FARMACOLOGIA II

MEDICINA.

Tema: Insulina e hipoglicemiantes orales.

Sumario: Clasificación. Acciones farmacológicas. Mecanismo de acción. Efectos indeseables.

Contraindicaciones. Usos. Presentación de diferentes tipos de insulinas, Sulfonilureas, Biguanidas. Otras
sustancias útiles en el tratamiento de la Diabetes Mellitus (incluyendo plantas medicinales).

Objetivos: Que durante la actividad y al finalizar la misma los estudiantes sean capaces de:
- Enunciar el concepto y la clasificación de las insulinas y los hipoglicemiantes orales.
- Explicar brevemente el mecanismo de acción y las acciones farmacológicas de estos fármacos.
- Mencionar las reacciones colaterales y tóxicas, y las contraindicaciones de los mismos.
- Citar las vías de administración, usos y dosis de estas drogas.
- Mencionar plantas medicinales útiles como hipoglicemiantes.

F.O.D.: Conferencia (Introducción a un nuevo asunto).

Método: Expositivo.
Medios: Pizarra y Retroproyector.
Tiempo: 100 minutos.

Introducción:

- Pase de lista.
- Rememoración de la clase anterior y preguntas de control.
- Se motivará la clase planteando que la Diabetes Mellitus es una enfermedad que se presenta con gran
frecuencia siendo un problema serio y que expone al paciente a múltiples complicaciones, muchas de ellas
mortales. Es una enfermedad dispensarizada en nuestro medio. Es muy importante que todo el personal de
salud la conozca bien, y más importante aún es el conocimiento profundo de las drogas disponibles para el
tratamiento de la enfermedad ya que solo con un manejo correcto de la misma se puede lograr el control
de los pacientes, mantenerlos libres de síntomas y sin o con pocas complicaciones.
- Se presenta el sumario y se mencionan los objetivos.

Desarrollo:

DIABETES: Enfermedad endocrino-metabólica, vascular, crónica, que se

ve en individuos con predisposición hereditaria, que es causada por un déficit
absoluto o relativo en la producción y/o liberación de la insulina efectiva, que
va a provocar una alteración en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y
proteínas que se traduce en un aumento de la glucosa en sangre y orina, así
como de lípidos en sangre. Se trata de una enfermedad que es tratable y
controlable pero no curable.

INSULINA: Fue descubierta por Banting y Best, que la extrajeron del

páncreas y demostraron sus efectos terapéuticos en perros y humanos
diabéticos en 1921 y 1922.
Es una hormona elaborada por las células  del páncreas, con un peso
molecular aproximado de 6000 y constituido por dos cadenas de aminoácidos
(A y B), unidos entre sí por puentes disulfuro, cuya integridad es esencial para
que la hormona retenga su actividad biológica.
Dentro de dichas células se encuentra unida a 2 moléculas de ion por un
enlace de coordinación y de esa forma es que se almacena. Se encuentra en
forma de proinsulina y pre proinsulina.
Su liberación está regulada por múltiples factores fisiológicos y
farmacológicos.
FACTORES FISIOLOGICOS.
*Concentración de glucosa en sangre (el más importante de todos), Aumenta
glicemia, aumenta liberación de insulina, si disminuye la glicemia, disminuye
su liberación.
*Aminoácidos: Leucina, arginina.
*Acidos grasos
*Cuerpos cetónicos
*Glucagón
*Secreciones gastrointestinales (secretina, gastrina, pancreocimina).
*Mecanismo autónomo: estimulación vagal aumenta la liberación. La
adrenalina disminuye la liberación.
FACTORES FARMACOLOGICOS.
1.- Estimulan la liberación de insulina
* Sulfonilureas
* Isoproterenol
* Inhibidores  adrenérgicos (Fenoxibenzamina).

