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Enfermedades Ligadas al Sexo

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Publicado porRomulo Aycachi Inga
Descripción de las diferentes enfermedades ligadas al cromosoma X. Descripcion de las patologias, fundamento. Causas, sintomas.
Descripción de las diferentes enfermedades ligadas al cromosoma X. Descripcion de las patologias, fundamento. Causas, sintomas.

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ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA

Enfermedades Ligadas al Sexo
ASIGNATURA : Genética General DOCENTE : PhD. Luis Rodríguez Delfín ALUMNO : Rómulo Aycachi Inga

CICLO

: 2004 - I

Lambayeque, abril del 2004.

INTRODUCCIÓN
Algunas enfermedades son genéticas en origen y por lo tanto son transmitidas en familias. La mayoría de las enfermedades de inmunodeficiencia son heredadas en algunos de los dos modos de herencia: recesiva ligada al X o autosómicas recesivas. Los estudios de laboratorio pueden ser de ayuda para establecer el posible papel de los genes o cromosomas en una enfermedad de inmunodeficiencia primaria particular y la historia familiar puede ayudar a identificar un patrón específico de herencia. Las enfermedades causadas por genes en este cromosoma (cromosoma X) se denominan ligadas al cromosoma X. este en los humanos es de gran tamaño, y contiene cerca del 5% del DNA del cromosoma nuclear (aprox. 160 millones de pares de bases o 160 mb). La gran mayoría de las enfermedades conocidas ligadas al cromosoma X son recesivas, aunque también existen unas pocas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. En contraste con el cromosoma X, el cromosoma Y es de pequeño tamaño (70mb) y contiene muy pocos genes conocidos. No se conocen ninguna enfermedad genética ligada al cromosoma Y. En el presente trabajo se explicará que un cierto número de enfermedades conocidas se deben a genes recesivos ligados al cromosoma X, en este grupo se incluye a la hemofilia A, la distrofia muscular de Duchenne, el Síndrome del cromosoma X frágil y la ceguera ante los colores rojo-verde (daltonismo).

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ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO
Generalidades
Se sabe que la apariencia de una persona (por ejemplo: estatura, color del cabello, de la piel y de los ojos) está determinada por los genes y que sus capacidades mentales y su talento natural también son afectados por la herencia, al igual que la susceptibilidad a adquirir ciertas enfermedades. Es posible que un rasgo o "anomalía" hereditaria anormal:

No acarree consecuencias reales en la salud y en el bienestar de una persona (por ejemplo, un mechón de cabello blanco o el lóbulo de la oreja agrandado). Tenga consecuencias mínimas (por ejemplo, daltonismo). Tenga un efecto significativo en la calidad o expectativa de vida.

• •

Los seres humanos poseen células con 46 cromosomas (2 cromosomas sexuales y 22 pares autosómicos, es decir, cromosomas no sexuales). Los hombres tienen 44, XY y la mujeres 44, XX. Estos cromosomas se componen de 2 moléculas de ADN extremadamente largas en combinación con proteínas cromosómicas. Los genes se definen por intervalos a lo largo de una de las moléculas de ADN y la ubicación del gen se denomina locus. La mayoría de los genes portan información que es necesaria para sintetizar una proteína. Los pares de cromosomas autosómicos (uno de la madre y otro del padre) llevan básicamente la misma información, es decir, cada uno tiene los mismos genes, pero puede haber ligeras variaciones en la secuencia de las bases nucleótidas del ADN en cada gen. Estas variaciones ligeras se presentan en menos del 1% de la secuencia de ADN y producen diferentes variantes de un gen en particular que se llaman alelos. La información contenida en la secuencia nucleótida de un gen es transcrita al ARNm (ácido ribonucleico mensajero) por medio de las enzimas que se encuentran en el núcleo de la célula y luego es trasladada a una proteína en el citoplasma. Esta proteína puede ser: el constituyente estructural de un determinado tejido, una enzima que cataliza una reacción química o quizás una hormona. Las proteínas tienen también muchas otras funciones potenciales. Si un gen es anormal, puede codificar para una proteína anormal o para una cantidad anormal de proteína normal. Debido a que los cromosomas autosómicos existen en pares, hay 2 copias de cada gen. Si uno de estos genes es defectuoso, el otro puede codificar para producir suficiente proteína de tal manera que la anomalía no sea clínicamente aparente, lo cual se conoce como una enfermedad recesiva y se dice que el gen es heredado en un patrón recesivo. En el caso de una enfermedad recesiva, si se hereda un gen anormal, el niño no manifestará enfermedad clínica, pero sí le trasmitirá el gen anormal al 50% (en promedio) de su descendencia. Si un gen anormal produce la

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enfermedad, se denomina un trastorno hereditario dominante; en este caso, si un gen anormal se hereda del padre o de la madre, el niño probablemente manifestará la enfermedad. A una persona con un gen anormal se la denomina HETEROCIGOTO para dicho gen. Si un niño recibe un gen patológico recesivo anormal de ambos padres, manifestará la enfermedad y será un niño HOMOCIGOTO para dicho gen. Si los dos padres son cada uno heterocigotos para un gen patológico recesivo en particular, entonces cada hijo tiene una probabilidad de 25% de ser homocigoto para dicho gen y, por lo tanto, de manifestar la enfermedad. Si uno de los padres es homocigoto y el otro es heterocigoto, entonces cada hijo tiene una posibilidad de 50% de ser homocigoto. Casi todas las enfermedades tienen un componente genético, pero la importancia de ese componente varía. Los trastornos en los cuales la genética juega un papel importante, es decir, los denominados trastornos genéticos, se pueden clasificar como defectos de un solo gen, enfermedades cromosómicas o enfermedades multifactoriales. Solamente hay cinco patrones básicos de herencia de un solo gen:
• • • • •

Autosómico dominante Autosómico recesivo Dominante ligado al cromosoma X Recesivo ligado al cromosoma X Herencia materna (mitocondrial)

El efecto observado de un gen anormal (la aparición de un trastorno) se denomina fenotipo anormal. Y un fenotipo que se manifiesta de la misma manera (tanto en los homocigotos como en los heterocigotos) es dominante, mientras que un fenotipo que se manifiesta sólo en homocigotos (o para rasgos ligados al cromosoma X, que se manifiesta en los hombres pero no en las mujeres) es recesivo. Los heterocigotos para un gen recesivo se llaman portadores y generalmente no expresan el fenotipo clínicamente, pero éste se puede identificar con frecuencia por métodos sensibles en el laboratorio.

Herencia Dominante y Recesiva Ligada al Cromosoma X
Las enfermedades ligadas al cromosoma X afectan a las personas de sexo masculino más severamente que a las personas de sexo femenino. El motivo es que las personas de sexo femenino tienen dos cromosomas X, mientras que las personas de sexo masculino sólo tienen uno. Si hay una mutación en un gene de cromosoma X, la persona de sexo femenino tiene un segundo cromosoma X "de apoyo" que casi siempre lleva una versión normal del gene y puede compensar usualmente por el gene con la mutación. Por otra parte, la persona de sexo masculino no tiene dicho apoyo. Tiene un cromosoma Y que es el par de su único cromosoma X.

