altas concentraciones de nucleótidos de adenina (relación
LA INTERACCIÓN ENTRE LAS ADP/ATP > 1,7), serotonina, histamina, Ca2+, Mg2+, K+,
PLAQUETAS Y LA COAGULACIÓN
INTRODUCCIÓN:
La hemostasia detiene la hemorragia en el lugar de la lesión
vascular y mantiene la integridad de los vasos sanguíneos a
través de un coágulo
formación. Este proceso fisiológico regulado consiste en
complejas interacciones entre las células endoteliales,
las plaquetas, el factor von Willebrand y los factores de
coagulación. La hemostasia se inicia con la pared del vaso
dañado,
seguido de una rápida adhesión, activación y agregación de
plaquetas a la matriz extracelular subendotelial expuesta. Al
mismo tiempo, los factores de coagulación se agregan en la
superficie procoagulante de las plaquetas activadas para
consolidar el tapón plaquetario formando una malla de
fibrina reticulada. Las plaquetas y la coagulación se
influyen mutuamente y hay fuertes indicios de que, gracias
a la interacción entre las plaquetas y
coagulación, la hemostasia es mucho más efectiva que los
dos procesos por separado. Desde el punto de vista clínico,
esto es pertinente porque el deterioro de la interacción entre
las plaquetas y la coagulación puede dar lugar a
complicaciones hemorrágicas, mientras que la interacción
excesiva entre las plaquetas y la coagulación induce un alto
riesgo trombótico. En esta revisión, las plaquetas, la
coagulación
factores y la compleja interacción entre ellos serán
discutidos en detalle.
1. EL PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN LA
HEMOSTASIA
Las plaquetas circulantes en reposo tienen forma de
discoide y no interactúan con la pared del vaso intacto.
Están presentes en grandes cantidades (150-400 mil
millones por litro de sangre) y evalúan continuamente su
entorno utilizando una amplia gama de receptores de
superficie celular y moléculas de adhesión. De ellas, las
más abundantes son las moléculas de adhesión e integrina
de señalización, como αIIbβ3, αVβ3 y α5β1, α6β1 y α2β1.
Además, las glicoproteínas ricas en leucina, como el
complejo GPIb-IX-V, los receptores acoplados a la proteína
G, como PAR-1, PAR-4, P2X1, P2Y1 y P2Y12, y los
receptores de prostaglandinas, como el receptor de
tromboxano (TP) y el receptor de prostaciclina (IP), y los
inmunorreceptores, como el GPVI y el
La CLEC-2 juega un papel importante en la activación y
agregación de plaquetas.
Las plaquetas también contienen dos orgánulos únicos, α-
gránulos y densos que contribuyen a estos procesos. Los
gránulos de α contienen
receptores unidos a la membrana (αIIbβ3, GPVI, complejo
GPIb-IX-V, P-selectina y otros), factores de coagulación
(incluido el factor von Willebrand (VWF), el factor (F)V, el
FVIII, la proteína S, la antitrombina (AT), el
plasminógeno/plasmina y los inhibidores de proteínas como
el inhibidor C1, la proteasa nexina 1 y 2 (PN1 y PN2)),
citoquinas y quimioquinas, factores de crecimiento,
proteínas microbicidas y mediadores inmunológicos que se
liberarán al activarse [2]. Los gránulos densos, con CD63,
LAMP-2, GPIb y αIIbβ3 en su membrana [3], contienen
pirofosfato y polifosfato (PolyP).
La adhesión de las plaquetas a la matriz subendotelial
expuesta es un proceso de varios pasos que depende de la
tasa de cizallamiento local de la sangre. En el caso de las
flujo (bajas tasas de cizallamiento, 100-1000 s-1), las
plaquetas pueden interactuar con el colágeno
(a través de GPVI y α2β1), fibronectina (a través de integrin
αIIbβ3, αVβ3 y α5β1)
y la laminina (vía α6β1) presentes en la matriz extracelular.
En flujo arterial (altas tasas de cizallamiento, 1000-4000 s-
1), la inicial reversible La adhesión depende absolutamente
de la interacción entre las plaquetas GPIbα y VWF [9]. El
colágeno expuesto captura el FVW de la sangre que circula,
y posteriormente, VWF se despliega para exponer el
dominio A1 que es un sitio de unión para el complejo
plaquetario GPIb-IX-V. Aunque las interacciones de la
VWFGPIb pueden resistir un alto grado de cizallamiento, la
unión es transitoria y, como El resultado es que las
plaquetas que fluyen rápidamente se ralentizarán y rodarán
sobre el vaso. permitiendo la interacción de otros receptores
de plaquetas con las proteínas de la matriz, lo que conduce
a una adhesión estable de las plaquetas (Fig. 1 parte 1).
La activación plaquetaria inicial por la interacción VWF-
GPIbα se ve potenciada por
la unión del colágeno a los receptores plaquetarios de la
GPVI. Esta interacción
induce una fuerte señalización a través de FcRγ, el motivo
de activación basado en la tirosina del inmunorreceptor
(ITAM), las cinasas Src (Fyn y Lyn) y la tirosina cinasa
Syk que da lugar a la fosfolipasa activada Cγ (PLCγ).
Posteriormente, PLCγ hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-
bifosfato (PIP2) en el inositol trifosfato (IP3) y el 1,2-
diacylglicerol (DAG). El IP3 se une al sistema tubular
denso (DTS) y permite que el flujo de Ca2+ de el DTS al
citoplasma. El DAG unido a la membrana, junto con el
Ca2+, activa la proteína cinasa C (PKC), lo que resulta en la
activación de la integrina, la dispersión de plaquetas y la
secreción de gránulos. Aunque la GPVI juega un papel
crucial en la formación de trombos dependientes del
colágeno, muestra una baja afinidad por el colágeno. La
adhesión de las plaquetas al colágeno puede ser
considerablemente mejorada por interacciones con otro
receptor de colágeno, la integrina α2β1. Señales débiles a
través de GPIb, GPVI o a través de interacciones de
mediadores de retroalimentación positiva ADP y
tromboxano A2 (TxA2) con P2Y1/P2Y12 y TP,
respectivamente, cambian α2β1 de un receptor de baja
afinidad a uno de alta afinidad por el colágeno. Como
resultado, la activación α2β1 apoya la adhesión firme de las
plaquetas activadas a colágeno y desencadena una débil
transducción de la señal exterior-in.
En condiciones de alta cizalla, este α2β1 es esencial para la
compactación la formación de trombos y su resistencia a la
cizalla. Juntos, α2β1 y el GPVI estimulan sinérgicamente la
señalización del Ca2+, la exposición a la fosfatidilserina
(PS), la secreción de gránulos y la agregación. Sin embargo,
la deficiencia de uno de estos receptores sólo resulta en un
leve trastorno hemorrágico, lo que sugiere que estos
receptores pueden reemplazarse entre sí (Fig. 1 parte 2).
