ENFERMEDADES MONOGENICAS

Anomalías primarias y secundarias

 HEMOGLOBINOPATIAS
a) Son los trastornos monogénicos más comunes y causan una importante
morbilidad
b) Dado que la hemoglobina fue una de las primeras proteínas que se
describieron, los genes de la globina humana fueron los primeros
relacionados con enfermedades y los primeros en ser clonados y así se
conocieron su patología molecular y bioquímica.
c) Las hemoglobinopatías han ayudado a entender el proceso de evolución
tanto molecular como poblacional.
Organización de los genes de las globinas
Desarrollo de la eritropoyesis en el feto y en el niño
Región de control de locus (RCL) de la globina β
 Trastornos genéticos de la hemoglobina

Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden clasificarse en

tres grupos

A.- Variantes estructurales: está afectada la estructura de las

globinas sin afectar el grado de síntesis.

B.- Disminución en la síntesis de una o más cadenas de las

globinas: talasemias

C.- Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal: está afectado el

cambio perinatal de la síntesis de globinas γ  β.
 A- Variantes estructurales de la hemoglobina

1.- Variantes que causan anemia hemolítica

En la mayoría de estas, las globinas mutadas hacen inestable al tetrámero de
la hemoglobina. Aunque también hay dos variantes, la hemoglobina C y la
hemoglobina falciforme (HbS), que no son inestables sino que confieren a las
globinas una estructura rígida.

2.- Mutaciones con alteración del transporte de oxígeno

Ocurren por una afinidad aumentada o disminuida por el oxígeno; o
causadas por la formación de metahemoglobina que es un tipo de
hemoglobina incapaz de cambiar entre las formas oxigenada y
desoxigenada.

3.– Variantes de región codificante que causan talasemias por

disminución de la producción
 A1- Anemias Hemolíticas

Anemia falciforme (Hb S)

Hemoglobinas inestables: Hb Hammersmith: cadena β Phe42Ser

La función del residuo de Phe es fijar el grupo hemo en su receptáculo
y el cambio por Ser, residuo más pequeño hace que el hemo salga de su
receptáculo
A2- Variantes estructurales con transporte de oxígeno alterado

Metahemoglobina: Hb Hyde Park cadena β

His92Tyr, hemoglobina resistente a
metahemoglobina reductasa

Hb Kempsey cadena β sustitución

Asp99Asn
Aumenta la afinidad por el O2

Hb Kansas cadena β Asn102Thr

Disminuye la afinidad por el O2

Pacientes heterocigotas cianóticos, letal

en homocigotas
 B – Deficiencia de la síntesis de una o más cadenas de globina

Talasemia α
αα/α- No presenta clínica α-/-- HbH β4

αα/-- o α-/α- Talasemia menor --/-- Hb Bart γ4 (hydrops fetalis)

Constant Spring: mutación en el codón de stop, globina alfa más larga e inestable
 Talasemia β

Talasemia menor: un solo alelo mutado, anemia leve

hipocrómica microcítica (diferenciar de ferropénica)

Talasemia mayor: los dos alelos mutados, anemia grave

HbA2 (α2δ2) y de Hb F (α2γ2)

Talasemia β simple: únicamente altera la producción de cadenas β

La mayoría de estas mutaciones reducen la cantidad de ARNm de la globina β:

Mutaciones en la región promotora

Mutantes de ensamblaje (las más comunes)
Mutantes de la formación de la caperuza o de la cola de poliA.
Talasemia β
Talasemias complejas
 Defectos enzimáticos
Defecto en el metabolismo de aminoácidos o
aminoacidopatías: Hiperfenilalaninemias
Fenilcetonuria
 Fenilcetonuria

tetrahidrobiopterina

Fenilalanina en sangre >1mmol/l

Hiperfenilalaninemia no fenilcetonúrica 1mmol/l
Normal es 10X menor

Autosómica recesiva
Altera el desarrollo del sistema nervioso central en la infancia temprana e interfiere con
la función del cerebro maduro (Cribado neonatal). Existencia de heterocigotas
compuestos.
400 alelos diferentes: gran heterogeneidad bioquímica, fenotípica y clínica
Diferenciar de alteraciones en tetrahidrobiopterina (1-3%): heterogeneidad de locus
 Defecto en el metabolismo de las purinas
Síndrome de Lesch-Nyhan

HPRT: Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (Recesiva ligada a CrX)

Retraso mental, Defectos en los movimientos, Espasticidad,
Gota y cálculos renales, Automutilación, Problemas de comportamiento

Gran heterogeneidad alélica

 Enfermedades de acumulación lisosomal
Enfermedad de Tay-Sach: Hexosaminidasa A

Normales hasta los 3 a 6 meses de vida, y de ahí sufren un deterioro neurológico

que los conduce a la muerte entre los 2 a 4 años de edad
Autosómica Recesiva Heterogeneidad clínica, heterogeneidad alélica,
heterogeneidad de locus
 Enfermedades donde esta alterado el enlace o
metabolismo de cofactores
Homocistinurias

Piridoxal fosfato

Autosómicas recesivas
Luxaciones del cristalino, Retraso mental, Osteoporosis, Huesos largos
Tromboembolias
 Deficiencias en el inhibidor de una proteasa
Deficiencia de alfa-1antitripsina
Autosómico recesivo

Locus de la α1-AT, en el cromosoma 14

Sintetizada y secretada del hígado

Inhibe la elastasa a nivel pulmonar

Mutación de Glu342Lys (aleloZ)

impide la secreción de α1-AT

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Cirrocis hepática  nueva propiedad

Influencia de medio ambiente  cigarillo

 Defecto en receptores de proteínas
Hipercolesterolemia familiar

Autosómica dominante
Elevación del colesterol LDL plasmático, Formación de ateromas, Enfermedad cardíaca
prematura, Xantomas, Depósitos de colesterol alrededor de la córnea
 Defectos de transporte
Fibrosis quística

Enfermedad autosómica recesiva más común, 7q31

Incrementos de Na+ y Cl- en el sudor, Espesas secreciones pulmonares, Infecciones
pulmonares recurrentes, Enfermedad obstructiva crónica, Deficiencia pancreática,
Digestión anormal
 Trastornos de proteínas estructurales

Distrofia muscular de Duchenne

Gen DMD, 2,3kb en el cromosoma X

79 exones. 7 promotores tejido específicos
Músculo codifica para una proteína de 427 kD
(distrofina)
Mantiene la integridad de la membrana plasmática
Unión sináptica
Deleciones en el extremo 5’ y en la región central.

Los niños afectados son normales hasta los 2

años
Desarrollan debilidad muscular
Mueren por fallas respiratorias o cardíacas
Coeficiente intelectual bajo
Trastornos neurodegenerativos
Enfermedad de Alzheimer
El fenotipo clínico es variable e incluye
deterioro progresivo de la memoria y de las
principales funciones cognitivas, como el
razonamiento, además de cambios en el
comportamiento. Estas anomalías reflejan
una degeneración de la neuronas en
regiones específicas de la corteza cerebral,
particularmente la corteza peritemporal y el
hipocampo. 10% autosómica dominante
 Mutaciones dinámicas inestables

Trastornos de repeticiones de tripletes

Enfermedad de Huntington

Autosómica dominante
Degeneración del núcleo estriado
y de la corteza cerebral
Anomalías motoras
Cambio de personalidad
Síndrome del X frágil

Xq27.3, FMR1
Repeticiones CGG..
Número normal: 60
Más de 200
Metilación excesiva de citocinas
Retraso mental