ENFERMEDADES HEREDITARIAS MONOGNICAS

INTRODUCCIN
Las enfermedades monognicas se conocen tambin como enfermedades
hereditarias mendelianas; se producen por alteracin de un solo gen, de ah su
nombre. En la actualidad se conocen ms de 6 000 enfermedades; alrededor de 1%
de los nios nacidos vivos presentan alguna.
Este tipo de enfermedades se pueden clasificar segn su patrn hereditario. Cuando
la madre es portadora y el padre no presenta la mutacin, cada uno de sus
descendientes varones tendr 50% de probabilidad de manifestar la enfermedad y
50% de probabilidad, si es mujer, de ser portadora del gen.
En caso de que el padre sea el afectado y la madre sea normal, todos los
descendientes varones sern normales porque el padre slo les puede transmitir su
cromosoma Y; sin embargo, todas las descendientes mujeres sern portadoras, ya
que recibirn el cromosoma X paterno.
Cuando el padre es el afectado y la madre slo es portadora, 50% de las hijas sern
portadoras heterocigotas, mientras que el otro 50% ser homocigota, por lo que
estarn afectadas; 50% de los descendientes varones ser normal y el otro 50%
estar afectado dado que recibe el alelo de la enfermedad de su madre
Ciertas enfermedades importantes estn causadas por genes recesivos ligados al
cromosoma X, por ejemplo, la hemofilia y la enfermedad de Duchenne, descritas a
continuacin.
Los rasgos producidos por un gen pueden considerarse dominantes o recesivos.
Para que un rasgo dominante se exprese, basta con una sola copia del gen para
que ese rasgo est presente. Por el contrario, un rasgo recesivo, aportado por un
cromosoma autosmico, solo se expresa cuando estn presentes las dos copias del
gen para ese rasgo. Si no existen dos copias, lo que ocurre es que se expresa el
gen que no es para este rasgo. Las personas con una copia de un gen anormal para
un rasgo recesivo (y que, por tanto, no padecen la enfermedad) se denominan
portadoras. En el caso de los rasgos codominantes, ambas copias de un gen se
expresan hasta cierto punto. Un ejemplo de rasgo codominante es el grupo
sanguneo. Si una persona tiene un gen que codifica el grupo sanguneo A y otro
gen que codifica el grupo sanguneo B, la persona tendr ambos grupos sanguneos
(grupo AB).

Si un gen est ligado al cromosoma X (ligado al sexo) tambin determina la

expresin gentica. En los varones, casi todos los genes del cromosoma X se
expresan, sin importar que sean dominantes o recesivos, debido a que no existe un
gen emparejado para contrarrestar su expresin.
PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD
La penetrancia se refiere a cun frecuentemente se expresa un rasgo entre las
personas que portan un gen para ese rasgo. La penetrancia puede ser completa o
incompleta. Un gen con penetrancia incompleta no siempre se expresa aunque el
rasgo que determina sea dominante; o aunque sea recesivo y est presente en
ambos cromosomas. Si la mitad de las personas con un gen muestran el rasgo, se
dice que su penetrancia es del 50%. La expresividad se refiere a la manera cmo
un rasgo afecta a una persona, es decir, si la afectacin de la persona es grave,
moderada o leve.

Cmo afectan los genes a las personas: penetrancia y expresividad

Las personas que tienen un mismo gen pueden resultar afectadas en diferente modo.
Hay dos conceptos que explican estas diferencias: la penetrancia y la expresividad.

La penetrancia se refiere a si el gen se expresa o no, es decir, se refiere a cuntas personas

con el gen presentan el rasgo asociado al mismo. La penetrancia es completa (100%) si
cada persona con dicho gen presenta el rasgo correspondiente, y es incompleta si solo
algunas personas que poseen el gen presentan el rasgo. La penetrancia es incompleta si
solo algunas personas que poseen el gen presentan el rasgo. Por ejemplo, el 50% de
penetrancia significa que solo la mitad de las personas que poseen el gen poseen el rasgo
asociado al mismo.
 Las personas que tienen un mismo gen pueden resultar afectadas en diferente modo.
Hay dos conceptos que explican estas diferencias: la penetrancia y la expresividad.

La expresividad se refiere a la medida en que el rasgo afecta a una persona (o se expresa

en ella). Un rasgo puede ser muy pronunciado, no ser apreciable, o estar entre ambos
extremos. La expresividad puede verse afectada por diversos factores, como la
composicin gentica, la exposicin a sustancias nocivas, otras influencias ambientales y
la edad.