En las plaquetas en reposo, el receptor de membrana
plaquetaria más abundante αIIbβ3 está en la llamada
conformación cerrada con una baja afinidad por sus
ligandos VWF, fibronectina y fibrinógeno. Tras la
activación de las plaquetas, la señalización interior-exterior
impulsa un cambio conformacional en αIIbβ3 que resulta en
una conformación de alta afinidad, 'abierta'. Posteriormente,
debido a los múltiples sitios de unión de αIIbβ3, el
fibrinógeno y el VWF pueden formar puentes entre las
plaquetas. La unión a αIIbβ3 da como resultado una
señalización hacia afuera y hacia adentro y, a través de la
participación de las cinasas de la familia Src y Syk, en la
agregación plaquetaria irreversible y la retracción de los
coágulos. Además, la secreción de gránulos tras la
activación de las plaquetas aumenta el número de αIIbβ3 en
la membrana plaquetaria, lo que incrementa aún más las
interacciones plaqueta-placa (Fig. 1 parte 2).
Además, para prevenir la activación no deseada de las
plaquetas bajo circunstancias normales y para limitar la
respuesta hemostática en un sitio de lesión vascular es
esencial tener mecanismos de inhibición. Nítrico El óxido
(NO), liberado por las células endoteliales inhibe la
agregación plaquetaria a través de la activación de la
guanilil ciclasa soluble (sGC) y una consecuente la
regulación del cGMP y la activación de la proteína quinasa
G (PKG), lo que resulta en la fosforilación de las proteínas
posteriores, la reducción de Ca2+ los niveles, la inhibición
de la activación de las integrinas y de la secreción de
gránulos .
Además, la prostaciclina (PGI2), sintetizada en las células
endoteliales a partir del ácido araquidónico por la COX-1 o
la COX-2 y la prostaciclina sintasa, se une a la IP y
estimula la adenilciclasa unida a la membrana, lo que da
lugar al aumento del cAMP y a la activación de la proteína
cinasa A (PKA). La PKA activada fosforila muchas
proteínas reguladoras de señales, lo que conduce a la
inhibición de la reorganización del citoesqueleto y de la
elevación del Ca2+ citosólico. Además, el endotelio CD39
(un trifosfato ectonucleósido difosfohidrolasa) impide la
ulterior activación y agregación de las plaquetas mediante
la hidrolización del ADP, liberado de las plaquetas
activadas, a AMP. Los ratones deficientes en CD39 tienen
un mayor riesgo trombótico (Fig. 1 parte 3).
2. EL PAPEL DE LA COAGULACIÓN EN LA
HEMOSTASIA
Después de la ruptura de un vaso sanguíneo, la sangre se
expone a las células que expresan el factor tisular (TF),
presentes en el tejido subendotelial (como las células del
músculo liso) o en la matriz extracelular (como los
fibroblastos). El FVIIa activado circulante se une al TF para
formar el complejo FVIIa-TF (coagulación extrínseca, fase
de iniciación) que activa el FIX y el FX. FXa puede activar
más FVII a FVIIa, acelerando el inicio de la coagulación.
En ausencia del cofactor FVa, FXa por sí solo puede
producir trazas de trombina a partir de la protrombina que
pueden: 1) activar FV y FVIII; 2) activar FXI que divide
FIX a FIXa; 3) activar las plaquetas a través de PAR-1 y
PAR-4 (fase de amplificación). Además, se informó
recientemente que además de la trombina, la activación de
FV mediada por FXa es de vital importancia para facilitar la
rápida generación de trombina en la fase de iniciación de la
coagulación (Fig. 1 parte 1). Después de la activación de
FIX y FVIII, el complejo de tenasa formado (FIXa-FVIIIa)
convierte FX en FXa. Posteriormente, la formación del
complejo de protrombinasa (FXa-FVa) conduce a un
estallido de trombina que puede descomponer el
fibrinógeno en fibrina, lo que estabiliza el trombo (fase de
propagación). El Ca2+ es esencial para el ensamblaje de los
complejos de tenasa y protrombinasa a los fosfolípidos
aniónicos (PS) expuestos en las plaquetas activadas y
recientemente se ha informado de que estos complejos se
concentran en las regiones de la tapa de las plaquetas
procoagulantes similares a un globo (Fig. 1 parte 2).
En la vía intrínseca, el FXII se autoactiva después de unirse
a superficies artificiales o biológicas. El kininógeno de alto
peso molecular (HMWK) y la precalicreína facilitan la
activación del FXIIa que a su vez activa el FXI. Cabe
destacar que la unión del FXI a la polipropileno parece ser
parte integral del mecanismo de mejora de la activación del
FXI. Además, el FVa fue descrito como un cofactor para la
activación del FXI inducido por la trombina por Maas et al,
sin embargo, esto no pudo ser confirmado por Matafonov et
al. Se supuso que la vía intrínseca es mucho menos
importante para la hemostasia en condiciones fisiológicas
normales que la vía extrínseca. Sin embargo, hay un
renovado interés en FXII como (1) el colágeno, los ácidos
nucleicos y la polipropileno se introdujeron como
desencadenantes del FXII autoactivación, (2) la deficiencia
de FXII no está asociada con sangrado pero reduce el riesgo
de trombosis, y (3) farmacológico El objetivo de FXII o
FXIIa proporciona protección contra la trombosis sin
aumento de la incidencia de hemorragias (Fig. 1 parte 1).
Además, también es esencial localizar la formación de
coágulos en el sitio de la lesión y evitar la formación de
coágulos en los vasos sanguíneos sanos. La antitrombina
(AT), un importante SERPIN presente en el plasma
humano, forma complejos estables con predominio de
trombina y FXa, pero también hasta cierto punto con FIXa,
FXIa, FXIIa y Kallikrein, y posteriormente el complejo
enzimático-serpina inactivado será eliminado. Heparina
puede acelerar esta inactivación de los factores de
coagulación por la AT. Al igual que la AT, el cofactor de
heparina II inhibe la trombina (pero no otras proteasas de
serina) en presencia de moléculas polianiónicas como las
heparinas y el dermatán sulfato. Además, la alfa-2-
macroglobulina (α2M) atrapa la trombina e impide la
activación de otros factores de coagulación. Otro sistema
anticoagulante importante es el eje de la proteína C. La
proteína C que circula en la sangre es activada por la
trombina unida a la trombomodulina (TM) en la superficie
endotelial. La proteína C activada (APC), asociada con su
proteína cofactorial S que se une a la superficie de las
plaquetas activadas, inactiva el FVa y el FVIIIa. En los
grandes vasos sanguíneos, el receptor de la proteína
endotelial C (EPCR) apoya la activación de la proteína C
por localizando la proteína C en la superficie de la célula
endotelial y presentándola a el cercano complejo de
trombina-TM. Además, la vía del factor tisular inhibidores
(TFPI), un inhibidor de tipo kunitz que está presente en las
plaquetas, en la superficie de la célula endotelial y en el
plasma, se une al sitio activo de FXa e inhibe su actividad.
