TEMA 9:

FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

1. Introducción
El colesterol y los ácidos grasos forman parte de las membranas celulares. Además, el
colesterol es el punto de partida para la síntesis de ácidos biliares y hormonas
esteroideas, mientras que los triglicéridos son una de las principales fuentes de energía
para el organismo. El origen del colesterol puede ser exógeno (alimentación) o
endógeno (síntesis hepática, HMG-CoA reductasa).
El colesterol y los triglicéridos son sustancias insolubles en medio acuoso, por lo que se
transportan en al plasma unidos a fosfolípidos y proteínas especificas, formando
macrocomplejos hidrosolubles denominados lipoproteínas. Están formadas por un
núcleo central hidrófobo compuesto de triglicéridos y ésteres de colesterol, rodeado por
una cubierta de moléculas más hidrosolubles compuesta de fosfolípidos, colesterol no
esterificado y apoproteínas.
Según su estructura, densidad y acción biológica se diferencian cinco tipos de
lipoproteínas: los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y las
lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las apolipoproteínas más importantes son apo-
B48 presentes en quilomicrones, apo-B100 presentes en LDL, IDL y VLDL; apoA1, E2, etc.
También son importantes las proteínas de transporte: ACAT (acil-CoA colesterol acetil
transferasa), LCAT (lecitina-colesterol acetil transferasa), y CETP y PLTP (proteínas de
transferencia de fosfolípidos), encargadas del empaquetamiento del colesterol y
triglicéridos en las lipoproteínas.
2. Dislipemias
Las alteraciones del metabolismo lipídico que cursan con un aumento en los niveles
plasmáticos de colesterol y/o triglicéridos y una disminución de los niveles de HDL se
engloban bajo la denominación de dislipemias (hiperlipemia).
Existe una relación directa entre el aumento de niveles de colesterol total y transportado
por LDL (colesterol malo) y la aparición de complicaciones arterioscleróticas
(cardiopatías, vasculopatías, accidentes cerebrovasculares). La relación LDL/HDL puede
utilizarse como factor predictivo del riesgo cardiovascular. El colesterol total es la suma
de varias fracciones lipoproteicas; la proporción de estas fracciones aporta más
información sobre el riesgo cardiovascular que la medida del colesterol total: niveles
elevados de triglicéridos y LDL, y disminuidos de HDL se relacionan con un mayor riesgo
cardiovascular; niveles bajos de triglicéridos y LDL, y aumentados de HDL se relacionan
con una menor incidencia de cardiopatías.
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2.1. Diagnóstico de dislipemia

Se habla de hipercolesterolemia cuando los niveles plasmáticos de colesterol total son
> 200 mg/dl y los de triglicéridos < 200 mg/dl, de hipertrigliceridemia cuando los niveles
de triglicéridos son ≥ 200 mg/dl y los de colesterol total < 200 mg/dl y de dislipemia
mixta cuando los niveles de colesterol total y triglicéridos son > 200 mg/dl.
Por tanto, niveles de colesterol total < 200 mg/dl es el “nivel deseable” que expone a
menos riesgo de enfermedades cardiovasculares. Son valores considerados óptimos:
niveles de colesterol LDL < 100 mg/dl, niveles de colesterol HDL > 40 mg/dl (hombres) o
> 50 mg/dl (mujeres), ya que el colesterol HDL bajo aumenta el riesgo de enfermedad
cardiovascular; niveles de triglicéridos < 150 mg/dl.