2.- Inhiben la liberación de insulina:

* Estimulantes  adrenérgicos (adrenalina)
* Difenilhidantoína
* Diazóxido
* Diuréticos (Tiacidas).
* Esteroides
MECANISMO DE ACCION HIPOGLICEMIANTE Y
ACCIONES FARMACOLOGICAS.
La insulina actúa sobre un receptor de naturaleza proteica que se encuentra en
la membrana de las células sensibles, provocando cambios conformacionales
en el receptor, y con ello un aumento en el transporte de glucosa a través de la
membrana.
Alguna parte de la insulina entra a las células sensibles, pero se desconoce si
esto tiene importancia para su actividad biológica.
Su actividad hipoglicemiante se explica a través de los siguientes mecanismos:
a)Acelera el transporte de ciertas hexosas, incluyendo a la glucosa, a través de las
membranas celulares en el músculo y adipocito, no así en el hepatocito.
b)Aumenta la actividad de la enzima glucógeno-sintetasa, aumenta la conversión de
glucosa en glucógeno en el músculo esquelético, adipocito y hepatocito.
c)Inhibe la gluconeogénesis, disminuye la conversión de aminoácidos y proteínas en
glucosa en el hígado.
d)Inhibe la glucogenolisis.
e)Estimula la conversión de glucosa en grasa (lipogénesis).
METABOLISMO DE LAS PROTEINAS
Estimula la RNA polimerasa, o sea, la iniciación de las cadenas
polipeptídicas, la agregación ribosomal (formación de polirribosomas) y el
transporte de aminoácidos al interior de las células del músculo estriado,
adipocito y hepatocito, aumenta la síntesis proteica.
Inhibe el catabolismo proteico porque estabiliza los lisosomas.
METABOLISMO DE LOS LIPIDOS
Estimula la conversión de glucosa en grasa.
Inhibe la lipolisis al inhibir una lipasa que favorece la movilización de los ácidos grasos a
partir de los triglicéridos.
La insulina favorece el paso de acetil CoA a triglicéridos (ya que aumenta la síntesis de
ácidos grasos a partir de acetil CoA) y la deficiencia de insulina dificulta el proceso. La
acetil CoA se transforma en cuerpos cetónicos (acetona, ácido acetoacético y
betahidroxibutírico) que conduce a la cetoacidosis en las deficiencias severas de esta
hormona.
OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS:
-TGI: Estimula la secreción gástrica por estimulación vagal central debido a la hipoglicemia
producida por la hormona.
-POTASIO: Moviliza el potasio hacia el interior del músculo y otras estructuras que
almacenan glucógeno (Aumenta la entrada de potasio y magnesio a la célula).
- Aumenta la disponibilidad de calcio en el adipocito.
TIPOS DE INSULINA:
-Simple o regular (de acción rápida): disponible en nuestro medio, de uso en
urgencias, embarazadas, etc.
-Semilenta: Acción intermedia entre simple y lenta.
-Lenta: disponible en nuestro medio, para manejo del paciente ambulatorio.
-NPH (Neutral Protamine Hegedom) (Isofánica).
-GZI (Globina Zinc Insulina).
-PZI (Protamina Zinc Insulina).
-Ultralenta.
FARMACOCINETICA:

TIPOS DE INSULINA INICIO MAXIMO DURACION VIA

ADMINISTRACION

Simple o Regular ½-1h 2-4h 3-6h SC, IM, IV

Semilenta 1h 6-10h 14h SC
Lenta 2h 8-12h 24h SC
NPH 2h 8-12h 24h SC
GZI 2-4h 6-12h 12-30h SC
PZI 3-6h 14-20h 24-36h SC
Ultralenta 7h 16-24h 36h SC

EFECTOS COLATERALES Y TOXICOS.

*Hipoglicemia por sobredosis o en pacientes con diabetes muy lábil, que se caracterice por
una reducción espontánea o impredescible de los requerimientos de insulina.
Puede también deberse a una deficiencia en la dieta (suspender comidas, etc.) o en los
tratamientos con shock insulínico en la esquizofrenia.
*Reacciones alérgicas locales o sistémicas: urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas
que ocurren infrecuentemente. Alergia cutánea (eritema, inflamación, dolor, prurito).