Posteriormente el complejo TFPI-FXa interactúa con el
complejo TF-FVIIa inhibiendo así su actividad. La proteína
S, que existe tanto en el plasma como en las plaquetas α-
gránulos, es un cofactor del TFPI al promover la interacción
entre el TFPI de longitud completa y el FXa. Además, una
forma corta de FV prolonga la vida media del IFT en la
circulación y es importante como acompañante de las
formas más activas de IFT (Fig. 1, parte 3).
3. LA COMPLEJIDAD EN LA COAGULACIÓN
BASADA EN PLAQUETAS
Aunque la formación de tapones de plaquetas y la
coagulación también se llaman hemostasia primaria y
secundaria, respectivamente, estos dos procesos se inician
simultáneamente cuando se produce una lesión de los vasos
sanguíneos, lo que significa que estos dos procesos se
comunican entre sí mutuamente durante todo el proceso de
coagulación. Al principio, los factores de coagulación
comparten (o compiten por) los receptores de membrana (o
sitios de unión) en las plaquetas en reposo. Una vez que las
plaquetas se activan, éstas proporcionarán más sitios de
unión con mayor afinidad a los factores de coagulación
activados que a los no activados.
La heterogeneidad en la composición de los trombos es
promovida por factores extrínsecos (factores ambientales
como la dinámica del flujo sanguíneo, el entorno vascular y
la disponibilidad local de agonistas plaquetarios), y por
factores intrínsecos (tamaño, volumen y edad de las
plaquetas, niveles de plaquetas de los receptores de
membrana, y los niveles de las proteínas citoplasmáticas,
granulares y citoesqueléticas y los factores específicos de
las plaquetas). Las plaquetas procoagulantes, expuestas a
colágeno y expresando fuertemente el PS en su superficie,
sirven para sostener la respuesta procoagulante
concentrando los factores de coagulación y protegiéndolos
de la inactivación/inhibición. En la fase inicial de la
coagulación, se cree ahora que trazas de FIXa y FXIa
formados juegan papeles muy importantes al difundirse de
una superficie a otra. La FIXa inicial formada por el
complejo TF/FVIIa puede difundirse a la superficie
plaquetaria, porque la FIXa no es rápidamente inhibida por
la AT o por otras
inhibidores de la proteasa del plasma. El único sitio de
unión relevante conocido para FIX y FIXa en la membrana
plaquetaria es PS, y comparten 300
sitios de unión de baja afinidad en plaquetas activadas por
trombina que pueden ser
reemplazado en parte por protrombina y FX. Sin embargo,
en presencia de FVIII y FX, FIXa se une a ~250 sitios
adicionales de alta afinidad y la afinidad aumenta 5 veces.
Las plaquetas recubiertas, formadas después de una
estimulación combinada con colágeno y trombina, también
expresan PS en su superficie y retienen α-factores derivados
de los gránulos como FV, fibrinógeno y trombospondina en
su superficie. En los gránulos alfa, el FV se almacena en
complejo con la proteína multimerina y este FV derivado de
las plaquetas representa aproximadamente el 20% del total
de FV del cuerpo. A diferencia del FV plasmático, el FV
plaquetario, secretado por la estimulación de las plaquetas,
está parcialmente activado, exhibiendo una actividad
sustancial de cofactores que se duplica o triplica tras la
activación por la trombina o FXa. Además, se cree que el
FVa derivado de las plaquetas está anclado (GPI) y es de
dos a tres veces más resistente a la inactivación catalizada
por APC. Curiosamente, las plaquetas también contienen
FIX, tanto en gránulos alfa como difusamente en el
citoplasma de las plaquetas y en las vesículas de membrana,
que pueden liberarse tras la activación. Aunque se
desconoce la importancia fisiológica de esta pequeña
cantidad de FIX, puede ser significativa ya que sólo se
requiere un pequeño porcentaje de los niveles normales de
FIX para apoyar la hemostasia. Además, si las plaquetas
contienen o expresan FXI es relativamente incierto, sin
embargo, recientemente Zucker et al. informaron de la
presencia de FXI en los gránulos plaquetarios y el pre-
mRNA FXI que se empalma al activarse las plaquetas. Las
plaquetas recubiertas pueden también retener mayores
cantidades de fibrina y FVII, FIX y FX. Sin embargo, datos
recientes sugieren que el FVIII también se une a plaquetas
menos activadas (estimulado con trombina sola, exposición
a PS por debajo del umbral), y esta unión está mediada por
la fibrina unida a αIIbβ3. Se propone que las plaquetas
agregadas con αIIbβ3 activo en su superficie, sean las
responsables de contraer y retraer el coágulo al interactuar
con la fibrina.
La macrocirculación difiere de la microcirculación en el
vaso estructura de la pared y la hemodinámica local. Sin
embargo, en ambos casos había heterogeneidad en el
gradiente de activación de las plaquetas (con un de
plaquetas activadas, pero aún así P-selectina negativa, que
cubren un núcleo de plaquetas positivas de la P-selectina),
el empaquetado cercano de las plaquetas, y el distribución
asimétrica de la fibrina hacia el lado extravascular de la
enchufe. Los trombos formados en la arteria femoral eran
considerablemente más grandes que los necesarios para
lograr la hemostasia en las arteriolas, pero un menor la
proporción se convirtió en positiva para la P-selectina.
Además, en la microcirculación donde los flujos son más
lentos y la pared del vaso más delgada, Los trombos
hemostáticos tienden a proyectarse en el lumen del vaso.