2.2. Clasificación de dislipemias

Las dislipemias pueden clasificarse en primarias (determinadas genéticamente) o
secundarias a una ingesta dietética rica en colesterol y/o triglicéridos, a otros procesos
patológicos o a la administración de fármacos (p.e. estrógenos, anticonceptivos, b-
bloqueantes).
Las dislipemias primarias se clasifican en seis fenotipos, según el tipo de lipoproteínas
que se encuentra elevada en suero, tal y como puede verse a continuación:

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3. Tratamiento de dislipemias
Para abordar el tratamiento de las dislipemias, en primer lugar, será necesario excluir y
tratar las posibles causas de hiperlipidemias secundarias. Es decir, hay que descartar que
la hiperlipidemia sea secundaria a otras enfermedades o a la administración de
fármacos; en este caso, la corrección de la causa puede reducir la necesidad de
tratamiento farmacológico.
Además, es necesaria la corrección de factores de riesgo: se deben identificar y controlar
los factores de riesgo (tabaquismo, sedentarismo, obesidad, estrés, hipertensión arterial
y diabetes.
En cuanto al tratamiento dietético, dado que existe una relación entre el consumo
excesivo de grasas saturadas y el aumento de niveles de colesterol LDL, el primer paso
es reducir la ingesta de ciertas grasas, aumentar el gasto energético mediante el
incremento del ejercicio físico y normalizar el peso corporal. Hasta el 20% de los
pacientes puede controlar su dislipemia con una dieta adecuada, por lo que debe ser el
primer paso en el tratamiento del paciente.
Por último, se puede recurrir al tratamiento farmacológico. Se realiza utilizando
fármacos que disminuyen a) los niveles plasmáticos de LDL, ya sea por inhibir su síntesis
hepática (inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas), por inhibir la degradación
o por disminuir su absorción digestiva (resinas, ezetimiba) y b) los niveles de
triglicéridos, ya sea por disminuir su síntesis y/o liberación o por aumentar su
catabolismo (fibratos). El tratamiento es de por vida y el beneficio es mayor en pacientes
con niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos más altos.

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4. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: estatinas

La lovastatina es un producto natural, obtenido de Aspergillus terreus, con una
estructura muy parecida a la de la HMG-CoA, precursor inmediato del ácido mevalónico,
que a su vez es un precursor fundamental en la síntesis del colesterol. Demostrada su
capacidad de inhibir la síntesis endógena de colesterol, se pudo utilizar en clínica. De la
lovastatina se obtuvieron derivados como pravastatina y simvastatina. Estas tres son
las estatinas de primera generación.
Posteriormente, se han ido obteniendo derivados sintéticos (estatinas de segunda
generación) tales como atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
4.1. Mecanismo de acción y acción hipolipoproteinemiante
Más de tres cuartas partes del contenido total de colesterol son de origen endógeno y
de él se producen en el hígado dos tercios, a partir de la HMG-CoA, que se convierte. En
ácido mevalónico por acción de la enzima HMG-CoA reductasa. Esta reacción es un paso
limitante en la síntesis del colesterol.
Por analogía con la HMG-CoA, las estatinas son eficaces inhibidores competitivos y
reversibles de la enzima. En consecuencia, reducen la biosíntesis intracelular hepática
del colesterol y disminuyen su deposito celular.
La cantidad de colesterol en células hepáticas guarda relación inversa con la velocidad
de síntesis de los receptores celulares para las LDL. En respuesta a la disminución del
colesterol en los hepatocitos, aumenta la expresión de receptores para LDL en la
membrana del hepatocito. Estos receptores captan en las células hepáticas no solo las
LDL, sino también sus precursores, las VLDL. En consecuencia, aumentará la captación
de LDL y disminuirán sus niveles en sangre.
El hígado es el órgano diana por excelencia de las estatinas, pero la inhibición de la HMG-
CoA reductasa podría comprometer gravemente la síntesis y funciones del colesterol de
células extrahepáticas, incluida la síntesis de esteroides. La gran capacidad del hígado
para extraer estatinas durante el primer paso tras su absorción intestinal y los
fenómenos de compensación en las células extrahepáticas hacen que la reducción del
colesterol en estas sea irrelevante y mantengan el nivel suficiente para llevar a cabo sus
funciones.
4.2. Efectos a otros niveles
Es probable que parte de la actividad hipolipemiante de las estatinas redunde en su
capacidad de reducir las lesiones ateroescleróticas de ciertos vasos, muy en peculiar de
las coronarias. Pero las estatinas ejercen un conjunto de efectos que son independientes
de la acción hipocolesterolemiante: son los llamados efectos pleiotrópicos: restauran la
función endotelial, estabilizan la placa de ateroma, modulan la respuesta inflamatoria y
previenen la formación del trombo.