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En realidad, las personas de sexo femenino a veces presentan síntomas de enfermedad en enfermedades X-ligadas, a pesar de la presencia de un cromosoma X de apoyo. En algunas enfermedades X-ligadas, las personas de sexo femenino muestran rutinariamente síntomas de la enfermedad, aunque raras veces son tan serias (o mortales) como en las personas de sexo masculino. Algunos expertos prefieren el término recesivo ligado a X para el tipo de enfermedad ligada al cromosoma X en el que las personas de sexo femenino raras veces presentan síntomas, y dominante ligado a X para el tipo de enfermedad en la que las personas de sexo femenino muestran rutinariamente, cuando menos, algunos síntomas de la enfermedad. Los axiomas genéticos ligados al sexo pueden ser sintetizados en: • • • La expresión genotípica es más común en machos Los hijos no pueden heredar de sus padres pero si las hijas. Los hijos heredan el cromosoma Y de su padre

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X La herencia recesiva ocurre cuando AMBOS genes del par deben ser anormales para producir la enfermedad. Si sólo un gen del par es anormal, la enfermedad no se manifiesta o su manifestación es muy leve; sin embargo, la predisposición genética a la enfermedad se puede transmitir a los hijos. En general, el término "recesivo ligado al sexo" se refiere al caso más específico de recesivo ligado al cromosoma X. La presencia de un cromosoma X normal enmascara los efectos del cromosoma X con el gen anormal. De esta manera, casi todas las hijas de un hombre afectado por la enfermedad parecen normales, pero todas son portadoras del gen anormal y sus hijos tienen por lo tanto un 50% de probabilidades de recibir el gen defectuoso. Las enfermedades ligadas al cromosoma X se presentan usualmente en los hombres. Éstos sólo tienen un cromosoma X, por lo que un solo gen recesivo en el cromosoma X causará la enfermedad. Aunque el cromosoma Y es la otra mitad del par de genes XY del hombre, el cromosoma Y no contiene la mayoría de los genes del cromosoma X y, por lo tanto, no protege al hombre. Esto se observa en enfermedades como la hemofilia y la distrofia muscular de Duchenne. Escenarios Típicos Para un nacimiento dado, si la madre es portadora del gen (sólo un cromosoma X anormal) y el padre es normal:

25% de posibilidades de 1 varón normal

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• • •

25% de posibilidades de 1 varón con la enfermedad 25% de posibilidades de 1 mujer normal 25% de posibilidades de 1 mujer portadora sin sufrir la enfermedad

Si el padre tiene la enfermedad y la madre es normal:
• •

50% de posibilidades de un varón normal 50% de posibilidades de una mujer portadora sin sufrir la enfermedad

Trastornos Recesivos Ligados al Cromosoma X en las Mujeres Las mujeres pueden adquirir un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, aunque sería muy raro. Se requeriría un gen anormal en el cromosoma X de cada uno de los padres, ya que una mujer tiene dos cromosomas X. Esto podría ocurrir en los siguientes dos escenarios: Para un nacimiento dado, si la madre es portadora del gen y el padre tiene la enfermedad:
• • • •

25% de posibilidades de 1 varón normal 25% de posibilidades de 1 varón con la enfermedad 25% de posibilidades de 1 mujer portadora 25% de posibilidades de 1 mujer con la enfermedad 100% de posibilidades de que el hijo o la hija tenga la enfermedad

Si tanto el padre como la madre tienen la enfermedad:

Las posibilidades de cualquiera de estos dos escenarios son tan bajas que, algunas veces, a las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X se les llama "enfermedades solamente del hombre", aunque esto no es correcto desde el punto de vista técnico. Defectos genéticos recesivos ligados al X - Cómo se ven afectados los niños La mujer tiene dos cromosomas X, uno heredado de su madre y otro del padre. El hombre posee un cromosoma X procedente de su

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madre y un cromosoma Y heredado del padre. Si un niño recibe el cromosoma X de su madre, la herencia de la anomalía relacionada con esa copia del cromosoma X será la causa del defecto. Defectos genéticos recesivos ligados al X - Cómo se ven afectadas las niñas La mujer tiene dos cromosomas X, uno heredado de su madre y otro del padre. El hombre posee un cromosoma X procedente de su madre y un cromosoma Y heredado del padre. Las mujeres pueden recibir el gen defectuoso por un cromosoma X defectuoso ya sea de su madre o de su padre, si éste presenta la enfermedad. En cualquier caso, la niña será portadora y probablemente le transmitirá el defecto a su hija. Una niña no exhibe el trastorno de la misma forma en que un niño lo haría porque ella tiene dos cromosomas X y el dominante compensa el defecto en el X recesivo. Sólo si ambos padres de una mujer tienen el defecto en sus cromosomas X, ella presentará una forma más leve de la enfermedad.

HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X Hay unas pocas enfermedades con características dominante ligada al X, tales como el raquitismo resistente a la vitamina D; en este caso hay mujeres y varones afectados con un tipo de transmisión característico (el padre nunca transmite el rasgo a un hijo varón). En la herencia dominante ligada al cromosoma X, la presencia del gen defectuoso se manifiesta en las mujeres, aún en la presencia de un cromosoma X normal. Debido a que los hombres pasan el cromosoma Y a sus hijos varones, los hombres afectados no tendrán hijos varones afectados, pero sí tendrán todas las hijas mujeres afectadas. Los hijos o las hijas de las mujeres afectadas tendrán un 50% de probabilidad de adquirir la enfermedad.

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Probabilidades Estadísticas De Heredar Un Rasgo Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: Si el padre es portador del gen X anormal todas sus hijas heredarán la enfermedad, pero ninguno de los hijos varones la tendrá. Si la madre es portadora del gen X anormal, la mitad de los hijos (mujeres y varones) heredarán la tendencia a la enfermedad. En otras palabras, si se supone que nacerán 4 hijos (2 varones y 2 mujeres), la madre es portadora (un X anormal y tiene la enfermedad) y el padre es normal, los resultados ESTADÍSTICOS esperados son:
• •

2 hijos (1 mujer y 1 varón) con la enfermedad 2 hijos (1 mujer y 1 varón) normales

Si se supone que nacerán 4 hijos (2 mujeres y 2 varones), el padre es portador (un X anormal y tiene la enfermedad) y la madres es normal, los resultados ESTADÍSTICOS esperados son:
• •

2 mujeres con la enfermedad 2 varones normales

Esto no significa que los hijos necesariamente tendrán que verse afectados.

Ejemplos De Enfermedades Con Herencia Recesiva Ligada Al Cromosoma X
• • • • • • • • • Hemofilia A y B. Daltonismo. Agammaglobulinemia ligada al X. Distrofia muscular de Duchenne-Becker. Síndrome de Lesch-Nyhan. Síndrome de Hunter. Síndrome del cromosoma X frágil Inmunodeficiencia Severa Combinada Enfermedad Granulomatosa Crónica

HEMOFILIA Trastorno hereditario de la coagulación, ligado al sexo, que afecta principalmente a varones, en el cual se aumenta el tiempo necesario para la formación del coágulo sanguíneo y se presentan sangrados anormales secundarios.

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Estos defectos génicos (Hemofilia A y B) están ligados al cromosoma X en lugares (Loci) bastantes distantes entre si pero ambos en el brazo largo del cromosoma (F9:Xq26 y F8:Xq28) Dentro de esta categoría se incluyen las siguientes enfermedades: • • • Hemofilia A Hemofilia B Enfermedad de Von Willebrand