Tanto la penetrancia como la expresividad pueden variar: las personas con el gen pueden
tener o no tener el rasgo, y en las personas que tienen el rasgo, puede variar su
expresividad.

PATRONES DE HERENCIA
Muchos trastornos genticos, sobre todo los que involucran rasgos controlados por
mltiples genes o los que son muy sensibles a factores ambientales, no tienen un
patrn hereditario evidente. No obstante, algunos trastornos producidos por un solo
gen responden a patrones caractersticos, especialmente cuando la penetrancia es
alta y la expresividad es total. En tales casos, los patrones pueden identificarse
basndose en que el rasgo sea dominante o recesivo o el gen est ligado al
cromosoma X o est localizado en un cromosoma mitocondrial.

Ejemplos de trastornos genticos

Gen Dominante Recesivo

Autosmico (no ligado al Sndrome de Marfan Fibrosis qustica
cromosoma X)
Enfermedad de
Huntington
Ligado al cromosoma X Raquitismo familiar Daltonismo (ceguera a los colores
rojo y verde)
Nefritis hereditaria
Hemofilia

Herencia autosmica (o no ligada al cromosoma X)

Enfermedades dominantes
En general, los siguientes principios se aplican a las enfermedades dominantes
determinadas por un gen autosmico dominante:

Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro no, cada hijo tiene un

50% de probabilidad de heredar la enfermedad.
Las personas que no tienen la enfermedad generalmente no son portadoras
del gen y por tanto no pasan el rasgo a su descendencia.
 Los hombres y las mujeres tienen igual probabilidad de estar afectados.
La mayora de las personas con este trastorno tienen por lo menos uno de
los progenitores con el trastorno, aunque el trastorno puede no ser obvio y
puede incluso no haber sido diagnosticado en el padre afectado. No obstante,
la enfermedad aparece a veces como una nueva mutacin gentica.

Enfermedades recesivas
Los siguientes principios suelen aplicarse a las enfermedades recesivas
determinadas por un gen autosmico recesivo:

Prcticamente en todos los individuos que tienen la enfermedad se

encontrar que ambos progenitores son portadores del gen, aun cuando
normalmente ningn progenitor tenga la enfermedad (debido a que son
necesarias dos copias del gen anormal para que el gen se exprese).
Es mucho menos probable que una nueva mutacin cause una enfermedad
recesiva respecto a lo que ocurre con una enfermedad dominante (debido a
que la expresin en las enfermedades recesivas requiere que ambos genes
sean anormales).
Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro es portador de un gen
anormal pero no tiene la enfermedad, es probable que la mitad de la
descendencia tenga la enfermedad. Sus otros hijos sern portadores de un
gen anormal.
Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro progenitor no es portador
de un gen anormal, ninguno de sus hijos tendrn la enfermedad, pero todos
la heredarn y sern portadores del gen anormal que podrn transmitir a su
descendencia.
Si una persona no tiene la enfermedad y sus padres tampoco, pero sus
hermanos s, tiene un 66% de probabilidad de ser portador del gen anormal.
Los hombres y las mujeres tienen igual probabilidad de estar afectados.

Trastornos autosmicos recesivos (o no ligados al cromosoma X)

Algunos trastornos o enfermedades representan un rasgo autosmico recesivo (o

no ligado al cromosoma X). Para padecer una enfermedad de este tipo, la persona
debe recibir dos genes anormales, uno de cada progenitor. Si los dos progenitores
poseen un gen anormal y un gen normal, ninguno de los progenitores tiene la
enfermedad pero cada uno de ellos tiene un 50% de probabilidad de transmitir el
gen anormal a los hijos. Por lo tanto, cada uno de los hijos tiene un 25% de
probabilidad de heredar dos genes anormales (y, por consiguiente, de desarrollar la
enfermedad), un 25% de probabilidad de heredar dos genes normales y un 50% de
probabilidad de heredar un gen normal y un gen anormal (convirtindose, por tanto,
en portador de la enfermedad como sus progenitores). Por consiguiente, entre los
hijos, la probabilidad de no desarrollar la enfermedad (es decir, de ser normal o
portador) es del 75%.
Herencia ligada al cromosoma X

Enfermedades dominantes
En general, los siguientes principios se aplican a la expresin de enfermedades
dominantes determinadas por un gen dominante ligado al cromosoma X:

Los varones afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas pero a

ninguno de sus hijos varones. (Los hijos varones del padre afectado reciben
su cromosoma Y, que no es portador del gen anormal.)
Las madres afectadas con un solo gen anormal, transmitirn la enfermedad,
en promedio, a la mitad de su descendencia, tanto a varones como a
mujeres.
Las madres afectadas con dos genes anormales transmitirn la enfermedad
a toda su descendencia.
Muchas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X son mortales en
los varones que las padecen. En las mujeres, incluso aunque el gen sea
dominante, el hecho de tener un segundo gen normal en el otro cromosoma
X compensa en cierta medida el efecto del gen dominante y reduce la
gravedad de la enfermedad resultante.
La enfermedad afecta a ms mujeres que varones. La diferencia entre sexos
es incluso mayor si la enfermedad es mortal para los varones.

Las enfermedades graves causadas por los genes dominantes ligados al

cromosoma X son raras. A modo de ejemplo tenemos el raquitismo familiar
(raquitismo hipofosfatmico familiar, ver ver Raquitismo hipofosfatmico) y la nefritis
hereditaria (sndrome de Alport, ver ver Nefritis hereditaria). Las mujeres con
raquitismo hereditario tienen menos sntomas seos que los varones afectados. Las
mujeres con nefritis hereditaria generalmente no manifiestan sntomas y presentan
una funcin renal ligeramente anormal, mientras que los varones afectados
presentan insuficiencia renal al inicio de su vida adulta.
Enfermedades recesivas
Los siguientes principios se aplican a enfermedades recesivas determinadas por un
gen recesivo ligado al cromosoma X:

Casi todos los afectados son varones.

Todas las hijas de un hombre afectado son portadoras del gen anormal.
Un hombre afectado no transmite la enfermedad a sus hijos varones.
Las mujeres que portan el gen no tienen el trastorno (a menos que tengan el
gen anormal en ambos cromosomas X o que haya una inactivacin del
cromosoma normal). A pesar de esto, transmiten el gen a la mitad de sus
hijos varones, los cuales generalmente tienen la enfermedad. Las hijas, como
sus madres, no suelen tener la enfermedad, pero la mitad de ellas son
portadoras.

Un ejemplo frecuente de rasgo recesivo ligado al cromosoma X es el daltonismo,

que afecta aproximadamente al 10% de los varones pero es excepcional en las
mujeres. En los varones, el gen que provoca el trastorno proviene de la madre, que
tiene visin normal pero es portadora del gen del daltonismo. El gen anormal nunca
proviene del padre quien, en cambio, proporciona el cromosoma Y. Es poco
frecuente que las hijas de padres daltnicos tengan este trastorno a pesar de que
siempre sern portadoras del gen del daltonismo. Un ejemplo de enfermedad grave
causada por un gen recesivo ligado al cromosoma X es la hemofilia

TRASTORNOS RECESIVOS LIGADOS AL CROMOSOMA X

Si un gen est ligado al cromosoma X, quiere decir que est localizado en el

cromosoma X. Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X suelen
desarrollarse solo en los varones. Este desarrollo exclusivo de los varones se
produce porque los varones solo tienen un cromosoma X y, por lo tanto, no existe
un gen emparejado para que compense el efecto del gen anormal. Las mujeres
tienen dos cromosomas X, as que habitualmente reciben un gen normal o gen de
compensacin en el segundo cromosoma X. El gen normal o compensador,
generalmente, evita que las mujeres desarrollen el trastorno (a menos que el gen
compensador se inactive o se pierda).
Si el padre tiene el gen anormal ligado al cromosoma X (y por lo tanto la enfermedad) y la
madre tiene dos genes normales, todas sus hijas recibirn un gen anormal y un gen normal,
lo que las hace portadoras del gen anormal. En cambio, ninguno de los hijos varones
recibir el gen anormal, ya que reciben el cromosoma Y del padre.

Si la madre es portadora y el padre tiene genes normales, cualquier hijo varn tiene un 50%
de probabilidad de recibir el gen anormal de la madre (y desarrollar el trastorno). Cualquier
hija tiene un 50% de probabilidad de recibir un gen anormal y otro normal (convirtindose
en portadora) o un 50% de probabilidad de recibir dos genes normales.