Como el vaso la pared se hace más gruesa, no sólo el TF
está más lejos del lumen, sino que cualquier la trombina
formada tiene una mayor distancia para difundirse en el
tortuoso camino producido por los estrechos espacios entre
las plaquetas adyacentes. Plaquetas en el núcleo del trombo
se contactan más estrechamente entre sí y también liberan
más contenido activo de sus gránulos. Esto es importante
porque cuando un trombo se desgarra debido a las altas
fuerzas de cizallamiento, el polipropileno liberado de las
plaquetas entra en contacto con la sangre. La polipropileno
derivada de las plaquetas acelera la activación del FV, anula
el TFPI actividad, mejora la estructura de los coágulos de
fibrina y promueve la retroactivación del FXI por la
trombina (Fig. 1). También se propuso que la activación del
FXII es causado por la polipropileno de las plaquetas, sin
embargo, porque la cadena media El polipropileno derivado
de las plaquetas es miles de veces menos potente que el
polipropileno de cadena muy larga en la activación de la vía
de contacto, por lo que se cuestiona su relevancia
fisiológica. Curiosamente, la membrana asociada La
polipropileno excede en gran medida el tamaño del
polímero de la polipropileno derivada de las plaquetas, y
puede jugar un papel en la activación del FXII.
En la etapa posterior de la coagulación, las proteínas
anticoagulantes liberadas por las plaquetas contribuyen a
restringir la coagulación excesiva. TFPIα puede ser
producida por megacariocitos y el pool de plaquetas TFPIα
exclusivamente consisten en TFPIα de longitud completa
que pueden estar localizados en cuerpos multivesiculares o
exosomas de plaquetas en lugar de α-gránulos o lisosomas.
La plaqueta TFPIα se libera lentamente al activarse y puede
ser secretada como una proteína soluble o puede unirse a la
membrana de las plaquetas recubiertas. En el lugar de la
lesión vascular, las concentraciones locales de TFPIα
podrían aumentar a través de la liberación de TFPIα por la
acumulación de plaquetas dentro del trombo y se especuló
que la TFPIα plaquetaria es importante para prevenir la
coagulación sistémica y la trombosis y restringir la
formación de trombos al lugar del tapón plaquetario en
crecimiento. Además, la proteína plaquetaria S puede unirse
directamente a las plaquetas estimuladas y a la muerte de la
trombina y la generación de FXa de forma independiente de
APC /TFPI (Fig. 1 parte 3).
Las plaquetas también albergan un importante inhibidor de
la activación de contacto el sistema, el inhibidor C1 (C1-
INH) así como las proteasas fibrinolíticas en su α-gránulos.
Aunque el C1-INH derivado de las plaquetas representa
sólo el 0,08% del conjunto de la circulación total, lo que no
excluye un importante papel inhibidor, ya que las
concentraciones locales dentro de los trombos pueden ser
alta y el C1-INH derivado del plasma puede no tener la
capacidad de penetrar hasta el núcleo del trombo. Sin
embargo, en la filtración de trombos arteriales la liberación
de C1-INH puede ser rápidamente eliminada de las
plaquetas agregados que resulta en el aumento de la
actividad protrombótica de FXIIa. Esto podría explicar el
papel más importante de FXIIa en la actividad
protrombótica trombosis que en la hemostasia (Fig. 1 parte
3). Por último, α-gránulos de plaquetas también contienen
SERPINs proteasa nexina I y II (PN1 y PN2), ambos
liberados durante la activación de las plaquetas. El PN1
regula negativamente la coagulación y la fibrinolisis al
inactivar la trombina y la proteasa fibrinolítica. El PN2
inhibe la FXIa a través de su kunitz dominio del inhibidor
de la proteasa, y la heparina puede acelerar esta inhibición.
Sin embargo, la FXIa unida a sus receptores en las
plaquetas activadas está completamente protegida de la
inactivación por el PN2 (Fig. 1 parte 3).
4. INTERACCIÓN ENTRE LOS FACTORES DE
COAGULACIÓN Y LOS RECEPTORES DE
PLAQUETAS
Los factores de coagulación interactúan con las plaquetas al
unirse a ellas receptores directa o indirectamente o
mediante la ruptura de los receptores de las plaquetas (Fig.
2). La trombina (α-thrombin) es una de las más potentes
agonistas de las plaquetas y activa las plaquetas por
mecanismos proteolíticos (división de PAR-1 y PAR-4 o
GPV) o no proteolíticos (señalización por medio de la unión
a GPIbα [113]). La PAR-1 (~ 2500 copias por plaqueta) es
el receptor de trombina de alta afinidad que responde a las
concentraciones nanomolares de trombina, lo que resulta en
una señal transitoria de calcio. En contraste, el PAR-4 tiene
una baja afinidad por la trombina, sin embargo, la
activación del PAR-4 resulta en una respuesta más
sostenida de Ca2+. Los niveles sub-nanomolares de
trombina también pueden unirse a un sitio de unión de alta
afinidad (región de residuos 269-287) de GPIbα. El número
de complejos GPIb con sitios de unión de alta afinidad para
la trombina es de aproximadamente 1000, lo que es menos
del 5% del total de copias GPIb (~25.000) en la membrana
plaquetaria. El papel de la GPIb-IX-V en la activación
plaquetaria inducida por la trombina sigue siendo poco
conocido.
Mientras que algunos propusieron que GPIb-IX-V sirve
como un acoplamiento que facilita trombina de los
receptores PAR, otros sugirieron que la unión induce la
activación de las plaquetas independientemente de los PAR.
Recientes Sin embargo, las investigaciones indicaron que la
cooperación mutua entre se requiere la señalización GPIb-
IX-V inducida por la trombina y la señalización PAR para
una respuesta plaquetaria óptima a bajas concentraciones de
trombina. Además, la protrombina se une a αIIbβ3 no
activada en reposo plaquetas, y esta unión acelera la
activación de la protrombina por FXa o FXa-FVa, lo que
podría ser fundamental para la inicial basada en plaquetas
generación de trombina.
Una vez que la primera capa de plaquetas se forma en el
lugar de la lesión vascular, el reclutamiento de más
plaquetas para el crecimiento de los trombos depende de la
formación de puentes de fibrinógeno. Inicialmente, la
integrina αIIbβ3 reside en un estado de baja afinidad, sin
embargo, la señalización de adentro hacia afuera impulsa un
cambio conformacional que resulta en la unión del
fibrinógeno, la fibrina y otras proteínas. La unión del
fibrinógeno entre αIIbβ3 en las plaquetas adyacentes da
lugar a la agregación plaquetaria. Las moléculas de αIIbβ3
activadas individualmente también se unen a las fibras de
fibrina de tal manera que las plaquetas agregadas son
componentes principales de los coágulos hemostáticos.
αIIbβ3 se une a diferentes sitios en la fibrina y el
fibrinógeno, y la estabilidad mecánica es diferente para el
αIIbβ3-complejos de ligandos (polímero de fibrina >
monómero de fibrina > fibrinógeno). Además, la adhesión
de las plaquetas y la propagación en
FXIIIa ocurren a través de la unión independiente del
fibrinógeno de αIIbβ3 y
αVβ3. Más recientemente también se demostró que el
zimógeno
El FXIII interactúa con las plaquetas, sin embargo, la fuerte
estimulación plaquetaria, el fibrinógeno y αIIbβ3 juegan
papeles esenciales en esta interacción.