Hemofilia A Es un trastorno hereditario de la coagulación de la sangre, causado por la actividad deficiente de una proteína en el plasma denominada factor VIII, que afecta la propiedad de coagulación de la sangre. El gen del factor VIII es un gen muy grande que abarca 186 Kb, con 26 exones que comprenden en total sólo 7.05 Kb, de modo que la mayor parte del gen esta ocupada por los largos intrones. figura Se han descrito enfermos de Hemofilia A en los que se constato la inserción de un elemento Ll o retroposon en la region del gen aunque la mayor parte de los casos corresponde a mutaciones puntuales que afectan al dinucleotido CpG. El producto del gen (factor 8) es una proteina de 2351 aminoacidos que presenta una estructura particular con tre tipos de dominio A,B y C, de los cuales solo B es unico ; la estructura del factor VIII es : A1-A2-B-A3-C1-C2. el dominio B corresponde al gran exon 14 con 925 aa y la remocion de este dominio se asocia con la activacion de la proteina. La tasa de mutación del gen del factor VIII es relativamente elevada (4x10-5) lo cual estaria de acuerdo con su tamaño. También influyen ciertas secuencias homologas en un intron que provocan frecuentemente en la meiosis paterna un mal apareamiento y finalmente una inversión del gen con pérdida de su actividad; por este mecanismo se origina alrededor de casos graves. La mayor parte de las mutaciones son “de novo”, de modo que pueden usarse PLFR para la deteccion de portadoras. a) Causas, Incidencia Y Factores De Riesgo La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de factores específicos de la coagulación de la sangre y se clasifica en diferentes tipos, incluyendo hemofilia A y B. La hemofilia A es el más común de estos trastornos y es el resultado de la deficiencia del factor VIII de la coagulación. El trastorno es causado por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con el gen defectuoso localizado en dicho cromosoma. De esta manera, el trastorno se presenta principalmente en las mujeres. Éstas portan dos copias del cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor VIII en un cromosoma está defectuoso, el gen en el otro cromosoma puede compensar. Los hombres, sin embargo, portan sólo un cromosoma X, de tal manera que si el gen del

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factor VIII en ese cromosoma está defectuoso, el niño desarrollará la enfermedad. Las mujeres con un gen defectuoso del factor VIII son portadoras de este rasgo. El 50% de la descendencia masculina de mujeres portadoras presenta la enfermedad y el 50% de la descendencia femenina es portadora. Asimismo, todas las hijas de un varón hemofílico son portadoras del rasgo. La gravedad de los síntomas puede variar en esta enfermedad y las formas más graves se manifiestan desde muy temprano. El sangrado es la característica más importante de este trastorno y ocurre algunas veces, aunque no siempre, si el niño es circuncidado. Otras manifestaciones hemorrágicas aparecen cuando el niño comienza a movilizarse. Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior, cuando se presenta un sangrado en respuesta a una cirugía o un trauma. La hemorragia interna se puede presentar en cualquier sitio y es común el sangrado al interior de las articulaciones. Los factores de riesgo son los antecedentes familiares de sangrados y el ser del sexo masculino. La incidencia de la hemofilia A es de 1 caso por cada 5.000 hombres. b) Síntomas • • • • • • Magulladuras sangrado espontáneo Sangrado al interior de las articulaciones asociado con dolor y edema Hemorragias del tracto gastrointestinal y urinario sangre en la orina o en las heces Sangrado prolongado producido por heridas, extracciones dentarias y cirugía

c) Tratamiento El tratamiento rutinario es la infusión de concentrados del factor VIII para reemplazar el factor defectuoso de coagulación. La cantidad de dicha infusión depende de la gravedad y del lugar del sangrado y del tamaño del paciente. La hemofilia leve se puede tratar con la infusión de crioprecipitado o desmopresina (DDAVP), los cuales provocan la liberación del factor VIII que se almacena en el revestimiento interior de los vasos sanguíneos del cuerpo. Para prevenir una crisis hemorrágica, a las personas con hemofilia y a sus familias se les puede enseñar la forma de administrar concentrados del factor VIII en sus hogares, ante los primeros signos de sangrado. Las personas con formas severas de la enfermedad pueden requerir transfusiones profilácticas de forma regular. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se puede administrar concentrado de factor VIII o desmopresina (DDAVP) antes de practicarles una extracción dental o una cirugía con el fin de prevenir el sangrado.

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Es necesaria la vacunación contra la hepatitis B, dado que hay un aumento en el riesgo de exposición al virus de la hepatitis, debido a las frecuentes infusiones de productos sanguíneos. Los pacientes que desarrollan un inhibidor para el factor VIII pueden requerir tratamiento con otros factores de la coagulación, tales como el factor VIIa, que pueden ayudar a la coagulación incluso en ausencia del factor VIII. d) Coágulos sanguíneos

Los coágulos sanguíneos (coágulos de fibrina) son las masas que se forman cuando la sangre se coagula. Hemofilia B Es un trastorno de la coagulación sanguínea hereditario, causado por la deficiencia de una proteína en el plasma denominada factor IX, que afecta la propiedad de coagulación de la sangre. a) Causas, incidencia y factores de riesgo La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario de factores específicos de la coagulación que se clasifica en varios tipos, incluyendo hemofilia A y B, la primera es 7 veces más común que la segunda. La hemofilia B es causada por la deficiencia del factor IX de la coagulación. Este trastorno es causado por un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, donde se localiza el gen defectuoso. De esta manera, el trastorno se presenta principalmente en las mujeres. Éstas son portadoras de dos copias del cromosoma X, de modo que si el gen del factor IX en uno de los cromosomas es defectuoso, el otro puede compensar. Los hombres, sin embargo, portan únicamente un cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor IX en ese cromosoma es defectuoso, el niño desarrollará la enfermedad.

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Las mujeres con un gen defectuoso del factor IX son portadoras de este rasgo. El 50% de la descendencia masculina de las mujeres portadoras tendrá la enfermedad y el 50% de la descendencia femenina será portadora. Asimismo, todas las hijas de un varón hemofílico son portadoras del rasgo. La gravedad de los síntomas puede variar en esta enfermedad y las formas graves se manifiestan en forma temprana. El sangrado es la característica más importante de este trastorno y ocurre algunas veces, aunque no siempre, si el niño es circuncidado. Otras manifestaciones hemorrágicas adicionales aparecen cuando el niño comienza a movilizarse. Los casos leves pueden pasar inadvertidos hasta una edad posterior, cuando se presente un sangrado en respuesta a una cirugía o a un trauma. La hemorragia interna se puede presentar en cualquier sitio y es común el sangrado en el interior de las articulaciones. Los factores de riesgo son los antecedentes familiares de sangrado y el ser del sexo masculino. La incidencia de la hemofilia B es aproximadamente de 1 caso por cada 32.000 hombres. b) Síntomas • • • • • • • • Sangrado nasal Hematomas Sangrado espontáneo Sangrado dentro de las articulaciones asociado con dolor y edema Hemorragia del tracto gastrointestinal y urinario Sangre en la orina o en las heces Sangrado prolongado producido por heridas, extracciones dentales y cirugía Sangrado excesivo después de la circuncisión

c) Tratamiento El tratamiento rutinario es la infusión de concentrados del factor IX para reemplazar el factor defectuoso de coagulación. La cantidad de la infusión depende de la gravedad y del lugar del sangrado y del tamaño del paciente. Se recomienda la vacunación contra la hepatitis B para individuos con hemofilia B dado el aumento del riesgo de contraer la hepatitis por la frecuente exposición a productos sanguíneos. Para prevenir una crisis hemorrágica, a las personas con hemofilia y a sus familias se les puede enseñar la forma de administrar concentrados del factor IX en sus hogares, ante los primeros signos de sangrado. Las personas con formas severas de la enfermedad pueden requerir infusiones profilácticas de concentrado del factor IX de forma regular.

