iguales

1° Ley de Mendel .(ley de la segregación)

Los factores hereditarios no se fusionan sino
. de los
que se separan durante la formación
gametos y vuelven a unirse en la fecundación,
al azar.
2° Ley de Medel (ley de la
segregación independiente)

Durante la formación de los

gametos, la segregación de los
alelos de un gen se produce en
forma independiente de la
segregación de los alelos de otro
gen (si estos se encuentran en
loci suficientemente separados).
 Trastornos monogénicos
También denominados mendelianos, con mayor
frecuencia aparecen en edad pediátrica

http://www.omim.org/
 Modelos de trastornos monogénicos

a) La localización cromosómica del locus afectado, que puede ser

autosómico (localizado en un autosoma) o ligado al sexo (ubicado en
los cromosomas sexuales)

b) Si el fenotipo es dominante (se expresa cuando un solo cromosoma de

un par es el portador del alelo mutado, aunque haya un alelo normal en el
otro cromosoma) o recesivo (se expresa sólo cuando ambos
cromosomas del par son portadores del alelo mutado)

Dom inancia incom pleta : Cuando el fenotipo heterocigoto es diferente

al homocigoto y su gravedad es intermedia entre el normal y alterado
 es dependiente del fenotipo

Codom inancia: Cuando se expresan ambos alelos

 es dependiente de la expresión alélica
 Causas de los fenotipos dominantes

1. Haploinsuficiencia: la normalidad fisiológica requiere más del 50%

del producto génico completamente activo para evitar la
enfermedad.
2. Efecto negativo dominante: en lugar de producirse un producto
proteico simplemente deficiente, la proteína producto del alelo
anormal produce una proteína anómala que interfiere con la función
de la proteína normal (algunos variantes de osteogénesis
imperfecta).

3. Ganancia de función simple: la proteína mutante puede

incrementar una o más de las funciones de la proteína normal
(enanismo acondroplásico) o cuando se convierte en un producto
tóxico para la célula (enfermedad de Huntington)

4. Pérdida aleatoria del alelo normal: se eliminan ambas copias del

gen en una misma células (y por ejemplo se convierte en cancerosa
como en retinoblastoma)
 Genealogía

Probando o caso índice: El miembro de la familia que dio lugar al estudio

Consultante: persona que presenta el cuadro familiar ante el genetista,

este puede ser el individuo afectado o un pariente no afectado
Parientes de primer grado: progenitores, hermanos o hijos (50%)
Parientes de segundo grado: abuelos, nietos, sobrinos y medio hermano (25%)
Parientes de tercer grado: primos hermanos (12,5%)
 Herencia Autosómica Recesiva

Ejemplos: fibrosis quística,

(*) Casos con frecuencia dependiente del

sexo: hemocromatosis (mas frecuente en
varones)
Riesgo en consanguíneos: 3-5%
(normal 2-3%)
 Herencia autosómica dominante

Mutaciones de novo: eficacia biológioca

 ¿Porqué en muchos casos no se cumplen
los patrones de herencia “mendelianos”?

Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica

Penetrancia reducida: Cuando la frecuencia de un fenotipo es menor del 100%,

es decir cuando algunos de los que tienen el genotipo no lo expresen.

Expresividad variable: La expresividad es la gravedad de la expresión

fenotípica. Cuando la gravedad de la enfermedad varía entre personas que tienen
el mismo genotipo

Pleiotropía: Cuando un alelo produce efectos fenotípicos diversos, como afección

a varios órganos y aparición de diferentes signos y síntomas
 Heterogeneidad genética
Heterogeneidad alélica: En un mismo locus puede haber muchas mutaciones
diferentes. Algunas veces estas diferentes mutaciones producen trastornos
clínicamente muy similares, en otros casos producen alteraciones clínicas muy
diferentes

Mutaciones en el gen RET (receptor de tirosina quinasa)

Enfermedad de Hirschsprung
Causa fallos en el desarrollo de los ganglios del colon, que se hereda de forma
dominante y produce alteraciones en la motilidad y estreñimiento grave.

