DISLIPIDEMIA

La importancia de la dislipidemia radica en que a mayores niveles de colesterol

“malo” (no HDL) en sangre mayor el riesgo cardiovascular.
Fisiopatología
Entre los lípidos ingeridos que terminan en el jugo gástrico se encuentra el
colesterol libre, ester de colesterol, fitosteroles, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos
grasos. Las enzimas pancreáticas y gástricas hidrolizan los ester lipídicos. El ácido
biliar, los fosfolípidos y el colesterol se secretan por los hepatocitos por
transportadores específicos (ABCG5, ABCG8, and ABCB11) al sistema biliar.
Posteriormente, la proteína de Niemann – Pick C1 – Like (NPC1L1) facilita el
transporte de colesterol de la vía biliar de vuelta a los hepatocitos. El ezetimibe
bloquea la NPC1L1 biliar. Los ácidos biliares y los lípidos generan micelios biliares
complejos que transportan los lípidos a los sitios intestinales con
microvellosidades para su absorción. El NPC1L1 permite la entrada del colesterol
a los enterocitos, proceso que también es inhibido por el ezetimibe. Las proteínas
transportadoras de ácidos grasos como el CD36 regulan la absorción de ácidos
grasos de – esterificados y monoacilgliceroles. Una vez liberados de los micelios,
los ácidos biliares son reabsorbidos por el transportador ileal de ácidos biliares
(IBAT) y se liberan a la circulación portal para volver al hígado. Los
secuestradores de ácidos biliares bloquean la reabsorción de los ácidos biliares en
el ileo. El colesterol y los triglicéridos se convierten en quilomicrones a través de la
vía de síntesis que depende de la proteína microsomal de transferencia de
triglicéridos de la apolipoproteína B48. Los quilomicrones se secretan al sistema
linfático intestinal antes de entrar a la circulación a la altura del ducto torácico. Las
lipoproteínas ricas en triglicéridos como los quilomicrones y el VLDL se someten a
lipolisis (hidrolisis de los triglicéridos centrales y fosfolípidos superficiales) a través
de la interacción de apolipoproteínas de colesterol I y II y la lipasa de lipoproteínas
(LPL) en el músculo y los lechos vasculares adipocitarios, permitiendo a los ácidos
grasos ser almacenados y usados en los músculos como fuentes de energía, o
para ser transformados en triglicéridos para almacenar energía dentro de
adipocitos. La acción de la LPL en los quilomicrones genera reducción de su
contenido de ácidos grasos y resulta en la producción de residuos de
quilomicrones, de forma similar, la VLDL es convertida en residuos de VLDL (IDL,
lipoproteínas de densidad intermedia). La síntesis hepática de colesterol comienza
con la conversión de glucosa a piruvato por medio de una vía de síntesis que
depende de la Coenzima A, que es creada en el ciclo de Krebs. La β – hidroxi - β
– metilglutarato CoA reductasa (HMG – CoA) es la enzima que limita la velocidad
en esta vía, formando así escualeno y varios intermedios del esterol y,
últimamente, colesterol. Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa. El ácido
bempedoico es una prodroga que es convertida por la acyl-CoA de muy larga
cadena sintetaza – 1 (enzima presente en los hepatocitos pero no miocitos), se
transforma en un metabolito activo que reduce la producción de acetil – CoA en
los hepatocitos al inhibir la citrato lipasa dependiente de ATP, y de esa manera
reducir el metabolismo de colesterol en el hígado. Por medio de una vía de
síntesis dependiente de la acción de la proteían de transferencia microsomal de
triglicéridos, los triglicéridos se unen con el colesterol, los esteres de colesterol,
fosfolípidos y la Apo B-100 para formar el colesterol VLDL, que es secretado a la
circulación. Las HDL se forman del eflujo de colesterol y fosfolípidos (por la
ABCA1) y se convierten en Apo A-I o especies más pequeñas de HDL. El eflujo de
colesterol de los espumocitos de la pared arterial a colesterol HDL es una parte
crucial y específica de una de las funciones del HDL llamada transporte reverso de
colesterol mediado por macrófagos. Las partículas de LDL se unen y eliminan del
plasma por los receptores de LDL. El hígado sintetiza y secreta la PCSK9 que se
une a los receptores de LDL, causando su eliminación, los inhibidores de PCSK9
inhiben este proceso por lo que los receptores de LDL séricos duran más y
eliminan más LDL de la sangre. La aterogénesis ocurre cuando las partículas que
tienen Apo – B (incluyendo LDL, quilomicrones y restos de VLDL) entran a la
pared arterial, se oxidan y se absorben por macrófagos, lo que genera su
transformación en espumocitos.
