UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA FACULTAD DE QUÍMICA FARMACÉUTICA NOTAS SOBRE MEDICAMENTOS ANTILIPIDÉMICOS

Preparado por Omar de J. Correa Cano, con fines docentes

Cuando se presentan trastornos del colesterol y triglicéridos (niveles altos en la sangre), se habla de la presencia de dislipidemia. Los lípidos viajan en el organismo en forma de complejos que se conocen como lipoproteínas. Cuando estas lipoproteínas se aumentan en la sangre, dan origen a las enfermedades denominadas hiperlipoproteinemias o hiperlipidemias. El término hiperlipemia se refiere al aumento de los triglicéridos en la sangre. Las lipoproteínas son: LDL o de baja densidad, IDL o de densidad intermedia, las VLDL o de muy baja densidad y las HDL o de alta densidad. Los quilomicrones se forman en el intestino a partir de alimentos grasos, trasportan triglicéridos (TG) y colesterol de la dieta; la Lipoproteinlipasa (LpL) hidroliza sus triglicéridos, generando quilomicrones remanentes que continúan el transporte del colesterol de la dieta y son captados en el hígado por receptores específicos; las VLDL, se sintetizan en el hígado y en el intestino y tienen como función transportar triglicéridos a los tejidos periféricos, provenientes de la hidrólisis que les causa la LpL a sus triglicéridos, dando origen a las LDL; las LDL se originan de las VLDL y transportan colesterol endógeno y son removidas del plasma cuando su apoproteína B-100 se une al receptor de LDL y luego es internalizada por el mecanismo de endocitosis mediada por el receptor (el ∗ número de receptores de LDL es controlado por feed-back negativo ; las HDL, conocido como “colesterol bueno”: el hígado y el intestino sintetizan las apoproteínas de las HDL nacientes (HDL3), las cuales se convierten en HDL maduras (HDL2) por acción de la enzima colesterol acetil transferasa (lecitina), que toma el colesterol proveniente de la muerte celular y del recambio de membranas celulares, depositándolo en las HDL y esta enzima hace además que la HDL 3 adquiera colesterol de los quilomicrones y de las VLDL convirtiéndolo también en HDL 2, mejorando así el transporte de colesterol desde los tejidos periféricos al hígado y otros tejidos que sintetizan hormonas esteroideas. De otro lado, el colesterol incorporado en las HDL2 puede intercambiarse por triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL por intermedio de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CEPT), lo que explica que 1) individuos con hipertrigliceridemia tienen disminuidos los niveles de HDL2 porque la transferencia de TG a la HDL 2 acelera la renovación de ésta en HDL 3, cerrando de nuevo el ciclo de las HDL y 2) el potencial aterogénico de la LPT ricas en TG se debe a que el colesterol bueno (el unido a las HDL) se convierte en “malo” (el unido a quilomicrones y VLDL) gracias a la intervención de la CETP. Las dislipidemias constituyen un factor de riesgo primario de enfermedades vasculares ateroscleróticas como la enfermedad coronaria, los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad vascular periférica, etc. y de pancreatitis agudas (ver figura 1: Riesgos de las hiperlipoproteinemias)

Cuando se eleva la concentración intracelular de colesterol, se suprime la trascripción del gen que codifica al receptor y las LDL se retienen en el plasma, de manera contraria cuando caen los niveles intracelulares de colesterol se activa la trasncripción del gen, incrementando la captación de LDL disminuyendo los niveles séricos de ésta.

fuera de obstruir lentamente los vasos coronarios. fibrina y calcio. IDL y VLDL producen depósitos de lípidos en las paredes de las arterias. lo que conduce a formación de trombos oclusivos (ver figura 3: acciones de los ateromas). estos cúmulos taponan las arterias. siendo principalmente peligrosas en las coronarias. . Figura 2: ateroma. colágeno.2 Pancreatitis aguda Hiperlipoproteinemia Riesgos Aterosclerosis Figura 1: Riesgos de las hiperlipoproteinemias Alta causa de muerte Las LDL. al romperse pueden generar activación plaquetaria (agregación). Los ateromas. formando ateromas (ver figura 2: ateroma) . Los ateromas se componen de células espumosas (macrófagos transformados) y células de músculo liso vascular llenas de ésteres de colesterol y crecen por acumulación de células espumosas.