*Lipomatosis y lipodistrofia por lo que se recomienda rotar el sitio de inyección (mapa

insulínico).

*Trastornos visuales en los primeros estadíos del tratamiento (Presbicia insulínica,

trastornos en la acomodación).

*Muy raramente edema facial y de las extremidades.

INDICACION DE LOS DISTINTOS TIPOS DE INSULINA
I. SIMPLE: * Diabetes complicada.
* Diabetes juvenil descompensada.
* Paciente diabético traumatizado.
* Paciente diabético que se somete a intervención quirúrgica.
* Diabética embarazada descompensada.

2. LENTA * Diabetes juvenil.

* Diabéticos que no se controlan con hipoglicemiantes orales(HGO).
* Diabéticos que requieren más de 20 U. de Insulina.
* Embarazo.
* Diabéticos bajo peso con hiperglicemias no controladas.

La insulina simple se puede administrar por vía IM (en región deltoidea, se utiliza mucho
en la actualidad), SC o IV. Las dosis deben administrarse cada 6 horas aunque puede haber
variaciones, escogiendo la dosis según la glicemia, el estado del paciente, etc.
Ejemplo: Cetoacidosis diabética
Glicemia:  de 300 mg%.
Glucosuria, Benedict Rojo ladrillo.
Cetonuria, Cetonemia.
Imbert positivo.
RA + 15 meq/l (+ 30 vol%).
Insulinoterapia:
Primeras horas: 0,1 U/kg/h (SC, IM, IV).
Posteriormente se realiza Benedict cada 4 horas y según
resultados. Esquema IV.
RL ---------- 0,20 u/kg.
Naranja ----- 0,15 u/kg.
Amarillo ------ 0,10 u/kg.
Verde o azul -- 0 u/kg.

La insulina lenta se administra por vía subcutánea siempre. La dosis inicial puede ser 20
Uds, si el paciente se controla con menos cantidad, se puede tratar con hipoglicemiantes
orales y si requiere más se reajusta la dosis mediante incrementos progresivos hasta llegar a
la dosis óptima (la que mantiene al paciente libre de síntomas y no provoque hipoglicemia).
Nota Aclaratoria:
¿Cómo realizar la conversión de las unidades de Insulina para administrarla con diferentes jeringuillas?

En Jeringuilla Insulina Se multiplica por:

 U-100 U-100 1
U-80 1,25
U-40 2,50

U-80 U-100 0,8

U-80 1
U-40 2

U-40 U-100 0,4

U-80 0,5
U-40 1

Es decir:
Unidades a administrar por cifra indicada para cada insulina y jeringuilla = total de rayitas a cargar.

Ejemplo:
A) Si tenemos que administrar 10 Uds de Insulina con el tipo U-100 y se utilizará una jeringuilla U-80

10 U x 0,8 = 8 rayitas.
Bulbo
de U-100.

B) 12 Uds de Insulina U-40 en jeringuilla U-80

12 x 2 = 24 rayitas.

Se hará un resumen de los estudiado hasta el momento y se formularán preguntas de comprobación:

- ¿Cuáles son los tipos de insulina que usted conoce?
- Mencione los efectos indeseables que pueden aparecer con el uso de insulina.

Existen otros fármacos útiles en el tratamiento de la diabetes y que ofrecen ciertas ventajas
con respecto a la insulina ya que como es sabido ésta no se absorbe por vía oral, además de
ser metabolizada o inactivada por los fermentos digestivos y teniendo que ser administrada
por vía parenteral, lo que significa un trauma para el paciente.
Nos referimos a los hipoglicemiantes orales, que como su nombre lo indica, son activos por
vía oral.

HIPOGLICEMIANTES ORALES:

CLASIFICACION:

-Sulfonilureas
Primera Generación: - Tolbutamida (Diabetón).
- Tolazamida.
- Carbutamida.
- Clorpropamida.
- Acetohexamida.