Además de αIIbβ3, el GPVI ha sido identificado como un
receptor de fibrinógeno
y la fibrina y esta interacción induce la señalización que
apoya el trombo
formación y estabilización. Sin embargo, se han
comunicado observaciones contrastadas sobre si la fibrina
se une a la GPVI monomérica o dimérica o a ninguna de las
dos. Además, la fibrina polimerizada interactúa, no
directamente sino con la FVW como enlazante, con la
GPIb. De esta manera, las fibras de fibrina formadas en la
superficie del trombo sirven de andamio para la unión de
los factores de coagulación y estimulan la formación de
trombos.
El HMWK puede unirse a GPIb-IX-V en plaquetas no
estimuladas en un Zn2+- Sin embargo, los sitios de unión
precisos siguen siendo de ...ya que los anticuerpos anti-
GPIb y anti-GPIX bloquean el HMWK...vinculante.
HMWK y FXIIa compiten con la trombina por la unión a
GPIb-IX-V y de esta manera pueden inhibir las plaquetas
inducidas por la trombina agregación. La PAR-4 también
está involucrada en la inhibición de FXIIa de la activación
de las plaquetas por parte de la trombina, pero sólo en altas
concentraciones. Otro factor de coagulación que interactúa
con GPIbα en Zn2+ dependiente es el homodímero FXI que
circula en el plasma en un complejo con HMWK. Más en
detalle, el dominio de la manzana-3 (A3) de FXI interactúa
con las repeticiones ricas en leucina de GPIbα, dejando la
otro monómero FXI libre para ser activado por la trombina.
Aunque se requiere HMWK para una óptima unión del FXI
a GPIbα en plaquetas activadas en suspensión, la unión del
FXI a las plaquetas bajo flujo no es mejorada por HMWK.
Además, la unión del FXI a las plaquetas es también
mediada en parte por una interacción con el receptor 2 de la
apolipoproteína E (ApoER2, o LRP8, y como la ApoER2 se
ubica con GPIbα parece que un homodímero FXI se une
simultáneamente a ambos receptores para mediar las
interacciones dependientes de la cizalla.
La proteína C o APC inmovilizada también median la unión
plaquetaria y señalización de activación a través de
ApoER2 y GPIbα en condiciones de cizallamiento . La
capacidad de las plaquetas para unirse a la APC podría
implicar un doble papel en Hemostasia: estimular la
activación de las plaquetas y limitar los trombos
crecimiento localizando el papel anticoagulante del sistema
de la proteína C.
Otro ejemplo de cruce entre los receptores de plaquetas y
La coagulación es la inducción de la liberación de plaquetas
GPVI por FXa en un mecanismo dependiente de la
metaloproteína en ausencia de los ligandos de la GPVI y
esto resulta en una regulación a la baja de la GPVI bajo el
procoagulante condiciones.
5. LA HEMORRAGIA Y LA INTERACCIÓN ENTRE
LAS PLAQUETAS Y LA COAGULACIÓN
El equilibrio de la función plaquetaria y la coagulación son
cruciales para una circulación sanguínea estable. Si uno de
los factores involucrados no funciona, esto llevará a una
hemostasia deteriorada, que puede expresarse clínicamente
como complicaciones de hemorragia. Las anomalías en el
GPIb (síndrome de Bernard-Soulier (BSS) causado por
mutaciones en el GPIBA, GPIBB y GP9) y αIIbβ3
(trombastenia de Glanzmann (GT) causada por mutaciones
en la expresión del ITGA2B y el ITGB3) en la superficie de
las plaquetas se asocian con síntomas de hemorragia de
moderados a severos. El consumo deficiente de
protrombina en pacientes con SSE puede corregirse
añadiendo FVIII o FVIII-VWF humanos, lo que podría
indicar el papel esencial de la interacción FVIII/VWF-GPIb
en la activación de la coagulación. En el GT, la expresión
anormal de αIIbβ3 da lugar a una retracción defectuosa del
coágulo debido a la disminución de la endocitosis del
fibrinógeno y la consiguiente disminución de la unión del
fibrinógeno a las plaquetas. Tanto los pacientes con SSB
como con GT reciben una buena eficacia clínica con el
tratamiento con FVIIa recombinante (rFVIIa). El
mecanismo exacto de funcionamiento del rFVIIa sigue
siendo objeto de debate y la mejora de la generación de
trombina se explica por (1) un mecanismo dependiente de la
TF donde el rFVIIa compite con el FVII de la circulación
zimógeno para la unión del TF y (2) un mecanismo
independiente del TF donde el rFVIIa se une a los
fosfolípidos aniónicos, GPIbα o la EPCR expresada en
plaquetas activadas para localizar el rFVIIa en la superficie
de las plaquetas activadas. rFVIIa también se puede usar
para tratar a pacientes con hemofilia. Además, hay una
larga lista de trombocitopatías familiares (revisadas por
Nurden et al.), incluida la variación genética que afecta a la
adhesión plaquetaria (enfermedad de von Willebrand de
tipo plaquetario (GP1BA) y deficiencia de GPVI (GP6)), la
respuesta de activación secundaria de las plaquetas
(deficiencia del receptor ADP P2Y12 (P2YR12) y
deficiencia del receptor de tromboxano A2 (TBXA2R)), las
vías de señalización (sintasa de tromboxano A (TBXAS1) y
fosfolipasa citosólica A2 (PLA2G4A)) y la actividad
procoagulante de las plaquetas (Síndrome de Scott
(ANO6)). Otros defectos hereditarios de la función
plaquetaria son causados por variantes genéticas que
afectan a la secreción de gránulos, como Hermanski-
Pudlack (HPS1, AP3B1, HPS3-6, DTNBP1, BLOC1S3,
BLOC1S6), el síndrome de Chediak-Higashi (LIST),
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipos 3-5, Gris
síndrome plaquetario (UNC13D, STX11, STXBP2),
artrogriposis renal el síndrome de disfunción-colestasis
(VPS33B, VIPAS39) y el síndrome plaquetario de Quebec
(PLAU). Un defecto genético en el gen NBEAL2 es
responsable de la falta de síntesis de los gránulos alfa, lo
que se conoce como síndrome de la plaqueta de Gray.
Además de las trombocitopatías hereditarias, también hay
varias trombocitopenias familiares (FT), incluyendo
defectos en los factores de transcripción (GATA1 y FOG1)
o variantes en genes que dan una expresión reducida de las
proteínas (MYL9, PKC y ALOX12). Además, la variación
en el MYH9 y en el gen FLNA conduce a los defectos del
citoesqueleto y por lo tanto a la macrotrombocitopenia.