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Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, se pueden administrar concentrados del factor IX a las personas antes de practicarles una extracción dental o una cirugía para prevenir el sangrado. DALTONISMO Es la incapacidad para percibir colores de una forma normal, los defectos de la visión de los colores ligados sexo se encuentran en un 8 % de varones de raza blanca “Protanopes” (de protos: primero, por considerar al rojo el primer color de longitud de onda mayor) cuando la percepción del color rojo esta disminuido; protanómalos cuando la anomalía para el rojo es menor, y deuteranopes (segundo color),cuando la sensibiidad al verde es defectuosa (5% de la población); o deuteranómalos si el defecto es menor. El defecto en los protanopes reside en la opsina para el ojo, y en los deuteranopes en la opsina para el verde mientras que la visión normal para los colores es tricromática. Figura Durante un tiempo se supuso que como los genes de las opsinas “roja” y “verde” están seguidos uno del otro y poseen un alto grado de homología, podría existir un mal apareamiento en la meiosis y un entrecruzamiento en esas condiciones podría llevar a la perdida de uno de los genes con la consiguiente ceguera para un color. Recientemente se observo en un grupo de 27 hombres con visión normal de los colores que el numero y el tipo de genes de opsina en el cromosoma X es variable entre dos y nueve genes, colocados uno tras otro figura.16; El numero de genes para la opsina “rojo” varia entre 1 (50% de los casos) y 4; y el numero de genes para la opsina ”verde” oscila entre 1 (raro) y 7, siendo lo mas frecuente poseer dos genes para la “verde”. Además se comprobó la presencia de genes híbridos entre PCR y PCV producido por entrecruzamiento intragénico.

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a) Causas, incidencia y factores de riesgo El daltonismo generalmente es una afección hereditaria recesiva ligada al sexo. Como resultado, muy pocas mujeres son daltónicas, mientras que aproximadamente 1 de cada 10 hombres sufren algún grado de daltonismo. Hay igualmente algunas formas de daltonismo que se pueden adquirir en el momento de nacer; la más común de estas formas es causada por un medicamento para la artritis reumatoidea llamado hidroxicloroquina (Plaquenil). El tipo más común del daltonismo es rojo-verde y tiene un amplio rango de variabilidad dentro de este grupo, que va de muy leve a extremo. La segunda forma más común es azul-amarillo, con un déficit rojo-verde asociado casi siempre con esta forma. La forma más seria de daltonismo es la acromatopsia o incapacidad de ver color alguno, que suele estar asociada con otros problemas como la ambliopía (ojo perezoso), el nistagmo (pequeños movimientos espasmódicos del ojo), la fotosensibilidad grave y la mala visión extrema. b) Síntomas Las personas daltónicas son incapaces de ver los colores con la misma intensidad que la mayoría de las otras personas. Los pacientes generalmente pueden ver los diferentes colores de un semáforo, pero no pueden distinguir entre sombras de colores similares. A menudo, los síntomas pueden ser tan leves que algunos pacientes no son conscientes de su daltonismo, a menos que se sometan a exámenes específicos. La mayoría de las veces, las personas tienen dificultad para distinguir las sombras de un color en particular. Los padres pueden notar el daltonismo en un niño afectado seriamente en el momento en que éste normalmente aprendería los colores. En casos graves, se pueden presentar otros síntomas como movimiento involuntario de los ojos (nistagmo) o movimientos oculares errantes. c) Prueba Para La Detección Del DALTONISMO Los carteles de Ishihara forman parte de las pruebas habituales para la ceguera a los colores. Las personas con visión normal de los colores ven todos los carteles con facilidad, mientras que aquellas con alteraciones para el rojo y el verde presentarán dificultades en, por lo menos, una de las imágenes. A continuación presentamos los carteles de Ishihara, que permiten descartar Daltonismo.

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Veinticinco

Veintinueve

Cuarenticinco

Cincuentiseis

Seis LA AGAMMAGLOBULINEMIA

Ocho

Ligada al X se utiliza como ejemplo específico. Los padres, pueden tener 4 tipos diferentes de hijos, con respecto a la agammaglobulinemia ligada al X. El cromosoma X se grafica como una “X”. Un cromosoma X que contiene el gen para la agammaglobulinemia se representan por un “AX”. Un cromosoma X normal se representa como “XN”. Un cromosoma Y se representa por un “YO”. La madre, quien es portadora, puede producir dos tipos de óvulos – uno que contenga un cromosoma X que lleve el gen de agammaglobulinemia (AX) y uno que contenga un cromosoma X normal “XN). El padre, que no se encuentra afectado, puede producir dos tipos de esperma – uno que contenga un cromosoma X normal “XN” y uno que contenga un cromosoma normal YO. Si el óvulo que contiene el cromosoma X de agammaglobulinemia (AX) se combina con (o es fertilizado por) esperma que contese produce la hija que es portadora (AX/XN); el gen para la agammaglobulinemia es contrarrestado por el gen normal en el otro cromosoma X. Si el óvulo que contiene cromosoma X de agammaglobulinemia (AX) se combina con el esperma que contiene el cromosoma Y (YO), entonces se produce el hombre que será afectado por la agammaglobulinemia (AX/YO). En 15

este caso no existe un gen en el cromosoma Y que corresponda al gen de la agammaglobulinemia y únicamente el gen de la agammaglobulinemia está activo en el niño. Si el óvulo que contiene el cromosoma normal X (XN) se combina con esperma que contiene el cromosoma normal X (XN) entonces se produce una mujer normal; en este caso la niña no es portadora del gen de la agammaglobulinemia. Finalmente, si el óvulo que contiene el cromosoma normal X (XN) se combina con esperma que contiene al cromosoma Y (YO), entonces resulta un hombre normal (XN/YO). Las probabilidades de que un óvulo dado se combine con un esperma dado son completamente aleatorias. De acuerdo con las leyes de probabilidad, la probabilidad de que cualquier embarazo de una mujer portadora resulte en cada uno de estos resultados es como sigue: • • • • Mujer Portadora – probabilidad de 1 en cuatro o 25% Hombre con agammaglobulinemia – probabilidad de 1 en 4 o 25% Mujer normal – probabilidad de 1 en 4 o 25% Hombre normal – probabilidad de 1 en 4 o 25%

Se debe saber que el resultado de un embarazo no está influenciado por el resultado de embarazos anteriores. Tal como al lanzar una moneda, el hecho de que salga “cara” en el primer volado no quiere decir que el siguiente volado saldrá “cruz”. De la misma manera si se tiene un hijo con agammaglobulinemia del primer embarazo no se puede garantizar que en el siguiente embarazo se tendrá un niño que no esté afectado; las probabilidades de tener en hijo con agammaglobulinemia siguen siendo de 1 en 4 (25%) en cada embarazo. En algunas de las enfermedades de inmunodeficiencia primarias ligadas al X, las mujeres portadoras pueden ser identificadas por análisis clínicos; en otras enfermedades de inmunodeficiencia primarias ligadas al X, las mujeres portadoras solo pueden ser identificadas por el hecho de tener hijos que se encuentran afectados. Para saber si la detección del portador es posible en una situación específica se debe consultar con el médico o consejero genético. Con el diagnóstico temprano y la terapia mejorada muchos hombres jóvenes con trastornos ligados al X, tales como la agammaglobulinemia, han alcanzado la vida adulta y han tenido hijos propios. SINDROME DE LESCH-NYHAN Es un trastorno hereditario que afecta el metabolismo de las purinas. Esto afecta la manera en que el organismo maneja la producción y descomposición de las purinas (uno de los químicos que conforman las moléculas de ARN y el ADN). La herencia de esta enfermedad viene ligada al cromosoma X, por lo que las mujeres no son afectadas. El gen que expresa la enzima hipoxantina-