Segunda Generación: - Glibenclamida (Manilil).

- Glipizida.

-Biguanidas - Fenformín
- Metformín
- Butformín

- Tiazolidinedionas: - Ciglitazona
 - Pioglitazona

-Inhibidores de las  glucosidasas: Acarbosa.

-Fibraguar.

SULFONILUREAS
Mecanismo de acción:
-A corto plazo aumenta la liberación de insulina sin aumentar su síntesis, tanto en pacientes
diabéticos como en individuos normales. Para ello interactúan con un receptor específico
en la membrana de la celula , sensibilizándola a las variaciones de glucosa en sangre y
provocando la liberación de insulina por exocitosis que es dependiente del calcio (aumenta
el flujo de calcio al interior de la célula).
Esta sensibilización explica por qué la acción de las sulfonilureas es más prolongada que su
vida media plasmática.
Ej:Tolbutamida.
VMP: 4 horas.
Duración de acción: 24h.
-A largo plazo, en el tratamiento crónico las concentraciones de insulina plasmática pueden
disminuir o no modificarse por lo que se ha planteado que aumentan la utilización periférica
de glucosa o que mejoran la eficacia de la insulina exógena, aumentando quizás el número
de receptores para ésta.
-Disminuyen la captación hepática de la insulina.
-Inhiben la glucogenolisis hepática.
-Inhiben la gluconeogénesis.
-Aumentan el número de células  pancreáticas.

Se ha planteado que las sulfonilureas aumentan la acción

antilipolítica de la insulina.
FARMACOCINETICA

DROGA METABOLISMO EXCRECION RENAL DURACION DE

EN 24 HORAS ACCION

Tolbutamida Carboxilación hepática 100% 6-12 horas

a metabolitos inactivos

Clorpropamida Hidroxilación hepática 60% + 40 horas

Metabolitos (+-)

Acetohexamida Conversión a 1-Hidroxi- 80% 12-18 horas

hexamina. Metabolito muy
activo.

Tolazamida Transformación hepática. 20 horas

3 compuestos activos.
3 compuestos inactivos.

Glipizida Metabolitos hepáticos 75% 10-16 horas

inactivos (biliar también)
Gliburida Metabolitos hepáticos 65% 24 horas
inactivos (biliar también)

REACCIONES COLATERALES Y TOXICAS:

*Hipoglicemia severa: Sobre todo en pacientes mayores de 50 años con daño
hepático o renal. Este riesgo puede ser incrementado por otros hipoglicemiantes orales,
sulfonamidas, propranolol, salicilatos, clofibrato, cloranfenicol, IMAO, alcohol,
fenilbutazona y dicumarínicos.
*TGI: Anorexia, náuseas, vómitos, íctero colostático (sobre todo la clorpropramida) y
proctocolitis ulcerativa.
*Reacciones cutáneas: rash urticariano y dermatitis exfoliativa.
*Hematológicas: Anemia, leucopenia y trombocitopenia.
*Otras:Reacción con el alcohol tipo disulfirám.
Secreción inadecuada de ADH.

Las Sulfonilureas de Segunda Generación tienen menos efectos indeseables ya que ni

desplazan ni son desplazadas de su unión a las proteínas plasmáticas.

CONTRAINDICACIONES:
No administrar a embarazadas, diabético juvenil ni diabetes complicada (Insuficiencia
hepática y renal).
INTERACCION CON OTRAS DROGAS.
Además de las ya mencionadas en cuanto a la producción de hipoglicemia, existen otras
interacciones importantes:
-Potencian el efecto anticoagulante de los dicumarínicos y la acción de los barbitúricos, así
como la acción hipoglicemiante de los salicilatos, el alcohol y el fenformín.
DOSIS EQUIVALENTES:

Tolbutamida 1 gr.
Acetohexamida 500 mg.
Clorpropamida 250 mg.
Tolazamida 250 mg.
Gliburida 5 mg.
Glipizida 7,5 mg.