El tratamiento farmacológico se debe hacer en combinación con medidas higiénico-dietéticas. ocasionando la activación del factor de prescripción “Sterol Regulatory Element-Binding Protein (SREBP)”. etc. hipotiroidismo. Medicamentos útiles en el tratamiento de las dislipidemias 1. son los efectos responsables de mejorar el pronóstico del paciente con riesgo coronario. Estatinas: lovastatina. la obesidad y el sedentarismo (se hace necesario aumentar el ejercicio físico) y en segundo lugar al tratamiento de tipo farmacológico. -ver figura 4-. Ver figura 4: ciclo del colesterol).3 Obstruyen lentamente las coronarias Ateroma Se desprenden y producen agregación plaquetaria Figura 3: acciones de los ateromas Trombos que ocluyen El colesterol circulante tiene dos orígenes: una parte proveniente de la absorción intestinal de grasas de la dieta y ácidos biliares excretados por el hígado (vía exógena) y la otra de la síntesis que se lleva a cabo en el hígado (vía endógena). efectos pleiotrópicos como inhibir la respuesta inflamatoria. anticonceptivos orales. El abordaje terapéutico está planteado en dos sentidos: en primer lugar a la intervención de los hábitos higiénico-dietéticos (control del consumo de grasas saturadas que aumentan las LDL) y eliminación de factores agravantes como el tabaquismo. atorvastatina. esteroides. La absorción es variable siendo la lovastatina la que menos se absorbe (30%) y la fluvastatina la que más (cercana al 100%). insuficiencia renal crónica. Mecanismo: inhiben de manera competitiva y reversible la enzima Hidroximetil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). aumentar la producción endotelial de óxido nítrico y restaurar la función endotelial y plaquetaria. por ingesta alta de colesterol y triglicéridos o por la administración de fármacos (diuréticos. Tratamiento de las hiperlipidemias. la diabetes. pravastatina. beta-bloqueadores. deben tratarse en primera medida con acciones de tipo dietético y cambios en estilo de vida. lo que reduce la síntesis endógena de colesterol. las demás lo hacen en el intermedio de este rango. obesidad. Clasificación de las hiperlipoproteinemias: las hiperlipidemias se clasifican como primarias (o determinadas genéticamente) o secundarias que son causadas por otros procesos patológicos (como diabetes. síndrome nefrótico. Por tales razones. hepatopatías. mínimo tres meses antes de indicar tratamiento farmacológico. que entra al núcleo celular y activa el gen del receptor de LDL incrementando su captación por parte del hepatocito. estabilizar y revertir la placa ateromatosa. retinoides. Sufren alto metabolismo . la hipertensión arterial. Cinética: A: la lovastatina y la simvastatina son profármacos que se hidrolizan en el tracto digestivo. fluvastatina. además. parece ser. los pacientes que sufren de hiperlipidemia sin factores de riesgo. lo que se traduce finalmente en una disminución en sangre del colesterol total. los cuales. disminuir los niveles de fibrinógeno y proteína C reactiva.). Las estatinas producen. simvastatina y rosuvastatina. estrógenos. interferón y de fármacos inhibidores de proteasas en el tratamiento pacientes con SIDA). de las LDL (30-60%) y los triglicéridos (10-40%) y un aumento discreto de HDL (5-15%). el estrés. el alcohol.

