MECANISMOS DE LA HERENCIA

Principios mendelianos básicos

Dos importantes reglas fundamentales para la genética humana surgieron del trabajo de Gregor
Mendel, monje austriaco del siglo XIX.
El primero es el principio de segregación: establece que los genes existen en pares y que sólo un
miembro de cada par se transmite a la descendencia de una pareja de apareamiento. Describe el
comportamiento de los cromosomas en la meiosis.
La segunda regla de Mendel es la ley de la distribución independente: establece que los genes en
diferentes loci se transmiten de forma independiente. Su trabajo también demostró los conceptos de
rasgos dominantes y recesivos. Descubrió que ciertos rasgos eran dominantes y podían enmascarar
la presencia de un gen recesivo.
Patrones de herencia humana
Los patrones más comunes de herencia humana son AD, AR,R ligado al X y mitocondrial.
La herencia AD es el patrón que resulta de un trastorno en el que el gen está ubicado en un
autosoma(no sexual) y el fenotipo de los genotipos heterocigoto y homocigoto variante es anormal.
Al analizar un pedigrí, la herencia autosómica dominante puede reconocerse por la transmisión
vertical del rasgo de padre a hijo.
La herencia AR es el patrón que resulta de variantes donde el fenotipo del heterocigoto es
indistinguible del homocigoto normal. O sea, los heterocigotos o portadores no se ven afectados. Un
individuo afectado tiene dos variantes patogénicas en un solo locus. Estas variantes pueden ser
iguales o distintas. Debido a que existe una probabilidad de 1 en 2 de transmisión de la variante
patogénica de cada padre, existe una probabilidad de 1 en 4 de que una descendencia herede las
variantes patogénicas de ambos padres. La herencia AR se observa como ocurrencia horizontal del
rasgo, multiples hermanos afectados pero sin transmisión de padres a hijos.
En la herencia ligada al sexo no se observa transmisión de hombre a hombre porque si un padre está
afectado, es hemicigoto para la variante patógena en su cromosoma X; puede transmitir su
cromosoma X con la variante patógena (descendencia mujer) o transmitir cromosoma Y que no
puede tener variante patógena (descendencia hombre). Todas las hijas de padres afectados son
heterocigotas para la variante patógena.
La correlación fenotípica de los trastornos hereditarios ligados al sexo se complica por la
inactivación de X. Este proceso de inactivación X proporciona un grado de similitud en la expresión
génica entre los sexos: los machos solo tienen un cromosoma X, por lo que la dosis génica es 1,0.
Teniendo en cuenta la inactivación del cromosoma X y las diversas combinaciones de genotipo y
fenotipo que pueden manifestarse en los trastornos ligados al sexo hay dos patrones clásicos:
Patrón de herencia resesivo ligado al sexo: se asocia a pérdida parcial de la función del alelo, que
reduce, pero no anula la función del gen y no es letal para las células.
Solo se manifiesta en hombres afectados. Heterocigotos femeninos no se ven afectados=
inactivación aleatoria del cromosoma X. las mujeres pueden ser afectadas si la inactivación es
sesgada o incompleta, si sólo tiene un cromosoma X (Turner) o si hay translocación entre
cromosoma X y autosoma.
Mujeres heterocigotas probabilidad de 1 en 2 de que cada descendencia masculina se vea afectada y
una probabilidad de 1 en 2 de que cada descendiente femenina sea portadora heterocigota.
Si el trastorno es tal que los machos afectados pueden reproducirse, todos sus descendientes
masculinos no se verán afectados y todas sus descendientes femeninas serán portadoras
heterocigóticas.
Herencia dominante ligada al sexo: se asocia típicamente con alelos más graves, que son letales
para las células= no viabilidad de los embriones masculinos y la variante patógena nunca puede
transmitirse desde un hombre. Las hembras heterocigotas se ven afectadas y tienen una probabilidad
de 1 en 2 de que cada descendiente mujer también se vea afectada, pero hay probabilidad de 1 en 2
de que un macho reciba la variante, y todos los machos afectados mueren temprano en el desarrollo.
Herencia no mendeliana
Los trastornos genéticos pueden presentarse con múltiples ocurrencias en una familia o como una
sola recurrencia. La enfermedad de ocurrencia simple puede desarrollarse a través de una mutación
de novo que en generaciones posteriores asume un patron de herencia mendeliano clásico. Sin
embargo la enfermedad de aparición simple tambien podría debese a herencia no mendeliana, como
impronta genómica, disomia uniparental, herencia digenica, mosaicismo, y varaiantes de ADN
mitocondrial.
Disomía uniparental: en muy raras ocasiones, un par cromosómico se puede heredar de un solo
padre. Esta distorsión de la herencia biparental se asocia con una edad materna mayor.
Herencia digénica: una variante en un gen puede afectar el fenotipo causado por variantes en otro
gen. En algunas enfermedades, las variantes patogénicas ocurren en alelos individuales de dos
genes diferentes, mientras que otros alelos en cada locus siguen siendo normales. Este fenómeno de
doble heterocigosis de dos genes que interactúan.
Mosaicismo: Un progenitor puede albergar dos o mas líneas celulares en las gonadas (de línea
germinal) o en células somáticas. El nivel de mosaicismo en las células somáticas puede ser lo
suficientemente bajo o estar limitado a tejidos u órganos no críticos, de moco que el progenitor no
parezca afectado o puede verte afectado en un patrón parcheado. Se debe sospechar de mosaicismo
cuando dos o mas hijos de padres sanos desarrollan una enfermedad que típicamente se hereda con
patron típicamente dominante.
Variantes de ADN mitocondrial: En raras ocasiones un rasgo de la enfermedad se transmite tanto
a las hijas como a los hijos solo de sus madres. En esos casos de debe considerar una enfermedad
mitocondrial debido a variantes del ADN mitocontrial. Copias del mtDNA están presentes en el
citoplasma celular y la descendencia las hereda solo a través de los ovocitos. Los síntomas y signos
típicamente se originan en tejidos mas dependientes de energía (ojos, músculo, cerebro, corazón)