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guanina fósfóril transferasa se encuentra en el brazo largo del cromosoma X, (Xq26-q27). a) Descripción Este síndrome está caracterizado por tres síntomas mayores: disfunción neurológica, trastornos cognitivos y de conducta y aumento o sobreproducción de ácido úrico. Algunos pacientes pueden verse afectados por anemia (macrocítica). Todos los pacientes son varones que pueden sufrir retraso en el crecimeinto y pubertad, y muchos de ellos atrofica testicular. La mujeres portadoras tienen riesgo aumentado de padecer gota, pero casi nunca están afectadas por la enfermedad b) Causas, incidencia y factores de riesgo El síndrome de Lesch-Nyhan se hereda como un rasgo ligado al cromosoma X, por lo que la enfermedad sólo se observa en los hombres y se caracteriza por un incremento en los niveles de ácido úrico en la orina y en la sangre y por la ausencia de la enzima hipoxantina guanina fosforiboxiltransferasa (HGP). Los hombres afectados presentan un retraso en el desarrollo motor seguido de extraños movimientos sinuosos y un incremento en los reflejos de los tendones profundos. Una característica alarmante de este síndrome es el comportamiento autodestructivo que se manifiesta al morderse las puntas de los dedos y los labios si no se frena a la persona. Los niveles excesivos de ácido úrico provocan en los niños una inflamación similar a la gota en algunas de las articulaciones. En algunos casos, se desarrolla una disfunción renal debido a este mismo exceso. c) Síntomas • • • • Antecedentes familiares del síndrome de Lesch-Nyhan Niño con retrasos en el desarrollo motor Trastorno del movimiento Mordidas destructivas autodestructivo) de dedos y labios (comportamiento

d) Tratamiento No existe un tratamiento específico para el síndrome de Lesh-Nyhan. Se han hecho intentos con alopurinol y, aunque disminuye las concentraciones de ácido úrico, no produce mejorías en los resultados neurológicos. Algunos síntomas pueden ser aliviados con los medicamentos carbidopa o levodopa, diazepan, fenobarbitol o haloperidol.

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Los avances recientes en las técnicas de ADN recombinado han permitido la clonación de los genes responsables de la producción de HGP. En el futuro se harán intentos para introducir estos genes en el material genético del paciente para determinar si éstos corrigen el defecto metabólico. SÍNDROME DE HUNTER Es una sustancia tipo gel que se encuentra en las células del cuerpo, las secreciones mucosas y los líquidos sinoviales. Es una enfermedad hereditaria en la cual se presenta un trastorno en la degradación de un mucopolisacárido (un químico que se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo por fuera de las células). La incapacidad para descomponer este mucopolisacárido lleva a que dicho químico se acumule y almacene en los tejidos corporales, haciendo que se presente una apariencia facial característica, funcionamiento anormal de múltiples órganos y, en casos graves, la muerte. Cuando hay deficiencia de enzimas necesarias para la descomposición de los mucopolisacáridos, se da una condición llamada mucopolisacaridosis (MPS), la cual consiste en un grupo de trastornos genéticos que producen acumulación excesiva de mucopolisacáridos en los tejidos corporales y ocasionan muchos trastornos físicos graves. Por lo general, esto provoca varias deformaciones genéticas, tales como deformaciones esqueléticas (hueso, cartílago y tejido conectivo), rasgos faciales anormales, retardo mental y disminución de la expectativa de vida. Algunos ejemplos de estos trastornos son: el síndrome de Hunter, el síndrome de Hurler, el síndrome de Scheie, el síndrome de Sanfilippo, el síndrome de Maroteaux-Lamy y la enfermedad de Morquio. MPS II, síndrome de Hunter, es causado por la ausencia de la enzima sulfatasa de iduronato. El síndrome de Hunter tiene dos subtipos clínicos y es la única de las mucopolisacaridosis en la cual sólo la madre puede transmitir el gen defectuoso al hijo. La incidencia del síndrome de Hunter se estima en uno de cada 100 mil a 150 mil nacimientos masculinos. • Los niños que padecen de MPS II A, la forma más grave del síndrome de Hunter, comparten muchas de las mismas características clínicas asociadas al síndrome de Hurler (MPS I H) pero con síntomas más leves. El inicio de la enfermedad ocurre generalmente entre las edades de 2 y 4 años. El deterioro en el desarrollo se nota generalmente entre las edades de 18 y 36 meses, seguido por la pérdida progresiva de capacidades. Otras características clínicas incluyen rasgos faciales toscos, irregularidades esqueléticas, obstrucción y complicaciones de las vías respiratorias, baja estatura, rigidez generalizada, degeneración de la retina (sin nublarse las córneas), hidrocefalia comunicante (favor ver "¿Cuáles son los signos y síntomas?"), diarrea crónica, recrecimiento del hígado y el bazo y pérdida progresiva de la audición. Manchas blanquecinas en la piel se pueden presentar en los antebrazos, la espalda y las piernas. La muerte a causa de

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dificultades respiratorias o fallas cardiovasculares por lo general ocurre a la edad de 15 años. • Las características físicas de la MPS II B son menos obvias y progresan a un ritmo mucho más lento. El diagnóstico se realiza a menudo en la segunda década de vida. El intelecto y el desarrollo social no se ven afectados. Los problemas esqueléticos pueden ser menos graves, pero el síndrome del túnel carpiano y la rigidez de las coyunturas pueden restringir el movimiento y la altura es algo menor de lo normal. Otros síntomas clínicos incluyen la pérdida de la audición, visión periférica pobre, diarrea y apnea del sueño, aunque las complicaciones respiratorias y cardíacas pueden contribuir a la muerte prematura. Las personas con MPS II B pueden vivir hasta o más allá de los 50 años.

SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL Es una afección genética caracterizada por retardo mental que implica cambios en el brazo largo del cromosoma X. El Síndrome del cromosoma X frágil, es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa de retraso mental hereditario. Resulta de un defecto en un gen particular llamado FMR1. El defecto en este gen es una repetición de tres nucleótidos (trinucleótido CGGn) en una parte del gen que regula su expresión. Cuando este grupo de tres nucleótidos se expande (se repite) más de 200 veces, se extingue la expresión del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, produciéndose así lo que conocemos como síndrome del X frágil. El nombre proviene de la forma en que se ve el cromosoma X en los pacientes que tienen la enfermedad al estudiar los cromosomas. Cuando se obtienen células de un paciente con esta alteración y se cultivan bajo condiciones especiales, la expansión del triplete de nucleótidos produce una región de los cromosomas que parece muy delgada, muy frágil y se rompe fácilmente cuando se examina en el microscopio. De hecho, esta parte del cromosoma no es particularmente frágil en el paciente. El fenómeno de ruptura del cromosoma X realmente se ve sólo en el laboratorio cuando se miran los cromosomas en el microscopio. El desconocimiento de esta enfermedad provoca un diagnóstico que a veces no es el correcto. El síndrome X frágil es una de las enfermedades genéticas más comunes en los humanos, con un enorme porcentaje de personas que no han sido correctamente diagnosticadas. El síndrome X frágil fue descrito en 1943 por Martin y Bell. Su origen genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se encontró que individuos que mostraban ciertas características mentales y físicas, tienen en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991 los científicos descubrieron el gen FMR1, que causa el X frágil, abriendo las puertas al campo de la investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y 19

afectados mediante un análisis de sangre efectuado por un equipo especializado. En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas de discapacidad. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognitivo, y se cree que 1 de cada 259 mujeres, lleva el gen en esas condiciones (Sherman,1996). Aunque normalmente afecta más severamente a los varones, puede afectar varones y mujeres con una variedad de problemas en el desarrollo y discapacidades en el aprendizaje, incluido retraso mental severo; también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas. El síndrome de X frágil es identificado por pruebas sanguíneas de ADN, que es un método muy exacto, y puede identificar los afectados y los portadores no afectados; puede usarse para el diagnóstico prenatal. No hay ninguna cura en la actualidad para el síndrome X frágil, pero hay tratamientos e intervenciones que han demostrado ser muy beneficiosos. a) Descubrimiento del gen FMR1 El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue reportado por Verkerk et al., 1991. Hay una amplificación de la repetición del trinucleótido, CGGn, el cuál se expande dramáticamente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la población general tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son generalmente considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado por el síndrome de x frágil y el gen FMR1 es metilado de tal modo que la producción de la proteína no ocurre (Pieretti et al., 1991; Imbert et al., 1998). Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que causa el síndrome de X frágil (Oostra 1996). También es posible tener el síndrome por una supresión del gen FMR1 (deleción) o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional (DeBoulle et al., 1993). Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3 pero son negativos por la expansión de CGG, lo cual está asociado con la mutación FRAXA, pueden tener una mutación mas distal incluyendo FRAXE o FRAXF (Flynn et al., 1993). El FMRP es una proteína vinculada al RNA y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales (Imbert et al. 1998). Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental particularmente en la selección de las conecciones neuronales (Comery et al. 1997). b) Fenotipo físico y a quién testear Las características físicas típicas del síndrome de X frágil incluye cara larga, orejas prominentes y testículos grandes o macroorquidismo. Sin embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características. La cara