Riesgo cardiovascular
- Calculadora de riesgo cardiovascular para 10 años:
https://www.cvriskcalculator.com/
Según la calculadora propuesta por la AHA se puede clasificar a los pacientes en:
- Bajo riesgo (<5% de ACV o enfermedad cardiovascular en 10 años)
- Borderline (5 to <7.5%)
- Intermedio (≥7.5 to <20%)
- Alto (≥20%)
El riesgo se calcula para pacientes > 40 años.
Terapia según riesgo
Bajo riesgo:
Cambios dietarios, estilos de vida, ejercicio.
Intermedio:
Aparte de las medidas no farmacológicas, iniciar estatinas a moderada intensidad.
La meta es lograr una reducción del 30% del LDL.
Alto:
Aparte de las medidas no farmacológicas, iniciar estatinas a alta intensidad. La
meta es lograr una reducción del 50% del LDL.
Consideraciones de los diferentes fármacos:
 Las estatinas siguen siendo la primera línea de tratamiento de la
dislipidemia. También se debe iniciar estatina de alta intensidad en
pacientes con evidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica,
inicie además terapia diferente a estatinas en pacientes con muy alto riesgo
(a menos que la LDL < 70mg/dl).
 Si el LDL está severamente elevado (> 190mg/dl) inicie estatinas a alta
intensidad, si con esta no se alcanzan metas se puede iniciar terapia
diferente a estatinas siempre que la LDL > 100mg/dl.
 En pacientes con diabetes inicie estatinas de moderada intensidad, si
puede, reduzca 50% el LDL en pacientes diabéticos de alto riesgo.
 En caso de estar en la duda de iniciar farmacoterapia o no se debe evaluar
si el paciente tiene otros factores de riesgo añadidos que aumenten el
riesgo cardiovascular como: historia de preeclampsia, menopausia
temprana, enfermedad reumatológica, VIH, historia de enfermedad
coronaria prematura, descendencia sur asiática, ERC, hipertrigliceridemia
persistente, altos niveles de PCR, lipoproteína A o Apo B, índice tobillo
brazo bajo. En caso de presentar alguno de estos, inicie farmacoterapia.
 En pacientes con riesgo borderline e intermedio sin otros factores
agregados, no es claro si la terapia hipolipemiante tiene algún beneficio.
 Si hay incertidumbre se puede usar el score de calcio para medir riesgo
cardiovascular, iniciar estatinas en pacientes con un puntaje de 100 o más
o que estén en el percentil 75 o encima para su edad de riesgo
cardiovascular. Personas con puntajes de 1 – 99 y > 55 años son
considerados para iniciar estatinas. En las personas con puntaje de 0 se
estima que el riesgo de eventos cardiovasculares en 10 años es de 7.5% o
menos.
Prevención primaria
En personas con LDL > 190mg/dl la sospecha de hipercolesterolemia familiar es
alta, no es necesario calcular el riesgo CVD a 10 años ya que tienen de por si
indicación para recibir tratamiento con estatinas de alta intensidad, y si la LDL no
disminuye < 100mg/dl se puede considerar iniciar ezetimibe o un inhibidor de la
PCSK9.
En pacientes diabéticos con LDL > 70mg/dl se inician estatinas de moderada
intensidad, si además tienen alto riesgo se escala a estatinas de alta intensidad.
Prevención secundaria
Cualquier paciente de 75 años o menos con evidencia de ACSV (enfermedad
cardiovascular aterosclerótica) tiene indicación de inicio de terapia con estatinas
de alta intensidad con meta de reducción del LDL de 50%, y si persiste por >
70mg/dl se puede considerar el uso de ezetimibe, si con este tampoco desciende
por debajo de 70 se puede considerar el iPCSK9. En pacientes > 75 años
considerar estatinas de alta o moderada intensidad ya que por la polifarmacia es
posible que pueda haber interacción entre medicamentos.