Herencia ligada al sexo

Un rasgo que aparece en un solo sexo se llama ligado al sexo. La herencia ligada
al sexo es diferente a la herencia ligada al cromosoma X. La herencia ligada al sexo
se refiere a rasgos localizados en el cromosoma X. Dicha herencia, quizs ms
correctamente definida como herencia influenciada por el sexo, tiene lugar cuando
la penetrancia y expresividad de un rasgo difiere entre hombres y mujeres. Las
diferencias de penetrancia y expresividad ocurren porque los hombres y las mujeres
tienen diferentes hormonas sexuales y debido a otros factores. Por ejemplo, la
alopecia andrognica (tambin conocida como calvicie de patrn masculino o
calvicie prematura) es un rasgo dominante no ligado al cromosoma X. Esta alopecia
se expresa tambin (aunque raramente) en mujeres y por lo general solo despus
de la menopausia.

Genes mitocondriales anormales

Varias enfermedades raras se deben a genes anormales del cromosoma de una
mitocondria. Un ejemplo es la neuropata ptica hereditaria de Leber (ver Trastornos
hereditarios del nervio ptico (neuropatas pticas hereditarias)), que causa una
prdida de visin variable en ambos ojos y frecuentemente es devastadora. Este
trastorno suele empezar durante la adolescencia. Otro ejemplo es un trastorno
caracterizado por diabetes tipo 2 y sordera.

Las enfermedades causadas por genes mitocondriales anormales son casi siempre
transmitidas por la madre, porque, generalmente, el padre no transfiere el ADN
mitocondrial a su descendencia. Por lo tanto, todos los hijos de una madre afectada
tienen el riesgo de heredar la anomala, pero por lo general, los hijos de un padre
afectado no presentan este riesgo. No obstante, no todas las enfermedades
mitocondriales estn causadas por genes mitocondriales anormales (en algunas de
ellas, los causantes son genes del ncleo celular que afectan a las mitocondrias).
Por tanto, el ADN del padre puede contribuir a la aparicin de algunas
enfermedades mitocondriales.

A diferencia del ADN del ncleo celular, la cantidad de ADN mitocondrial anormal
vara de una clula a otra en todo el organismo. Por ello, un gen mitocondrial
anormal en una clula no significa necesariamente que exista una enfermedad en
otra clula. Incluso cuando parezca que dos personas tienen la misma alteracin de
un gen mitocondrial, la expresin de la enfermedad puede ser muy diferente en
ambas personas. Esta variacin dificulta el diagnstico y hace que las pruebas
genticas y el asesoramiento gentico sean complicados cuando se trata de hacer
pronsticos en pacientes con alteraciones genticas mitocondriales probadas o
sospechadas.