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alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, Síndrome de Soto , Síndrome de Tourette, Síndrome de Prader Willi o Secuencia de Pierre Robin. El fenotipo físico de los niños pequeños incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano. Presentando usualmente retardo en el lenguaje o trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD). Todos los niños que presentan retardo mental o autismo de etiología desconocida deberían ser testeados para el síndrome de X frágil. También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje o ADHD con características físicas o conductuales del síndrome de X frágil. El fenotipo conductual del síndrome de X frágil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil. Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social, problemas en matemáticas en la escuela, y problemas de atención. Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos de agresión o explosiones pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatomicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño que lo normal. El tamaño del cerebelo correlaciona con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva (Mostofsky et al. 1998). Ciertos diagnósticos psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN. El costo del test de ADN es aproximadamente de $200-$250. Es menos caro que el test citogenetico que busca el sitio frágil y que cuesta aproximadamente $700. c) Causas, incidencia y factores de riesgo El síndrome del cromosoma X frágil es la forma más común de retardo mental hereditario en hombres y una causa significativa del problema en mujeres. La forma de herencia es diferente de los patrones hereditarios recesivos o dominantes comunes. Un área frágil en el cromosoma X (llamado FMR1) tiene repeticiones en el código genético y, cuantas más repeticiones haya, mayor probabilidad habrá de que sea un problema. Tanto los niños como las niñas pueden resultar afectados, pero debido a que los niños tienen únicamente un cromosoma X, es más probable que un solo cromosoma X frágil los afecte con más gravedad. d) Síntomas • Antecedentes familiares del síndrome del cromosoma X frágil, especialmente en un pariente varón.

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• • • • • •

Retardo mental Testículos grandes (macro-orquidismo) después de la pubertad Tamaño corporal grande Tendencia a evitar el contacto ocular Comportamiento hiperactivo Frente u oídos grandes con una mandíbula prominente

e) Tratamiento No existe un tratamiento específico para el síndrome del cromosoma X frágil. Los esfuerzos se concentran en la educación y entrenamiento para que los niños afectados puedan desempeñarse en el nivel más alto posible y, dado que la afección es común, se han desarrollado y evaluado enfoques educativos específicos. f) Correlación Clínica-Molecular Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que los varones con mutación completa. Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retardo mental (deVries et al. 1996), Mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retardados mentales (Hagerman 1999). Los varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados usualmente tienen una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas células con premutación y otras con mutación completa) o una falta de metilación de una mutación completa. Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede ser citogenéticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al test de ADN. Es importante testear a todos los miembros de la familia que estén en riesgo de ser portadores o levemente afectados por el síndrome de X frágil en el árbol familiar después que el propósito (afectado) ha sido diagnosticado. Es en los familiares donde se puede encontrar estas variantes de los patrones moleculares. La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se relaciona con el rango de activación o el porcentaje de células que tienen el X normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con mutación completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de aprendizaje, particularmente déficit de funciones ejecutivas, ADHD, labilidad emocional, problemas en matemáticas en el colegio, así como déficits en el lenguaje. La timidez y ansiedad social pueden además ser un problema significativo para niñas con mutación completa y estas dificultades pueden requerir tratamiento. 22

DISTROFIA DE DUCHENNE-BECKER Esta enfermedad se constituye en una de las enfermedades fatales mas comunes ligadas al cromosoma X y afectan a 1 de cada 3000 varones nacidos vivos. Se distinguen dos variedades principales: la distrofia pseudohipertrofica de Duchenne, que es la mas grave y tipica, cuyo comienzo sintomatologico ocurre a los 3-4 años de edad ; y la variedad mas tardia de Becker, que comienza a dar síntomas que comienza a dar síntomas en la segunda o tercera decada de vida. Los síntomas de la primera variedad son escasos en el lactante y hasta los 3 años, aunque los niños comienzan a caminar tardiamente y hay hipotonía; luego se aprecia debilidad en los músculos pelvianos, glúteos y progresivamente los musculos de los hombros; les resulta difícil ponerse de pie y no pueden subisr escaleras ni saltar. Esta enfermedad, en todas sus variedades, se debe a mutaciones de un gen de gran extencion el gen de la proteina normal “distrofia” que se encuentra vnormalmente asociada con la membrana celular (sarcolema) de las celulas musculares estriadas, esqueleticas y cardiacas: en la variedad Duchenne falta totalmente o esta disminuida y alterada la distrofia, y en la variedad Becker hay formas anormales (mutantes) de la proteina que son disfuncionales. El gen de la distrofia ha sido clonado INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA La inmunodeficiencia severa combinada es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria poco común en la que se combinan la ausencia de funciones de los linfocitos B y linfocitos T. Es causada por diversos defectos genéticos. Estos defectos llevan a una susceptibilidad extrema a infecciones. Esta afección por lo general se considera como la más grave de las enfermedades de inmunodeficiencia primarias. La Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID por sus siglas en inglés, pronunciado “skid”) es un síndrome raro de diversas causas genéticas en las que existe ausencia combinada de funciones de linfocitos T y linfocitos B. En muchos casos, existe también la ausencia de las funciones del linfocito asesino natural, o NK (por sus siglas en inglés). En la actualidad se conocen por lo menos cinco tipos genéticos de SCID. a) Deficiencia de la cadena gamma común de linfocitos T receptores para factores del crecimiento: Esta es la forma más común de SCID, afectando casi al 45% de todos los casos. Se debe a mutaciones en un gen en el cromosoma X que codifica un componente (o cadena) compartida por receptores para factores del crecimiento en la superficie de los linfocitos T y linfocitos-NK. Este componente (referido como γc por la cadena gamma común) es necesario para el crecimiento normal y la función de los linfocitos T. Esta forma de SCID se hereda como un rasgo recesivo ligado al X (véase capítulo de Herencia). Por lo tanto únicamente los hombres presentan este tipo de SCID. Las mutaciones en este gen resultan en recuentos muy bajos de linfocitos T y linfocitos-NK, pero el 23