debilidad y fatiga muscular). aumento irreversible de transaminasas y hepatitis. debido a que su metabolismo se lleva a cabo por mecanismos diferentes al CYP3A4 y CYP2C9. La RAM más grave es la miopatía dosis dependiente (caracterizada por mialgia. macrólidos y ciclosporina es la PRAVASTATINA. M: en el hígado por CYP3A4. • Dislipidemia mixta. D: alta unión a proteína (>95%).G. por lo que debe tenerse precaución con su uso de manera concomitante. antimicóticos tipo ketoconazol.L Lipoproteina LP(a) Colesterol Hidrólisis lisosomal Músculo Tejido graso LDL HDL nacientes Ácidos Grasos libres Quilomicrones: pasan a través De la linfa a Circulación sistémica Transportador NPC1L1: Inhibido por EZETIMIBA Remanentes de quilomicrones Ácido mevalónico HMGCoA reductasa Lipoproteinlipasa (LPL) Quilomicrón Colesterol ACoA Síntesis de: Hormonas Ácidos biliares Hígado Membrana celular Intestino delgado Sangre Hígado . al igual que la combinación con ácidos grasos omega-3. excepto la pravastatina (estómago). ApoE. aunque es de baja incidencia. neuropatías periféricas. E: se excretan principalmente por la bilis. Triglicéridos Fosfolípidos Apo-B48 LPL Placas Ateroscleróticas A. Tejidos periféricos LDL LPL IDL LPL VLDL ApoB. • Hipertrigliceridemia moderada. • Hipercolesterolemia aislada. La combinación con fibratos ó ácido nicotínico aumenta el riesgo de miopatía y/o rabdiomiólisis (principalmente con gemfibrozilo). ApoC Dieta Colesterol. debido a que estos fármacos aumentan CP de las estatinas. enrojecimiento cutáneo. RAM: cefalea. La miopatía se ha asociado a la inhibición de la síntesis de colesterol en el músculo estriado Interacciones: no deben combinarse con verapamilo ni amiodarona. La combinación con ezetimiba es sinérgica. excepto la pravastatina (< 50%). La única estatina que se puede combinar con verapamilo.4 presistémico. ya que se potencia la aparición de rabdomiólisis. Si hay sospecha de miopatía se deben suspender de inmediato. Usos: • Prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con riesgo.

aumento de la LPL y de ApoA1 y ApoA2 (constituyentes de las HDL) y disminución de ApoC3 (constituyente de las VLDL). D: alta UP (>95%). Se recomienda su administración en la tarde. Cinética: es simple. disminución de la síntesis de los triglicéridos y secreción hepática de VLDL. LLP. dado que el organismo sintetiza el colesterol en la noche. los cuales van a músculo y tejido graso. Usos: dislipidemias mixtas (colesterol y triglicéridos). RAM: Sus RAM han limitado su uso. También producen efectos pleiotrópicos como control de la inflamación vascular. por medio de la enzima HMGCoA reductasa. se hidrolizan por acción de la LPL. cruzan BHE y placenta. Mecanismo: son agonistas de receptores PPAR (receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisoma). fenofibrato. El colesterol también proviene de la síntesis hepática que se hace a partir de la ACoA. 2. para formar lipoproteína Lp(a). Otra precaución importante es que se debe suspender el tratamiento de manera temporal en situaciones de enfermedad grave. metabolismo de saturación (a dosis antilipémicas). La RAM más peligrosa es la falla hepática fulminante. para disminuir la incidencia de infarto y Lipoproteína Lp(a) disminuir mortalidad total y para aumentar las HDL (es el fármaco más eficaz en este caso). en traumatismos o en cirugía mayor. prurito. En la sangre pierden los triglicéridos por acción de la enzima lipoproteinlipasa. utilizarse para la síntesis de liproteínas como las VLDL (por adición de ApoB. hipotensión. por lo tanto los efectos son disminuir la secreción VLDL desde el hígado. disminuyen LDL (en pacientes con hiperlipidemia mixta). taquicardia. bezafibrato. ciprofibrato. HMG-CoA: Hidroximetilglutaril coenzima A reductasa. M: parcial en el hígado y se excretan por la orina. son secretadas por el hígado. excreción renal. lo que trae como consecuencias un aumento en la beta-oxidación de los ácidos grasos. dejando libres los ácidos grasos en el tejido adiposo y músculo y al liberar los triglicéridos. en el tejido adiposo disminuyen la lipólisis. colesterol y ésteres de colesterol.G.5 Figura 4: ciclo del colesterol o Los quilomicrones se forman en el intestino y contienen triglicéridos. que puede formar placas ateroscleróticas y conducir a enfermedad coronaria. se forman las IDL. Niacina (ácido nicotínico ó vitamina B3): es diferente a la nicotiamida. El colesterol puede almacenarse en el hígado. que una parte son endocitadas por el hígado y la otra pierde más triglicéridos por acción de la LLP y se convierten en LDL que en parte se van a los tejidos periféricos y la otra es captada por el hígado. Son transportados por el sistema linfático a la circulación sistémica. aumentan la LDL (en pacientes con hipertrigliceridemia aislada). por lo disminuyen los triglicéridos (10-25%). estimula la LPL.L: ácidos grasos libres. Fibratos (derivados del ácido clorfenoxibutírico): gemfibrozil. Precauciones: no deben usarse durante el embarazo ni en niños. cefalea. o Las LDL captadas por el hígado pueden seguir dos rutas: parte de ellas se hidrolizan (en los lisosomas) y producen colesterol libre y la otra parte se combina con proteína Lp(a). Mecanismo: En el hígado disminuye la síntesis de triglicéridos. . o Las VLDL. ApoC y ApoE) o utilizarse para la síntesis de hormonas. estabilización de la placa aterosclerótica y actividad antitrombogénica. membrana celular y ácidos biliares. alto metabolismo hepático (a dosis fisiológicas). 3. ACoA: Acetil coenzima A. además se generan las HDL nacientes (partículas de la superficie de los quilomicrones) y los remanentes del quilomicrón que son endocitados por el hígado de los que se obtiene colesterol. clofibrato. Cinética: A: por vía oral es excelente (casi 100%) y mejora con alimentos. con buena absorción por vía oral. aumentan HDL (10-25%). con excepción de la atorvastatina y la rosuvastatina. A. aumenta la aclaración de VLDL y disminuye la incorporación de aminoácidos en las apoproteínas de las VLDL. disminuye niveles de LDL y de LP(a) y aumenta las HDL (25-35%). Vasodilatación cutánea (se acostumbra administrar concomitantemente 300 mg de ASA para inhibir las prostaglandinas). En animales es teratogénica. ya que estas tienen mayor tiempo de vida media que las demás.