PRESENTACION, VIA DE ADMINISTRACION, DOSIS.

* Tolbutamida (Diabetón, Oramide).

Tab 250, 500 mg.
Comenzar con dosis bajas Ej: ½ tab en D,A,C.
Aumentar si es necesario ½ tab hasta la dosis óptima.
D. Diaria: 1-1,5 gr.
D. máxima: 3g/día (6 tab).

* Glibenclamida (Manilil, Gliburida).

Tab 1.25, 2.5, 5, 10 mg.
Comenzar con 1 tab diaria o ½ tab en D,A,C.
Aumentar si es necesario ½ tab progresivamente.
D. Diaria: 5-15 mg.
D. máxima: 15 - 30mg/día.
Si el paciente no se controla con esta dosis de glibenclamida hay que administrarle insulina.

* Clorpropamida (Diabinese).
Tab 100, 250 mg.
Administrar 250 mg 1 vez al día (desayuno).
No administrar alcohol.

Se utiliza en diabetes del adulto, en no insulino-dependientes, no complicado, sin tendencia a la

cetoacidosis y que no se controlan con la dieta.

* Acetohexamida (Dymelor).
Tab 250, 500 mg.
Dosis: 500-1 gr/día.

* Tolazamida (Tolinase).
Tab 100, 250, 500 mg.
Dosis: 250 mg/día.

* Glipizida (Glucotrol).
Tab 5, 10 mg.
Dosis: 5-20 mg/día.

* Glipentida.
Tab 5 mg.
Dosis diaria: 2.5-15 mg.

* Gliburnida.
Tab 25 mg.
Dosis diaria: 12.5-75 mg.

* Gliclacida.
Tab 80 mg.
Dosis diaria: 40-240 mg.

* Gliquidona.
Tab 30 mg.
Dosis diaria: 15-90 mg.
BIGUANIDAS
Son drogas útiles en los individuos obesos. Se dejaron de usar por la producción de
acidosis láctica pero ya se vuelven a utilizar pues se observó que la aparición de este efecto
no era tan frecuente y solo se debía al uso del Fenformín.

Estos compuestos disminuyen la glicemia tan solo en pacientes diabéticos, pero no en

individuos normales debido a que junto al aumento en la utilización periférica de glucosa
hay un incremento en la liberación de ésta por el hígado.

En el individuo normal las biguanidas aumentan la interconversión de glucosa y lactato, y a

partir de éste último se sintetiza glucosa (gluconeogénesis) que compensa la tendencia a la
hipoglicemia causada por otros efectos.

Disminuyen la concentración sanguínea de colesterol, triglicéridos y ácidos grasos libres.

Tienen un efecto antilipolítico y reducen el peso corporal fundamentalmente en diabéticos.
MECANISMO DE ACCION: (en el diabético)
-Aumenta captación muscular de glucosa.
-Disminuye absorción intestinal de glucosa.
-Disminuye gluconeogénesis hepática y renal.
-Aunque se plantea que estas drogas no requieren la presencia de un páncreas funcionante
y que su efecto hipoglicemiante no es causado por un aumento de la secreción de insulina,
se ha demostrado que se requiere una cierta cantidad de insulina endógena para explicar en
parte sus efectos terapéuticos, ya que las biguanidas potencian el efecto de la insulina sobre
la utilización periférica de glucosa.

El incremento de la glucolisis anaeróbica no parece jugar un papel en sus efectos

terapéuticos, aunque sí en su toxicidad.