Hipolipemiantes
Estatinas
Inhiben la HMG-CoA, enzima relacionada con la síntesis hepática de colesterol.
Su inhibición además genera un aumento de los receptores de LDL hepáticos, lo
que representa un aumento en la eliminación de LDL en sangre.
Los beneficios del uso de estatinas superan con creces los riesgos, entre los
beneficios se ha encontrado que por cada 39mg/dl de LDL reducidos con estatinas
se reduce el riesgo de ACVD en un 22% y mortalidad por cualquier causa en un
10%. Entre los riesgos del uso de estatinas se encuentra el riesgo de rabdomiólisis
(> 0.1%), daño hepático (>0.001%) y aumento del riesgo de diabetes (0.2% por
año). En la práctica clínica, más que en RCT se reportan mialgias asociadas a su
uso, no se tiene mucha certeza de qué tanto puede ser por el uso de estatinas y
qué tanto por el efecto “nocebo” (lo opuesto al placebo). Mientras más tiempo se
mantengan las estatinas mejor, se ha visto que en con cada año que se acumula
usando estatinas, la disminución del riesgo es mayor al año previo.
La intolerancia a estatinas se define como la incapacidad de recibir 2 diferentes
estatinas por efectos adversos a dosis mínima diaria.
Pacientes con bajos niveles de LDL o altos niveles de trigliceridos es mejor
calcular el LDL con https://www.hopkinsmedicine.org/apps/all-apps/ldl-cholesterol-
calculator que con la ecuaciónd e Friedwald (la clásica con la que se calcula de
LDL por medio del resto del perfil lipídico).
Ezetimibe
Inhibe la NPC1L1 y por este mecanismo se inhibe la absorción intestinal y biliar de
colesterol, que al igual que con las estatinas genera un aumento de los receptores
de LDL hepáticos.
Las indicaciones del uso de ezetimibe son:
- Intolerancia a estatinas
- Paciente que no alcanza metas de LDL con estatinas de alta intensidad (o
dosis más alta tolerada)
- Hipercolesterolemia primaria, como hipercolesterolemia familiar
Ejemplo: Vytorin.
iPCSK9
La PSCK9 se une a los receptores de LDL y promueven su degradación
intrahepática, tanta es su importancia que pacientes con sobrefuncionamiento de
esta hacen hipercolesterolemia familiar, y pacientes con mutaciones que generan
disfuncionalidad de la PCSK9 tienen LDL más bajos y menor riesgo ACVD que la
población general.
Los iPCSK9 son anticuerpos monoclonales que se aplican subcutáneos y generan
una disminución del LDL de hasta el 60%. Se usa generalmente en
hipercolesterolemia familiar, prevención secundaria con hipercolesterolemia grave
o el paciente que no alcanza metas con estatinas a dosis máxima tolerada +
ezetimibe.
- Ejemplo: evolocumab, alirocumab.
Ácidos grasos N – 3
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga N - 3, que pueden ser una
mezcla de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico, o EPA solo,
reducen los niveles de triglicéridos al reducir la producción de VLDL en el hígado y
en menor grado al aumentar la limpieza de VLDL de la sangre.
El problema con estos es que hay estudios a altas dosis con moléculas altamente
refinadas de EPA (etilo icosapento) que muestra disminución en desenlaces
esperados, pero los estudios a dosis más bajas de otras moléculas no han
mostrado esta misma disminución.
Otros
Las nuevas terapias han hecho que entren en desuso medicamentos más viejos
como los fibratos, secuestradores de ácidos biliares y la niacina.
Seguimiento
Después de iniciar o titular terapia farmacológica se recomienda realizar un perfil
lipídico en 4 – 12 semanas después.
Para el seguimiento de pacientes con tratamiento farmacológico establecido sin
cambios se puede medir el colesterol cada 3 – 12 meses. No es necesario que los
pacientes se realicen el perfil en ayunas.