RAM: cólico. ya que el organismo trata de compensar las pérdidas diarias de sales biliares. déficit de algunas vitaminas como el ácido fólico y la vitamina C. por lo que reduce las LDL al bloquear su absorción de la dieta (en más del 50%) y su ingreso al hígado sin efectos sobre otras fracciones lipídicas (ver figura 4). Mecanismo: son sustancias que no se absorben. aumentando la eliminación de sales biliares formadas a partir de colesterol. ya que por su alta unión a proteínas. mientras que los demás son bien tolerados. No sólo adsorben las sales biliares. lo que se traduce en una disminución de LDL en la sangre. cólico y diarreas. En diarrea por exceso de ácidos biliares fecales y colitis pseudomembranosa debido a que adsorbe la toxina responsable. en niños y en embarazadas). RAM: El clofibrato es el más tóxico. fatiga. colesevelam. colestiramina. Las RAM más frecuentes son náuseas. . En hiperlipidemia mixta cuando se acompaña de HDL baja o relación CT/HDL>4. aumento de aminortransferasas o fosfatasa alcalina. si esta combinación es necesaria. mareo. predisposición a formación de cálculos biliares. aumenta la síntesis de colesterol en el hígado y capta más LDL de la sangre para poder sintetizar las sales biliares perdidas.6 Usos: en hipertrigliceridemia primaria aislada o asociada a diabetes tipo 2 y síndromes nefróticos que cursan con alto riesgo de pancreatitis. contienen iones Cl-. metabolismo en el epitelio intestinal y excreción biliar principalmente (sufre ciclo enterohepático). se recomienda que esos medicamentos se administren una hora antes o 4-6 horas después de administrar la colestiramina. filicol. Cinética: se absorbe por vía oral. y los intercambian en el intestino con aniones de sales biliares y ácidos orgánicos.5. Usos: pueden asociarse con estatinas. debe hacerse bajo estricto control médico. También se usan a más largo plazo en las acumulaciones de sales biliares en la piel (causan mucho prurito). también producen mialgias. Cinética: No se absorben y se eliminan por las heces con las sustancias adsorbidas. Útiles en hipercolesterolemias. 4. estreñimiento y a altas dosis esteatorrea (presencia de exceso de grasa en las heces). alcoholismo crónico. Interacciones: la colestiramina antagoniza la acción de la ezetimiba y puede inhibir la absorción de muchos fármacos por lo tanto si el paciente recibe tratamiento con colestiramina y otros medicamentos. hipoalbuminemia. Esto altera el metabolismo del colesterol. Resinas de intercambio iónico: Colestipol. se aumenta mucho CP y esto se traduce en efectos tóxicos tipo rabdomiólisis y por esto. 5. reteniendo o adsorbiendo dichos aniones. distensión abdominal. Inhibidores de la absorción intestinal de esteroles: ezetimibe Mecanismo: inhibe el transportador NPC1L1 a nivel intestinal y hepático. Al bloquear la absorción de colesterol se aumenta su síntesis endógena (baja LDL 15-20%) y cuando se combina con estatinas se puede triplicar esta disminución debido al bloqueo de las dos fuentes de colesterol: absorción intestinal (por ezetimiba) y síntesis hepática (por esatinas). sino muchos otros ácidos orgánicos y también sales de hierro. en consecuencia. Están contraindicados en insuficiencia hepática y renal. Precauciones: no combinar con estatinas en pacientes con neuropatías (por la hipoalbuminemia). cefalea.