TOXICIDADES:
*TGI:Anorexia, náuseas, vómitos, diarreas, sabor metálico sobre todo después de la
ingestión de alcohol.
*Acidosis láctica severa, más notable con el Fenformín por un aumento de la glicolisis
anaeróbica.
*Durante el tratamiento prolongado existe el peligro potencial de malabsorción reversible
de vit B12 y acido fólico.
*Contraindicado en pacientes embarazadas.
*El alcohol potencia el efecto hipoglicemiante de las biguanidas.
PRESENTACION, VIAS DE ADMINISTRACION , DOSIS

Fenformín (Diabefén). Tab 25, 50 mg.3

Dosis bajas de inicio, junto a las comidas que pueden aumentarse progresivamente.
D.Máxima: 150mg/día.

Metformín (Diformín). Tab 500 mg.

Dosis: 1 tab. 2-3 veces al día.

Butformín. Tab 100 mg.

Las biguanidas suelen administrarse cada 12 horas, después de las principales comidas.

Utiles en: diabéticos estables, no insulino-dependientes, que se controlan con pequeñas cantidades de
insulina, sin tendencia a la cetoacidosis.
En diabetes lábil (en ocasiones) junto a la insulina.
En diabéticos juveniles, junto a algunas dosis de insulina.

TIAZOLIDINEDIONAS (CIGLITAZONA, PIOGLITAZONA)

Aumentan el efecto de la insulina, incrementan el número de transportadores de la glucosa.

ACARBOSA
Retarda la absorción digestiva de los glucósidos de la dieta.
Actúa en intestino delgado.
Inhibe las  glucosidasas intestinales a nivel de la superficie interna del intestino delgado
encargadas de degradar los glúsidos de la dieta a monosacáridos. Permite adaptar el
incremento de la glucosa en sangre a la secreción retardada de insulina en diabéticos tipo II
insuficientemente tratados con dieta y sulfonilureas.
Uso: Diabéticos no insulino dependientes.

Contraindicaciones: Embarazo.
Lactancia.
Hipersensibilidad.
Diarreas intensas.
Colitis ulcerativa.
Enf. Crohn.

Efectos indeseables:Flatulencia.
Distensión abdominal.
Diarreas.
Dolor abdominal.
Estreñimiento.
Náuseas, vómitos.
Cefalea, mareos.
Hipoglicemia.
Erupciones exantemáticas, prurito.

Presentación: GLUCOBAY. Comp.50, 100 mg.

Dosis: 100 mg cada 8 horas, antes de las principales comidas con abundante agua.

GOMAGUAR (Fibraguar)
Es un polisacárido no absorbible que retrasa la absorción de los carbohidratos, produciendo control de las
concentraciones postpandriales de glucosa en sangre.
Se usa en los dos tipos de Diabetes como tratamiento coadyuvante.

Efectos indeseables: Trastornos digestivos, meteorismo, diarreas, náuseas, plenitud gástrica.

Presentación: Sobre 5 gr. (Gel acuoso).

Dosis: 1 sobre diario en el desayuno. Aumentar
semanalmente hasta 3 sobres al día.
Se toma con abundante líquido en las comidas.
(1 sobre en 250 ml).

Plantas Medicinales con acción hipoglicemiante:

- Ocimum sanctum (Albahaca morada).

- P. Activos: Varios (Aceite esencial, eugenol, flavonoides).
- Acciones: Hipoglicemiante: Aumenta la sensibilidad a la insulina.
Actividad tipo insulínica.
Inhibe la lipolisis.
Aumenta el metabolismo periférico de la
glucosa.
- P. útil: Hojas, raíz, planta entera.
- F. Farmacéutica: Medicamento vegetal para infusión.
- V. Administración: Oral.

Se realizará un resumen de lo estudiado en la conferencia y se formularán preguntas de comprobación:

- ¿Cuáles son los efectos indeseables de las sulfonilureas?
- ¿A qué se debe el efecto hipoglicemiante de la planta Ocimum sanctum (Albahaca morada)?

Bibliografía:
Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica Goodman y Gilman
T III. Pág 1581-1613.

Farmacología Médica. Tomo II.

Pág. 19-24.

Temas de Farmacología Dr. Miguel García. 2da parte.

Pág. 265-274.

Se motivará la próxima clase.