Otras formas de trombocitopenia familiar son las de
Wiskott-Aldrich ligadas al X en el que se afecta la
polimerización de la actina o un variante genética en
ANKRD26, que afecta al metabolismo mitocondrial. El
defecto plaquetario más obvio que afecta a la coagulación
es El síndrome de Scott. Es un raro trastorno hemorrágico
hereditario de la interferencia de fosfolípidos de membrana
inducida por el Ca2+ que resulta en un deterioro de la
protrombina y la activación del FX debido a la disminución
de los sitios de unión para el FVa, FVIIIa, FIXa y FXa. La
enfermedad es causada por mutaciones en ANO6
(anoctamina 6, también conocida como TMEM16F) que
codifica la proteína transmembrana 16F (TMEM16F), un
fosfolípido revuelto que es vital para la exposición de PS
dependientes de Ca2+ en las superficies celulares, y esto
podría explican parte del mecanismo molecular en los
pacientes de Scott.
Sin embargo, recientemente, una vía independiente del
TMEM16F que resulta en se descubrió la exposición al PS
inducida por colágeno/trombina. Los pacientes con
síndrome de Scott son tratados con transfusiones de
plaquetas. Otro defecto plaquetario que afecta la
coagulación es el trastorno plaquetario autosómico
dominante de Quebec (QPD). El QPD es causado por una
duplicación en tándem de un segmento genómico de 78 kb
que incluye el gen PLAU, lo que lleva a la sobreexpresión
del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA).
El sangrado es el resultado de la hiperfibrinolisis en las
proximidades de las plaquetas causada por el aumento de la
activación del plasminógeno (que también está presente en
los gránulos de α) a la plasmina. Curiosamente, la plasmina
formada también puede degradar los depósitos
intraplatelares de FV, multimerina 1, trombospondina 1,
VWF, fibrinógeno, fibronectina, osteonectina y P-selectina.
Los trastornos de coagulación más conocidos son la
hemofilia A (deficiencia de FVIII), la hemofilia B
(deficiencia de FIX) y la enfermedad de von Willebrand. El
papel significativo de las plaquetas en la coagulación se
demostró cuando se midió la generación de trombina (TG)
en el plasma de los pacientes con VWD3 (ausencia de VWF
en el plasma, las plaquetas y las células endoteliales).
Aunque la TG estaba notablemente alterada en el plasma de
los pacientes con VWD3, era casi normal en presencia de
plaquetas. La importancia de las plaquetas en la
coagulación también es evidente en la deficiencia congénita
de FV (parahemofilia de Owren), un raro trastorno
hemorrágico (la incidencia es de 1:1.000.000) heredado en
un rasgo autosómico recesivo. A diferencia de la hemofilia
A/B, que suele estar asociada a hemorragias de leves a
graves, las personas con deficiencia grave de VF sólo
sufren hemorragias de leves a moderadas. Esto podría se
explican en parte por la existencia de FV plaquetario
funcional que apoya la generación de suficiente trombina
para rescatar a los pacientes con FV de plasma indetectable
de una hemorragia fatal. Además, los pacientes con una
deficiencia de FV tienen bajos niveles de circulación de
TFPIα porque el FV cortos prolonga la vida del TFPI en la
circulación.
A pesar de estos nuevos conocimientos, todavía hay una
paradoja de que el oro las pruebas estándar de función
plaquetaria y las pruebas de coagulación de plasma no dan
suficiente perspicacia, y muchas complicaciones de
hemorragia permanecen sin diagnosticar.
6. LA TROMBOSIS Y LA INTERACCIÓN ENTRE
LAS PLAQUETAS Y COAGULACIÓN
La trombosis arterial, que se manifiesta como un infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular isquémico, surge
de una alteración de la placa aterosclerótica (alta cizalla)
que desencadena la agregación plaquetaria y la activación
de la coagulación y se caracteriza por trombos ricos en
plaquetas que obstruyen el flujo sanguíneo.
La relación causal entre la hiperreactividad plaquetaria y la
trombosis arterial se ha establecido en grandes ensayos
clínicos, y cuatro principales clases de drogas se utilizan
actualmente en el ámbito clínico, ya sea solas o en
combinación: Antagonistas del P2Y12, inhibidores de la
COX-1 (aspirina), antagonistas de la PAR-1 e inhibidores
del αIIbβ3. Sin embargo, esta estrategia también resulta en
un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Nueva
droga antiplaquetaria como los inhibidores de
fosfatidilinositol 3-quinasaβ, proteína disulfido-isomerasa,
activada αIIbβ3, αIIbβ3 señalización de entrada, receptores
activados por proteína y vías de adhesión mediadas por el
GPVI pueden allanar el camino a terapias más seguras que
causen una mínima perturbación de la hemostasia. También
recientemente, se considera que la selección de
componentes de la vía de coagulación intrínseca (FXI, FXII
y PKK) es una posible estrategia para reducir la trombosis
arterial sin aumentar el riesgo de hemorragia.
El tromboembolismo venoso (VTE), incluyendo la
trombosis venosa profunda (DVT) y la embolia pulmonar
(PE), surge donde la cizalla es baja y los trombos venosos
contienen menos plaquetas y más fibrina que los trombos
arteriales. En general, la concentración y la función de las
proteínas hemostáticas se consideran los principales
determinantes del riesgo de trombosis venosa. Se
descubrieron múltiples defectos trombófilos hereditarios,
incluyendo las mutaciones del factor V Leiden (FVL) y de
la protrombina G20210A (PT20210A), junto con
deficiencias de AT, PC y PS que pueden aumentar el riesgo
trombótico. Las pruebas concluyentes de la implicación
causal de la hipercoagulación en la trombosis venosa han
sido aportadas por grandes
ensayos clínicos que mostraron que la inhibición de las vías
de coagulación con heparinas, antagonistas de la vitamina K
o con anticoagulantes directos (DOAC) evitarán muchos
incidentes de trombosis venosa. A pesar de esta evidencia
concluyente, todavía hay un eslabón perdido que debe ser
resuelto: ninguna de las pruebas de coagulación del patrón
oro da suficiente información sobre la hemostasia para
predecir un alto riesgo de trombosis en la salud sujetos o en
poblaciones clínicas. De hecho, en la visión más actual, la
estasis de la sangre y la baja tensión de oxígeno que la
acompaña (en particular aguas abajo de una válvula
venosa), la activación del endotelio, la activación de la
inmunidad innata (que incluye monocitos y neutrófilos y
plaquetas), la activación de las plaquetas, la concentración y
la naturaleza de las micropartículas también desempeñan un
papel en la formación de una complicación trombótica
venosa.