Isaza. 2005. 9ª edición. Dislipidemia mixta combinada con fibratos. Editorial manual Moderno. sensación de llenura. por lo tanto se producen TXA3 y leucotrienos de la serie EPA que producen vasodilatación y agregación plaquetaria y son inactivos para respuestas inflamatorias y alergias. Bertram. esteatorrea. RAM: altera la función hepática (se debe vigilar la función hepática antes de iniciar el tratamiento). Farmacología integrada. Al The pharmacological basis of therapeutics. The McGraw-Hill. Editado por Postergraph. Katzung G. Cinética: A: es insignificante. Madrid. BIBLIOGRAFÍA o Flórez. Carlos y otros. B. al igual que los fibratos. De Blas Matas. Orlistat Mecanismo: inhibe las lipasas gástrica y pancreática de manera irreversible y prolongada lo que disminuye la hidrólisis de las grasas y su posterior absorción desde el intestino (en un 33% aproximadamente). 457-476. Vargas Castrillón. P. mientras que la ezetimiba bloquea la absorción de colesterol. 2008. 1997. 7. En: información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud Vol. Goodman Gilman Alfred et. Quinta edición. . USA. E. P 561-574. en español. RAM: flatulencia. Ácidos grasos omega-3: son ácidos grasos poliinsaturados (llamados EPA) que tienen su primer doble enlace en el carbono 3 (de ahí su nombre). además los omega 3 son. 6. Jesús. 109-117. estos compuestos se utilizan en hipertrigliceridemias y en dislipidemias mixtas en combinación con estatinas. Page. La vía del ácido araquidónico produce TXA2 (lo que produce como efectos vasoconstricción y agregación plaquetaria) y leucotrienos de la serie 4 (lo que produce inflamación y alergias). Interacciones: su efecto se potencia hasta tres veces cuando se combina con estatinas debido a que la estatina bloquea la producción endógena de colesterol. Usos: se utiliza en el manejo de la obesidad. 307. miopatías. Edición.. Por tal motivo. Laredo Velasco. por lo que se excreta por las heces. A. a diferencia del ácido araquidónico que presenta su primera instauración en el carbono 6. México. 2006. 28–Nº 1-2004 p. o o o o o . Page. LM. 2003. Interacciones de los fármacos más consumidos. Fundamentos de farmacología en terapéutica. Eleven edition. agonistas de de receptores PPAR. P. bloquean la vía del ácido araquidónico. Editorial Harcourt. Risaralda. Desquebradas. aumento de la frecuencia de defecación. Farmacología Humana. Editorial Masson. Los omega 3. 4ª. Es teratogénico en animales. Puede disminuir absorción de vitaminas liposolubles (se deben suplementar en la dieta durante el tratamiento con orlistat). Barcelona. Farmacología básica y clínica.7 Usos: hipercolesterolemias combinada con estatinas en pacientes que no han respondido a las estatinas solas.

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