recuento de linfocitos B es normal. Aún cuando la cantidad de linfocitos B es normal, la función de los linfocitos B es muy pobre. b) Deficiencia de Cinasa Janus 3: Este tipo de SCID es provocado por una mutación en un gen del cromosoma 19 que codifica una enzima llamada Cinasa Janus 3 (Jak3 por sus siglas en inglés). Esta enzima es necesaria para la función de la arriba mencionada cadena gamma común γc. Los niños con esta forma de SCID tienen los mismos tipos de conteo de linfocitos T, B y NK que aquellos con SCID ligada al X. Sin embargo, esta forma de SCID se hereda como un tracto autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia). Por lo que, tanto los niños como las niñas pueden ser afectados. La deficiencia de Jak3 representa menos del 10% de todos los casos de SCID. c) Deficiencia de la cadena alfa del receptor IL-7: Esta forma de SCID se debe a mutaciones en un gen del cromosoma 5 que codifica un componente de otro receptor de factor de crecimiento de linfocito-T, la cadena alfa del receptor IL-7 (IL-7Rα). Los niños con este tipo de SCID tienen linfocitos- B y NK pero no tienen linfocitos T; los linfocitos B no producen efecto debido a la falta de linfocitos T. Esta forma de SCID se hereda como un rasgo autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia). La deficiencia de IL-7Rα se observa en menos del 5% de los casos de SCID. d) Deficiencia de Adenosina Deaminasa: Este tipo de SCID es provocado por mutaciones en un gen del cromosoma 20 que codifica una enzima llamada adenosina deaminasa (ADA) que es esencial para la función metabólica de una variedad de células del cuerpo, pero especialmente de los linfocitos T. La ausencia de esta enzima lleva a una acumulación de productos tóxicos metabólicos dentro de los linfocitos lo que ocasiona su muerte. La deficiencia de ADA representa aproximadamente el 15% de todos los casos de SCID. Los bebés con este tipo de SCID tienen el menor recuento total de linfocitos, siendo los recuentos de linfocitos T, B y NK muy bajos. Esta forma de SCID se hereda como un rasgo autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia). e) Deficiencia de Genes Activadores de Recombinasa: Este tipo de SCID se debe a mutaciones en genes en el cromosoma 11 que codifica enzimas necesarias para el desarrollo de los receptores que reconocen antígeno de los linfocitos T y B. Estos genes son llamados genes activadores de recombinasa 1 y 2 (RAG1 y RAG2). Los niños con este tipo de SCID carecen de linfocitos T y linfocitos B pero tienen linfocitos-NK. Esta forma de SCID se hereda como rasgo autosómico recesivo (véase capítulo de Herencia). Por último, hay otros tipos de SCID para los que no se han identificado aún los defectos moleculares. 24

f) Síntomas de la SCID El síntoma más común en los niños con SCID es una cantidad excesiva de infecciones. El comienzo de las infecciones se manifiesta por lo general en los primeros meses de vida. Sin embargo, las infecciones no son generalmente el mismo tipo de infecciones que tienen los niños normales, e.g., resfriados comunes. Las infecciones en pacientes con SCID pueden ser mucho más graves e incluso amenazar la vida. Estas pueden incluir neumonía, meningitis o infecciones del torrente sanguíneo. Las infecciones en niños con SCID pueden ser provocadas por organismos que causan infecciones en los niños normales, o pueden ser provocadas por organismo que por lo general no son dañinos para niños con inmunidad normal. Entre los más peligrosos se encuentra un organismo llamado Pneumocystis carinii que puede provocar rápidamente una neumonía mortal (PCP por sus siglas en inglés) si no es diagnosticada y tratada rápidamente. Otro organismo muy peligroso es el virus de la varicela. Aunque la varicela es incómoda y provoca mucho malestar en los niños sanos, generalmente se limita a la piel y las membranas mucosas y se resuelve en cuestión de días. En los niños con SCID, puede ser mortal porque no se resuelve y puede entonces infectar órganos internos tales como el pulmón, el hígado y muy seguido el cerebro. El Cytomegalovirus (CMV), otro virus común, puede provocar neumonía mortal en niños con SCID. Otros virus peligrosos para los niños con SCID son los virus de mononucleósis infecciosa (Virus de Ebstein-Barr), el virus respiratorio sinticial (RSV), el virus de parainfluenzae, el virus de herpes labial (Herpes simplex), virus de polio, el virus de rubéola, adenovirus y rotavirus. Dado que los niños reciben vacunas de virus vivo para varicela, polio y rubéola, los niños con SCID pueden contraer infecciones crónicas de los virus presentes en estas vacunas. Las infecciones por hongos pueden también ocurrir en niños con SCID y pueden ser muy difíciles de tratar. Como ejemplo el muguet (infección por cándida en la boca) es común en la mayoría de los bebés pero desaparece usualmente de forma espontánea o con medicamentos orales simples. En contraste, para los niños con SCID, el muguet persiste a pesar de los medicamentos. La piel y el área del pañal pueden infectarse de forma crónica con el mismo hongo (cándida) que infecta la boca y causa el muguet. Ocasionalmente, se pueden desarrollar la neumonía por cándida, infección esofágica e incluso meningitis en los niños con SCID. La diarrea persistente es también un problema común en niños con SCID. Puede llevar a una pérdida severa de peso y desnutrición. La diarrea puede ser causada por la misma bacteria, virus o parásitos que afectan a los niños normales. Sin embargo, en el caso de SCID, es muy difícil deshacerse de los organismos una vez que se han establecido. Por último, algunos niños con SCID pueden tener una complicación provocada por los linfocitos T de la madre que entraron a la circulación del niño a través de la placenta antes del nacimiento. Esta reacción, llamada enfermedad (GVHD por sus siglas en inglés) de injerto (los linfocitos T de la

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madre)- contra- huésped (el bebé con SCID) toma una variedad de formas pero de forma más común provoca una erupción que puede ser confundido con un eccema. g) Herencia: Todos los tipos de SCID son debidos a defectos genéticos. Estos defectos pueden ser heredados de los padres o pueden ser debido a nuevas mutaciones que aparecen en el niño afectado. Tal como se ha dicho, el defecto puede ser heredado, ya sea como un defecto ligado al X (ligado al sexo), donde el gen es heredado de la madre, o como uno de varios tipos de defectos autosómicos recesivos (véase la sección anterior en las causas del SCID) en donde ambos padres son portadores de un gen defectuoso (véase capítulo de Herencia). El lector debe leer el capítulo de Herencia para poder entender mejor cómo se heredan las enfermedades ligadas al X y autosómicas recesivas, los riesgos de tener otro hijo con la enfermedad y cómo estos patrones de herencia afectan a otros miembros de la familia. Los padres deben buscar consejo genético para estar siempre conscientes de los riesgos de los futuros embarazos. Se debe enfatizar que no existe una decisión buena o mala respecto a tener más hijos. La decisión de tener hijos debe ser tomada a la luz de factores especiales involucrados en la familia, la filosofía básica de los padres, sus creencias religiosas y sus antecedentes, su concepto de impacto de la enfermedad en sus vidas y en las vidas de los miembros de la familia. Todos estos factores serán distintos para cada familia. EL SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS por sus siglas en inglés) es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria que involucra tanto a linfocitos B como T. Por otra parte, otro tipo de células sanguíneas llamadas plaquetas, que ayuda a controlar el sangrado, se encuentra también afectado. En su forma clásica, el WAS tiene un patrón característico de descubrimientos que incluye: 1) un aumento en la tendencia a sangrar causada por una menor cantidad de plaquetas 2) infecciones recurrentes por bacterias, virus y hongos, y 3) eccema de la piel a) Definición En 1937, el Dr. Wiskott describió a tres hermanos con recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia), diarrea con sangre, eccema e infecciones recurrentes de oído. Diecisiete años después, en 1954, el Dr. Aldrich demostró que este síndrome era heredado como un rasgo recesivo ligado al X (véase capítulo de