Por lo tanto, aunque se acepta ampliamente que las
plaquetas juegan un papel crucial en trombosis arterial, hay
cada vez más pruebas de que las plaquetas también tienen
un papel en la formación de los trombos venosos. A
diferencia de la trombosis arterial, en la que las plaquetas
forman grandes agregados, en la TVP las plaquetas se
reclutan principalmente como células individuales y se
adhieren directamente al endotelio activado o a leucocitos
adheridos formando pequeños agregados heterotípicos. El
reclutamiento de plaquetas en el trombo venoso depende de
la interacción entre GPIbα y el endotelio.
La superficie expuesta al VWF y la deficiencia en el GPIbα
o el VWF previene de la TVP experimental. Además, el
reclutamiento también depende de la unión de la plaqueta
CLEC-2 a la podoplanina, una proteína transmembrana de
tipo mucina expresada en las capas media y externa de la
pared venosa. Curiosamente, se ha propuesto que la
activación inducida por la hipoxia de las células
endoteliales hace que las uniones célula-célula endotelial se
aflojen, permitiendo la penetración de las plaquetas en los
espacios subendoteliales donde puede tener lugar la
interacción entre la CLEC-2 y la podoplanina. Además, las
plaquetas reclutadas en la pared venosa pueden libera el
grupo de alta movilidad cuadro 1 (HMGB1) que puede
inducir la NETosis (formación de trampas extracelulares de
neutrófilos), lo que resulta en un andamiaje para adhiriendo
plaquetas y glóbulos rojos y promoviendo la generación de
trombina y el depósito de fibrina. No es sorprendente que
estudios recientes hayan encontrado que la aspirina reduce
la TVP en ratones y el TEV en pacientes que se someten a
cirugía ortopédica.
7. IMPACTO DE LA INTERACCIÓN PLAQUETA-
COAGULACIÓN EN LOS TRASTORNOS CLÍNICOS
Hay varias condiciones clínicas con una alta prevalencia de
trombosis, incluyendo cáncer, inflamación sistémica
(incluyendo sepsis), síndrome antifosfolípido (APS),
inmunidad trombocitopenia (ITP), traumatismo,
implantación de stent, transfusión de sangre, enfermedades
hepáticas, microangiopatías trombóticas (TTP, HUS,
HELLP), trombocitopenia inducida por heparina (HIT),
malaria, infección inducida por SARS-CoV-2 (COVID-19)
y muchas otras enfermedades. Todos estos trastornos tienen
una trombosis atípica, que no se puede definir claramente
con las pruebas de coagulación disponibles o con las
pruebas de función plaquetaria disponibles. La interacción
entre las plaquetas y la coagulación podría ser un factor
importante porque muchos de estos trastornos combinan la
trombocitopenia con tiempos de coagulación prolongados,
pero siguen teniendo un mayor riesgo trombótico.
Muchas propiedades funcionales y estructurales de las
plaquetas en combinación con la evolución de estas células
indican que las plaquetas pertenecen a la familia de las
células inmunes innatas. Las plaquetas contienen muchas
citoquinas y quimioquinas que secretan después de la
activación. Además, expresan un número de receptores
similares a los de peaje (TLR2, TLR3, TLR4, TLR7 y
TLR9), y GPIb y GPIX también son miembros de este TLR
superfamilia. A través de estos receptores, las plaquetas
pueden reconocer diferentes patógenos como bacterias,
virus, parásitos y hongos. Por lo tanto, la trombocitopenia
es común en las infecciones y la causa de estas disminuyen
Las cifras se explican en parte por el aumento del consumo
de plaquetas. Aunque todavía no se ha establecido la causa
real del alto riesgo de trombosis en muchas enfermedades
inflamatorias con trombocitopenia, se puede especular que
las plaquetas de estos pacientes son crónicamente expuesto
a desencadenantes (auto)inflamatorios, lo que lleva a un
estado crónico de preactivación de las plaquetas. Este
estado de activación crónica de las plaquetas puede llevar a
una reducción de la vida útil porque las plaquetas pueden
perder su contenido de gránulos y se vuelven más pro-
coagulantes que las plaquetas de sujetos sanos. Un alto
número de plaquetas pro-coagulantes predisponen a un alto
riesgo de trombosis y de trastornos de trombocitopenia,
porque las plaquetas pro-coagulantes se eliminan más
rápidamente del cuerpo, principalmente por los macrófagos
en el bazo. Además, las células endoteliales de la pared del
vaso también responderá a las citoquinas liberadas y
perderá algunas de sus funciones antitrombóticas como la
disminución de la expresión de la trombomodulina. Una de
las principales complejidades de esta hipótesis es que no
existen pruebas fiables en los entornos de diagnóstico
clínico para medir la interacción entre las plaquetas y la
coagulación, ya que las pruebas de coagulación validadas
(por ejemplo, PT, APTT y generación de trombina) se
realizan en el plasma en ausencia de plaquetas, mientras
que las pruebas de función plaquetaria se realizan en sangre
anticoagulada. Las pruebas globales como el TEG y el
ROTEM tienen demasiadas deficiencias como para ser un
candidato serio para la medición de la interacción entre las
plaquetas y la coagulación. Recientemente, una novela se
desarrolló la prueba de generación de trombina en sangre
entera (WB-TG) que teóricamente debería dar una idea
precisa de la interacción entre las plaquetas y la
coagulación, pero la prueba debe ser clínicamente validada
antes de que los estudios reales sobre la interacción entre
las plaquetas y la coagulación puede ser iniciado.
Los pacientes con enfermedades malignas tienen una alta
incidencia de enfermedades venosas
trombosis con un riesgo 7 veces mayor y 28 veces mayor de
tromboembolismo venoso (TEV) con la mayor incidencia
en cánceres de páncreas y de pulmón. Como resultado, las
complicaciones tromboembólicas venosas son la segunda
causa de muerte en el cáncer. A pesar de muchas
especulaciones, no se ha establecido la respuesta definitiva
a la causa de la alta incidencia de la trombosis venosa en el
cáncer. Las células tumorales poseen la capacidad de
interactuar con el sistema hemostático de múltiples
maneras, entre ellas la producción de proteínas
hemostáticas (por ejemplo, TF, trombina), la activación de
las plaquetas y la adhesión directa de las células tumorales a
las células normales, incluidas las plaquetas, las células
endoteliales y los monocitos. La interacción entre los
coagulantes plasmáticos y las células sanguíneas es crucial
en este proceso para la formación de trombos, y las futuras
investigaciones que estudien la interacción entre las
plaquetas y la coagulación pueden dar una mayor
comprensión de la fisiopatología de la trombosis en el
cáncer.