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4.3. Efectos adversos

Por lo general, la tolerabilidad de las estatinas es muy alta. Pueden producir molestias
gastrointestinales y un aumento de las transaminasas hepáticas (AST y ALT). Puede
producir también síntomas musculares (rabdomiólisis), y para su evaluación se pueden
cuantificar los niveles de creatinfosfocinasa (CPK).
5. Moléculas fijadoras de ácidos biliares: resinas catiónicas
Las resinas colestiramina y colestipol y el colesevelam son polímeros catiónicos capaces
de fijar productos cargados negativamente como los ácidos y las sales biliares. Son
insolubles y no se absorben en el tubo digestivo, por lo que, tras fijar las sales biliares,
impiden que estas se reabsorban en el yeyuno y facilitan su eliminación.
5.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
Al aumentar la eliminación de sales biliares, promueven el metabolismo del colesterol
que debe compensar la pérdida diaria de sales biliares, y así descienden las
concentraciones plasmáticas de colesterol a pesar de que aumenta su síntesis en el
hígado e intestino.
Descienden las LDL del plasma, y aumenta su catabolismo en los tejidos, quizá porque
al disponer las células de menos colesterol, aumente el número de receptores LDL.
Disminuyen también los depósitos tisulares de colesterol.

5.2. Efectos adversos

A parte de la desagradable sensación organoléptica inicial de la colestiramina y
colestipol, pueden producir flatulencia, náuseas, estreñimiento, a veces diarrea o
esteatorrea. Pueden alterar la absorción intestinal de muchos compuestos, por lo que
no se deben administrar conjuntamente con otros fármacos.
6. Inhibidores selectivos de la absorción de colesterol: ezetimiba
La ezetimiba es un fármaco insoluble en agua y soluble en disolventes de las grasas que
bloquea la absorción de colesterol en los enterocitos del yeyuno al inhibir el
transportador NPC1L1. Reduce la incorporación de colesterol a los quilomicrones y, al
llegar menos colesterol al hígado, induce la síntesis de receptores LDL, con el
consiguiente aumento de la captación de este y el descenso de sus niveles plasmáticos

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(en un 20-40%). No afecta a los triglicéridos, ácidos biliares ni a las vitaminas

liposolubles. No inhibe la síntesis de colesterol en el hígado, por lo que su eficacia se
suma a la de las estatinas cuando se administra junto con ellas.
Las reacciones adversas son leves e infrecuentes. Puede producir dolor abdominal,
diarrea y otras molestias gastrointestinales.
7. Derivados del ácido fenoxiisobutírico: fibratos
El primero de la serie fue el clofibrato, que no esta disponible en España. Compuestos
de estructura análoga son gemfibrozilo, bezafibrato y fenofibrato.
7.1. Mecanismo de acción y acciones farmacológicas
Los fibratos se caracterizan por estimular el receptor activado por proliferados de
peroxisomas a (PPAR-a), un receptor nuclear cuya estimulación consigue la regulación
de genes de varias enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas ricas en
triglicéridos. incrementando la hidrólisis de triglicéridos y el catabolismo de las VLDL.
Reducen principalmente los triglicéridos del plasma, entre el 10 y 40 %, y en menor
grado y de forma más inconstante, el colesterol. Esto se aprecia en el descenso de las
VLDL, disminución menor o nula de las LDL y, a veces, aumento de las HDL.
7.2. Reacciones adversas
Las más corrientes son las molestias gastrointestinales y, en menor grado, urticaria,
alopecia, fatiga, mialgias, cefalea, impotencia y anemia. Está comprobada su capacidad
litogénica (duplican la incidencia de la enfermedad biliar). Aunque muy raramente,
todos ellos pueden producir rabdomiólisis si se asocian a estatinas.
8. Ácido nicotínico (niacina)
El ácido nicotínico es una vitamina. Se ha utilizado como compuesto hipolipemiante. Es
convertido en nicotinamida (vitamina B3), que en tejido adiposo aumenta la lipolisis de
triglicéridos y VLDL, disminuyendo el transporte de triglicéridos al hígado. Además, en
el hígado disminuye la síntesis de triglicéridos. Esto se traduce en una disminución de
los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos, así como un aumento de la concentración
de HDL.
Son frecuentes las reacciones adversas que obstaculizan el buen cumplimiento
terapéutico. La más frecuente es la vasodilatación cutánea con sensación de oleada de
calor (sofocos) por libración de prostaglandinas. También puede producir efectos
cardiovasculares, así como hiperuricemia e hiperglucemia.
9. Otros fármacos hipolipemiantes
En primer lugar, los ácidos grasos omega-3 reducen la concentración plasmática de los
triglicéridos, pero aumentan la del colesterol. Se dispone de indicios epidemiológicos
según los cuales el consumo habitual de pescado (EPA y DHA) reduce la cardiopatía
isquémica.