Neoplásia endocrina múltiple de tipo IIa y IIb

Cáncer de tiroides y de las suprarrenales

Heterogeneidad de locus: Cuando mutaciones en diferentes loci pueden

dar el mismo fenotipo

Retinitis pigmentosa
Puede presentar herencia autosómica recesiva, dominantes o ligadas al sexo.
Existen al menos dos docenas de loci diferentes responsables de 6 formas ligadas
al sexo, 12 autosómicas dominantes y 8 autosómicas recesivas.
Si a este número se le suma aquellas anomalías donde la retinitis pigmentosa
esta asociada a retraso mental o sordera, el número supera los 30.
Penetrancia reducida

Defecto de la mano hendida

Genotipo: mutación en el gen de desarrollo

HOXD13
Fenotipo: Afecta el normal desarrolo de
manos y pies
Penetrancia: 70%
Expresividad variable y pleitropía

Neurofibromatosis tipo 1

Genotipo
Microdeleción o translocación en 17q11.2.
Autosómica dominante. Gen supresor de tumor.
Fenotipo:
Crecimiento de mumerosos tumores carnosos
benignos o neurofibromas en la piel.
Numerosas lesiones pigmentarias en la piel
Crecimiento de pequeños tumores benignos en el
iris
En algunos casos retraso mental y tumores del
SNC
Algunos pueden tener unicamente las manchas
color café o pecas, mientras que otros desarrollan
tumores en la médula o sarcomas malignos.
Penetrancia: 100%
Homocigotas de enfermedades autosómicas dominantes
(Frecuencia m uy baja)

Acondroplasia

Hipercolestorolemia familiar
Fenotipo limitado al sexo en enfermedades autosómicas dominantes

Pubertad familiar precoz limitada a varones

o testotoxicosis familiar

Enfermedad autosómica dominante.

Mutación en el gen que codifica al receptor de la
hormona leuteinizante (LHCGR, 2p21)
El defecto no es penetrante en mujeres
Los niños afectados desarrollan características
sexuales secundarias y alcanzan la pubertad
aproximadamente a los 4 años de edad

Parece ligada al crom. X, pero también puede ser transmitida

por padres
 Herencia recesiva ligada al X

Hemoflia A

Varón afectado x mujer normal: X hY x XH XH

XH XH
Xh Xh/XH Xh/XH Hijas todas portadoras
Y XH/Y XH/Y Hijos todos NO afectados

Varón normal x mujer portadora: X HY x XhXH

Xh XH

XH Xh/XH XH/XH Hijas ½ normales

½ portadoras
Y Xh/Y XH/Y Hijos ½ normales
½ afectados
Mujeres homocigotas afectadas
en recesivas ligadas al X

Genealogía de familia con daltonismo

 Herencia dominante ligada al X
Todas las hijas de los varones afectados están afectadas, pero
ninguno de los hijos varones de un afectado está afectado

Raquitismo hipofasfotémico

Está afectada la capacidad de

los túbulos renales para
reabsorber el fosfato filtrado.
Este trastorno se ajusta al
criterio de una alteración
dominante ligada al X, habiendo
afectados en ambos sexos. El
nivel sérico de fosfato está
menos disminuido y el raquitismo
es menos grave en mujeres
heterocigotas que en varones
Herencia ligada al cromosoma Y
 Modelos de herencia pseudoautosómica

Se indica a un varón que heredó el

rasgo en el cromosoma Y de su padre,
pero este lo heredó en el cromosoma X
de su madre

Discondrosteosis

Genotipo: gen seudoautosmómico localizado en Xp e Yp que escapa a la inactivación

del X. Se hereda en forma dominante
Fenotipo: Displasia esquelética
Deformidad de los antebrazos
Causa: El gen codifica a un factor de transcripción que está implicado en la
regulación de la estatura.
Características: Se observa una mayor prevalencia en mujeres, lo que sugiere que es
dominante ligado al X, pero la herencia varón a varón descarta una
herencia ligada estrictamente al X
 Impronta genómica

Síndrome de Prader-Willi
Genotipo: 70% de los casos existe una deleción en la parte proximal del
brazo largo del cromosoma15 heredado del padre (15q11-q13). Por lo tanto
los genomas de estos pacientes tienen la información genética 15q11-q13
únicamente heredada de la madre

Fenotipo: obesidad, ingesta excesiva, manos y pies pequeños y retraso

mental

Enfermedad de Angelman
Genotipo: 70-75% de los casos una deleción aproximadamente en la misma
zona del cromosoma 15 heredado de la madre, por lo tanto los pacientes con
enfermedad de Angelman tienen información genética 15q11-q13 solamente
heredada del padre

Fenotipo: estatura corta, retraso mental, espasticidad y convulsiones

Disomía uniparenteral:
Algunos de los pacientes con Prader-Willi (20%) no presentan deleción en el cromosoma 15,
sino que tienen los dos cromosomas 15 heredados de la madre, mientras que un pequeño
porcentaje de pacientes con enfermedad de Angelman (4%) tienen un par de cromosomas
15 heredados del padre
Otros modelos atípicos de herencia

- Mosaicismos
- Herencia de enfermedades del ADN mitocondrial