Similar a los cánceres, el TEV es una complicación común
en las enfermedades infecciosas y trastornos inflamatorios,
incluida la sepsis. Inflamación sistémica es un potente
estímulo protrombótico porque regula el procoagulante
factores, regula a la baja los anticoagulantes naturales e
inhibe los fibrinolíticos actividad [215]. Además de
modular los mecanismos de coagulación del plasma, los
mediadores inflamatorios aumentan la reactividad de las
plaquetas. La gran mayoría de los estudios sobre el estado
procoagulante y sobre la hiperreactividad plaquetaria se han
realizado en modelos de prueba separados y no medir los
efectos de la inflamación en la interacción entre las
plaquetas y la coagulación y esto puede dar lugar a una
subestimación de la riesgo de trombosis.
Tanto en el cáncer como en los trastornos inflamatorios la
trombosis venosa el riesgo es alto, a pesar de la alta
prevalencia de la trombocitopenia. Inicialmente, esto parece
paradójico porque hay menos plaquetas disponibles para
apoyar la coagulación. Sin embargo, hay un vínculo común
entre trombocitopenia y patofisiología de la trombosis en
pacientes con cáncer y en los trastornos inflamatorios.
Ambos procesos dependen de la superficie activada de
plaquetas. Durante la progresión del cáncer o los
desencadenantes de la inflamación, las plaquetas se activan,
liberan parte de su el contenido de los gránulos y expresar
la P-selectina y eventualmente de forma negativa cargado
de fosfatidil serina en su superficie. Estas plaquetas son
procoagulantes, sin embargo, también se eliminan
rápidamente de la circulación por los monocitos en el bazo.
La exposición a superficies procoagulantes y la rápida
eliminación de las plaquetas explica la relación entre la
trombosis y los trastornos relacionados con la
trombocitopenia. Esta teoría explica la alta incidencia del
cáncer y la trombosis relacionada con la inflamación debido
a las modificaciones fisiopatológicas de las células
sanguíneas y no por las modificaciones de los factores de
coagulación en el plasma sanguíneo.
Se han propuesto varias pruebas de hemostasia global para
estudiar la interacción entre las plaquetas y la coagulación,
incluyendo el tiempo de sangrado (obsoleto), Prueba de
Trombosis Global (GTT), Tromboelastografía (TEG),
sistema de mapeo de plaquetas y Tromboelastometría
rotacional
(ROTEM) y el análisis de las formas de onda de los
coágulos (CWA). Aunque estas pruebas globales
proporcionan más información que los ensayos que miden
función plaquetaria y la coagulación por separado, una
limitación importante de estos es que carecen de la
precisión para una prueba de hemostasia fiable, como están
pobremente asociados con deficiencias de coagulación y
plaquetas defectos de funcionamiento. La capacidad de
detectar defectos de coagulación o plaquetas.
Los defectos de función son un requisito mínimo para una - Gracias a la interacción entre las plaquetas y la
prueba de hemostasia. Este también puede explicar la coagulación, la hemostasia es mucho más efectiva que los
decepcionante relación entre TEG/ROTEM con trastornos dos procesos por separado.
trombóticos. Aunque todavía está en su infancia, la - Las pruebas de diagnóstico actuales son incapaces de
trombina medir las interacciones entre las plaquetas y la coagulación
en plasma rico en plaquetas o en sangre entera parece ser y esto puede llevar a un subdiagnóstico o a un
más prometedor enfoque para estudiar la interacción entre sobrediagnóstico de los defectos.
la coagulación y función plaquetaria, aunque la validación - La importancia de la interacción entre las plaquetas y la
real de esta prueba en relación contrastornos trombóticos coagulación puede ser subestimada en condiciones clínicas
queda por realizar. de alta prevalencia de trombosis, incluyendo cáncer,
inflamación sistémica y otros.
8. CONCLUSIÓN
Agenda de investigación
La compleja interacción entre las plaquetas y el sistema de - Desarrollo de pruebas de diagnóstico que pueden medir
coagulación ha sido subestimada durante muchas décadas. las plaquetas, la coagulación, y la interacción.
Aunque la conciencia que muchos pasos en la formación de - El estudio de la interacción entre las plaquetas y la
trombos de plaquetas están estrechamente conectados con coagulación puede ser utilizado para detectar pacientes con
las diferentes etapas de formación de la trombina y la hemorragias o para la predicción de la riesgo de trombosis o
coagulación fisiológica depende completamente de la la recurrencia de la trombosis.
expresión de las superficies procoagulantes, la expresión o
activación de receptores específicos en las plaquetas y la
entrega de FV, todavía no hay herramientas accesibles para
estudiar la interacción entre las plaquetas y la coagulación
en la investigación clínica. Muchos acontecimientos
trombóticos relacionados con la enfermedad y el
tratamiento son inducidos por células sanguíneas dañadas o
afectadas, en lugar de por cambios en los factores de
coagulación. Esto puede explicar la falta de asociaciones
entre las pruebas de coagulación del plasma y los incidentes
trombóticos. No hay herramientas dedicadas a estudiar el
riesgo trombótico mediado por células sanguíneas en los
estudios clínicos, a pesar de las pruebas viscoelásticas,
como el TEG y el ROTEM. La desventaja de las pruebas
viscoelásticas es que son demasiado específicas para ser
una alternativa seria a las pruebas de coagulación
plasmática o a las pruebas de función plaquetaria. Nuestro
grupo ha desarrollado recientemente un test de generación
de trombina en sangre que muestra buenas correlaciones
con las pruebas de generación de trombina de plasma, con
la plaqueta y con el uso de diferentes inhibidores de
plaquetas [212]. Aunque el WB-TG parece ser el primer
método serio para estudiar la participación de las células
sanguíneas en la trombosis, la técnica está en su infancia
Se requieren muchos estudios de validación clínica antes de
llegar a conclusiones serias se puede dibujar en relación con
el valor adicional para WB-TG como herramienta para
medir la interacción entre las células sanguíneas y la
coagulación.

9. CONSIDERACIONES FUTURAS

Recomendamos estudiar el riesgo de trombosis con pruebas

de coagulación de sangre entera y de función plaquetaria, si
es posible, en ausencia de anticoagulantes. La generación
de trombina en sangre entera puede ser un paso
para la investigación para estudiar la interacción entre las
células de la sangre y la cascada de coagulación en el
cáncer y la trombosis inducida por la inflamación, aunque
sólo dará una visión parcial de la patofisiología de la
trombosis.

Puntos de práctica