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Por otro lado, los fitoesteroles (esteroles de origen vegetal) compiten con la absorción
intestinal del colesterol, siendo necesario el consumo de 1.5 a 3 g/día para reducir el
colesterol LDL en un 10 %.
La monacolina K presente en el arroz de levadura roja puede disminuir los niveles de
colesterol. Es un compuesto químicamente idéntico a la lovastatina.
La lopitamida es un inhibidor selectivo de la proteína de transferencia microsomal
(PTM), no comercializado en España. La inhibición de la PTM reduce la secreción de
lipoproteínas y las concentraciones en sangre de los lípidos transportados por
lipoproteínas, como el colesterol y los triglicéridos. Está indicado en el tratamiento de
hipercolesterolemia familiar homocigótica cuando no se responde a estatinas y
ezetimiba, ni a aféresis LDL.

*La aféresis de LDL es un procedimiento similar a la diálisis renal, que permite la

eliminación de la sangre de las partículas de LDL (colesterol malo) en los casos de
hipercolesterolemia grave. El procedimiento consiste en extraer la sangre o plasma a
través de una cánula de uno de los brazos, y hacerla pasar por una columna, donde se
extrae las lipoproteínas por distintos métodos. Luego, la sangre vuelve a la persona
mediante una cánula localizada en el otro antebrazo.
10. Anticuerpos anti-PCSK9
La PCSK9 es una proteína sintetizada por los hepatocitos que se libera a la circulación y
se une a los receptores de LDL en la superficie de los mismos. El complejo así formado
se internaliza y es degradado por enzimas lisosomales, lo cual conduce a una menor
captación de LDL.
Alirocumab y evolocumab son anticuerpos monoclonales de tipo IgG que se unen
selectivamente a PCSK9 evitando su unión al receptor de LDL y su consecuente
degradación. El aumento de los niveles de receptores de LDL en el hígado provoca la
reducción del colesterol LDL en plasma. Están indicados en el tratamiento de
hipercolesterolemia familiar.

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11. Combinación de fármacos hipolipemiantes

Cuando las concentraciones de colesterol son elevadas es preferible asociar dos
fármacos hipocolesterolemiantes que actúen por mecanismos diferentes, en lugar de
administrar dosis altas de uno solo, con el fin de aumentar la eficacia y reducir el riesgo.
Es útil la combinación de estatinas y resinas para disminuir el LDL en
hipercolesterolemia aislada (controlándose por potenciación de la aparición de
miopatías); fibratos y ácido nicotínico para disminuir triglicéridos y VLDL en
hipertrigliceridemia aislada; estatinas, resinas y ácido nicotínico en hipercolesterolemia
aislada o combinada (por reducción de LDL y VLDL); estatinas y fibratos en
hipercolesterolemia combinada (disminuyen LDL y VLDL), así como la combinación
estatinas y ezetimiba para disminuir LDL en hipercolesterolemia aislada.