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Herencia). En la década de los 60, las características de la inmunodeficiencia subyacente fueron identificadas y el síndrome de Wiskott-Aldrich se agregó a la lista de las Enfermedades de Inmunodeficiencia Primarias. El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria que involucra tanto a linfocitos B como T. Además, otro tipo de células sanguíneas llamadas plaquetas, que ayuda a controlar el sangrado, se encuentra también afectado. En su forma clásica, el WAS tiene un patrón característico de descubrimientos que incluye: 1) un aumento en la tendencia a sangrar causada por una menor cantidad de plaquetas 2) infecciones recurrentes por bacterias, virus y hongos, y 3) eccema de la piel Además, la observación a largo plazo de pacientes con WAS ha revelado un aumento en la incidencia de malignidad, incluyendo linfoma y leucemia, y un aumento en la incidencia de enfermedades autoinmunes en algunos pacientes. El WAS es causado por mutaciones (o errores) en el gen que produce una proteína llamada, en honor del trastorno, Proteína del Síndrome WiskottAldrich (WASP). El gen WASP se localiza en el brazo corto del cromosoma X. La mayoría de estas mutaciones son “únicas”. Esto significa que casi cualquier familia tiene su propia mutación característica del gen WASP. Si la mutación es severa e interfiere casi completamente con la habilidad del gen de producir la proteína WAS, el paciente tiene la clásica forma más severa de WAS. En contraste, si existe alguna producción de la proteína con mutación WAS, puede resultar una forma más leve del trastorno. b) Cuadros Clínicos El cuadro clínico del Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) varía de paciente a paciente. Algunos pacientes presentan las tres manifestaciones clásicas, incluyendo menos plaquetas y sangrado, inmunodeficiencia e infección y eccema. Otros pacientes presentan únicamente recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia) y sangrado. De hecho, en años pasados se pensó que los pacientes que presentaban sólo un recuento bajo de plaquetas tenían un tipo diferente de enfermedad llamada Trombocitopenia ligada al X (XLT). Sin embargo, después de la identificación del gen WAS, se dieron cuenta que tanto el WAS como la trombocitopenia ligada al X se debían a mutaciones del mismo gen, y por lo tanto eran formas clínicas distintas del mismo trastorno. Las manifestaciones clínicas iniciales del WAS se pueden presentar poco tiempo después del nacimiento o desarrollarse en el primer año de vida.

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Usualmente se deben al recuento bajo de plaquetas o la subyacente inmunodeficiencia. Tendencia al Sangrado: La menor cantidad de plaquetas es un sello característico de todos los pacientes con WAS. Además, las plaquetas son más pequeñas de lo normal. El mecanismo preciso para la trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas) es desconocido, pero puede incluir producción ineficaz de plaquetas por la médula ósea o una remoción aumentada de plaquetas por el bazo. La hemorragia después de la circuncisión puede ser una clave temprana de la presencia de la enfermedad. El sangrado dentro de la piel provocado por la trombocitopenia puede causar puntos rojos del tamaño de una cabeza de alfiler, llamado petequia, o pueden ser mayores y parecer moretones. Los niños afectados pueden también tener evacuaciones con sangre (especialmente durante la infancia), sangrado de encías, sangrados prolongados de nariz, y sangrado dentro de las articulaciones. La hemorragia en cerebro es una complicación peligrosa; los niños pueden beneficiarse al usar un casco para prevenir golpes en la cabeza hasta que el tratamiento pueda elevar el recuento de plaquetas. Infecciones: Dada la profunda deficiencia de linfocitosT y B, las infecciones son comunes en el WAS clásico. Estas infecciones pueden incluir infecciones de las vías respiratorias inferiores y superiores tales como otitis media, sinusitis y neumonía. Infecciones más graves tales como la sepsis (infección del torrente sanguíneo o envenenamiento sanguíneo), meningitis e infecciones virales graves son menos frecuentes. Algunos pacientes con WAS clásico desarrollan infecciones de Herpes Simplex recurrentes (herpes labial) y algunos pueden tener Neumonía Pneumocistis Carinii. Eccema: El eccema se encuentra de manera común en pacientes con WAS clásico. En los infantes, el eccema puede parecer “crusta lactea”, una erupción de pañal de importancia, o ser generalizada. En niños mayores, el eccema se limita usualmente a los pliegues formados en el frente del codo, alrededor de la muñeca y cuello y detrás de las rodillas. Dado que el eccema causa comezón o prurito excesivo, los niños afectados algunas veces se rascan hasta sangrar, aún cuando estén dormidos. El eccema puede ser leve o no presentarse en algunos pacientes. Manifestaciones Autoinmunes: Un problema frecuentemente observado en niños mayores y adultos con WAS es una alta incidencia de síntomas del “tipoautoinmune”. La palabra “autoinmune” describe trastornos que parecen ser el resultado de un sistema inmune no regulado reaccionando contra parte del propio cuerpo del paciente. La manifestación autoinmune más comúnmente observada en pacientes con WAS es una forma de anemia causada por anticuerpos que destruyen los glóbulos rojos. Algunos pacientes presentan un trastorno más generalizado en el que puede aparecer fiebre, en ausencia de infecciones, asociada con articulaciones inflamadas, inflamación de riñón y

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síntomas gastrointestinales, tales como la diarrea. Ocasionalmente, se manifiesta inflamación de arterias (vasculitis) en la piel, corazón, cerebro u otros órganos internos y causa una gran variedad de síntomas. Estos episodios autoinmunes pueden durar tan solo unos pocos días o pueden ocurrir en ondas durante un período de varios años. Malignidad: Estas pueden ocurrir en niños pequeños con WAS, pero son más frecuentes en adolescentes y adultos jóvenes. La mayoría de estas involucran a los linfocitos, tales como el linfoma y la leucemia.

c) Herencia El Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) se hereda como un trastorno recesivo ligado al X. Por lo tanto, sólo los varones son afectados por esta enfermedad. Dado que esta es una enfermedad heredada transmitida como un rasgo recesivo ligado al X, podría haber hermanos o tíos maternos (el hermano de la madre del paciente) con hallazgos similares. Sin embargo, la historia familiar puede ser totalmente negativa debido al tamaño reducido de la familia o debido a que ha ocurrido una nueva mutación. Si la mutación más precisa del WASP es conocida en determinada familia, es posible efectuar diagnóstico prenatal. ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA La enfermedad granulomatosa crónica es una anomalía hereditaria de ciertas células del sistema inmunológico que normalmente destruyen bacterias (células fagocíticas), lo que lleva a la presencia de infecciones recurrentes causadas por diversos tipos de bacterias. a) Causas, incidencia y factores de riesgo La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es transmitida de un 50 a 60% de las veces como un rasgo recesivo ligado al sexo. Esto significa que hay la probabilidad de que la condición afecte más a los hombres que a las mujeres, ya que el cromosoma X porta el gen defectuoso. Dado que las mujeres tienen dos cromosomas X, si uno de ellos tiene el gen defectuoso, el segundo cromosoma X tendrá una copia del gen trabajando para compensar; pero si una mujer hereda el gen defectuoso de ambos padres, ella también puede resultar afectada. En esta enfermedad, la incapacidad de los fagocitos para destruir ciertas bacterias y hongos conduce a infecciones prolongadas (crónicas) y repetitivas (recurrentes). Esta enfermedad a menudo se descubre durante los primeros años de vida, sin embargo, pueden aparecer manifestaciones más leves de la enfermedad en la adolescencia e incluso en la vida adulta.

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El impétigo, los abscesos, los furúnculos cutáneos y los abscesos perianales y rectales son muy comunes. La neumonía recurrente es un problema significativo que puede ser causado por bacterias que no suelen encontrarse en la mayoría de las neumonías. Es común que se presente la inflamación crónica de los ganglios linfáticos del cuello con formación de abscesos. Los factores de riesgo de esta enfermedad incluyen antecedentes familiares de infecciones crónicas o recurrentes y su incidencia es aproximadamente de 1 en un millón de personas.

b) Síntomas

Inflamación de los ganglios linfáticos en el cuello que se desarrolla de manera temprana en la vida de la persona y que persisten o aparecen con frecuencia. Formación de abscesos en los ganglios linfáticos del cuello que requieren drenaje quirúrgico. Infecciones cutáneas frecuentes o difíciles de curar como:
o o o o o o

• •

infección crónica dentro de la nariz impétigo abscesos furúnculos eccema impetiginizado (eccema complicado con una infección) absceso perianal frecuente difícil de curar

Neumonía
o o

• • •

Diarrea persistente Infecciones en los huesos Infecciones en las articulaciones

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Referencias
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ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA...................................................................1

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