Hemofilia
La hemofilia es una coagulopata crnica, congnita, hereditaria al cromosoma X;
as, los varones presentan la enfermedad y las mujeres son las portadoras. Esta
enfermedad se caracteriza por la presencia de hemorragias tanto internas como
externas debido a la deficiencia funcional cuantitativa de algn factor de
coagulacin. Los factores de coagulacin son un grupo de protenas responsables
de activar el proceso de coagulacin. Se han identificado 13 factores (I, II,XIII),
los cuales actan en cascada, es decir, uno activa al siguiente. Cuando hay carencia
o dficit de algn factor de coagulacin, la sangre tarda ms tiempo en formar el
cogulo y, aunque llegue a formarse, no es consistente por lo que la hemorragia no
se detiene.
Tipos de hemofilia
Esta patologa se clasifica segn la deficiencia de la actividad del factor de
coagulacin. Existen slo dos tipos de hemofilia heredada: la hemofilia A
caracterizada por la deficiencia en el factor VIII de coagulacin, y la hemofilia B, que
afecta al factor IX. Tanto el factor VIII como el IX se encuentran slo en el
cromosoma X. Dependiendo del nivel de factores de coagulacin de la sangre se
han diferenciado tres niveles de gravedad de la hemofilia: grave, moderada y leve
(cuadro 21-4). Cuanto ms grave sea el nivel de hemofilia, ms hemorragias se
presentarn. El nivel de actividad de los factores de coagulacin depender del tipo
de mutacin. As, las mutaciones que den lugar a cambios muy pequeos como
mutaciones puntuales, pequeas delecciones o inserciones todas ellas de tipo sin
sentido (aparicin de un codn correspondiente a un aminocido distinto) generarn
una protena con mayor funcionalidad y son las encontradas en pacientes de
hemofilia moderada o leve, que aquellos que han sufrido grandes mutaciones como
inversiones o translocaciones o las anteriormente mencionadas de tipo sin sentido
(aparicin de un codn de parada que produce la interrupcin temprana de la
sntesis del FVIII)
las cuales producirn una hemofilia A grave. En general se da este patrn; sin
embargo, se han dado casos en los que una misma mutacin puntual en diferentes
pacientes da lugar a distintos niveles; se cree que podra deberse a otras
mutaciones todava no detectadas.
Hemofilia grave
Las personas con hemofilia por lo general se diagnostican durante el primer ao de
vida; sin el tratamiento profilctico correcto presentan hemorragias internas
frecuentes, cerca de una o dos a la semana, en su mayora en los msculos o las
articulaciones.
Hemofilia moderada
Las personas con hemofilia moderada, rara vez tienen sangrado espontneo; sin
embargo, tienen hemorragias prolongadas despus de un traumatismo
relativamente menor; por lo regular se diagnostican antes de los cinco o seis aos;
la frecuencia de los episodios de sangrado vara de una vez al mes a una al ao.
Hemofilia leve
Las personas con hemofilia leve no presentan sangrados espontneos, pero s
hemorragias anormales despus de cirugas y extracciones dentales; la frecuencia
de sangrado puede variar desde una vez al ao a una vez cada 10 aos. A menudo
no se realiza el diagnstico hasta pasados varios aos de vida. En cualquier
persona con hemofilia, los episodios de sangrado suelen ser ms frecuentes en la
infancia y la adolescencia que en la edad adulta. Cerca de 10% de las mujeres
portadoras tienen riesgo de hemorragia y por tanto son portadoras sintomticas,
aunque los sntomas suelen ser leves. Cerca de uno de cada 5 000 varones nace
con ese trastorno. No puede contagiarse o transmitirse, se trata de una enfermedad
hereditaria que se transmite de padres a hijos y sucesivas generaciones; sin
embargo, existen excepciones en las que se producen mutaciones espontneas en
individuos sin antecedentes en el historial familiar. Se considera que alrededor de
30% de los pacientes hemoflicos padecen la enfermedad presumiblemente por la
adquisicin de una mutacin de novo, ya que no existen antecedentes familiares.
Hemofilia A
Esta enfermedad se caracteriza por la deficiencia de la actividad del factor VIII, cuyo
gen tiene 186 kb de longitud. Este gen es uno de los ms largos conocidos hasta el
presente; contiene 26 exones y 25 intrones y se localiza en la regin distal del brazo
largo del cromosoma X a nivel de la banda Xq28. La mayora de los exones son
pequeos, tan slo unos pocos cientos de nucletidos de longitud a excepcin de
los exones 14 y 16; el exn 14 tiene 3 kb de longitud. ste codifica para el dominio
B de la protena FVIII. Este gen produce un RNAm de 9 kb. Los intrones 1 y 22 son
notablemente grandes y presentan repeticiones de secuencia, las cuales se
presentan en otros lugares del cromosoma X. Estas regiones repetidas se
encuentran envueltas en dos inversiones intracromosmicas. Despus del clonado
del gen del FVIII, numerosos estudios detectaron mutaciones causales de la
hemofilia A grave, moderada o leve, incluyendo casi todo tipo de mutaciones. Las
inversiones en este gen representan cerca de 45% de las mutaciones en el FVIII,
causantes de hemofilia A grave. Se trata de una disrupcin del gen ocasionada por
una inversin que separa a los exones 1-22 de los exones 23-26 (alrededor de 500
kb). Esta inversin es el resultado de una recombinacin homloga
intracromosmica, debida a la presencia de las secuencias repetidas mencionadas
con anterioridad, denominadas F8A. Dos de estas secuencias F8A se encuentran
presentes en el brazo q del cromosoma X situado corriente arriba del gen del factor
VIII y otra dentro del intrn 22 del gen. Esto hace que se puedan producir dos tipos
de inversin: proximal o distal, dependiendo de cul de las dos repeticiones situadas
corriente arriba se recombine, aunque ambas van a tener un fenotipo de hemofilia
grave, ya que esta divisin va a impedir generar una protena funcional. Entre ambas
variantes se ha calculado que cerca de 80% corresponde a la inversin distal y 20%
a la proximal (figura 21-1). La protena madura del factor VIII de coagulacin tiene
2 332 residuos de aminocidos, con un peso molecular de 265 000 daltons y se
expresa con un pptido seal de 19 aminocidos. La protena tiene dominios de
estructura repetitivos A y C, adems de un nico domino largo B (figura 21-2