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Interacción entre plaquetas y coagulación

Yaqiu Sang a , B , Mark Roest a , B , Bas de Laat a , B , Philip G. de Groot B , Dana Huskens a , B , ⁎
a Departamento de Bioquímica, Instituto de Investigación Cardiovascular de Maastricht (CARIM), Universidad de Maastricht, Maastricht, Países Bajos
B Instituto de Investigación Synapse, Maastricht, Países Bajos

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: La hemostasia detiene el sangrado en el lugar de la lesión vascular y mantiene la integridad de los vasos sanguíneos
Plaqueta mediante la formación de coágulos. Este proceso fisiológico regulado consiste en interacciones complejas entre células
Coagulación endoteliales, plaquetas, factor de von Willebrand y factores de coagulación. La hemostasia se inicia por una pared vascular
Hemostasia
dañada, seguida de una rápida adhesión, activación y agregación de plaquetas a la matriz extracelular subendotelial
Coagulación a base de plaquetas
expuesta. Al mismo tiempo, los factores de coagulación se agregan en la superficie procoagulante de las plaquetas activadas
Trastornos clínicos
para consolidar el tapón plaquetario formando una malla de reticulación. fi brin. Plaquetas y coagulación mutuamente en fl influyen
entre sí y hay fuertes indicios de que, gracias a la interacción entre las plaquetas y la coagulación, la hemostasia es mucho
más e ff efectivo que los dos procesos por separado. Clínicamente esto es relevante porque la interacción alterada entre las
plaquetas y la coagulación puede resultar en complicaciones hemorrágicas, mientras que la interacción
plaquetaria-coagulación excesiva induce un alto riesgo trombótico. En esta revisión, se discutirán en detalle las plaquetas, los
factores de coagulación y la compleja interacción entre ellos.

1. El papel de las plaquetas en la hemostasia K +, pirofosfato y polifosfato (PolyP) [ 4 ].

Las plaquetas circulantes en reposo tienen forma discoide y no interactúan
con la pared del vaso intacta. Están presentes en grandes cantidades (150-400 mil
millones por litro de sangre) y evalúan continuamente su entorno utilizando una
amplia gama de receptores de superficie celular y moléculas de adhesión. De
estos, los más abundantes son las moléculas de integrina de adhesión y
señalización, como α IIb β 3, α V β 3 y α 5 β 1, α 6 β 1 y α 2 β 1. Además, glucoproteínas absolutamente de la interacción entre las plaquetas GPIb α
ricas en leucina como el complejo GPIb-IX-V, receptores acoplados a proteína G
como PAR-1, PAR-4, P2X1, P2Y1 y P2Y12 y receptores de prostaglandinas como el
receptor de tromboxano (TP) y prostaciclina receptor (IP) e inmunorreceptores
como GPVI y CLEC-2 juegan un papel importante en la activación y agregación
plaquetaria. Las plaquetas también contienen dos orgánulos únicos, α- gránulos y
cuerpos densos, que contribuyen a estos procesos [ 1 ]. La α- los gránulos contienen
receptores unidos a la membrana ( α IIb β 3, GPVI, complejo GPIb-IX-V, P-selectina y
otros), factores de coagulación (incluido el factor von Willebrand (VWF), factor (F) V,
FVIII, proteína S, antitrombina (AT), plasminógeno / plasmina y proteína
inhibidores tales como inhibidor de C1, proteasas nexinas 1 y 2 (PN1 y PN2)),
citocinas y quimiocinas, factores de crecimiento, proteínas microbicidas y
mediadores inmunitarios que se liberarán tras la activación [ 2 ]. Gránulos densos,
con CD63, LAMP-2, GPIb y
α IIb β 3 en su membrana [ 3 ], contienen altas concentraciones de nucleótidos de
adenina (relación ADP / ATP> 1,7), serotonina, histamina, Ca 2+, Mg 2+,
La adhesión plaquetaria a la matriz subendotelial expuesta es un proceso de varios
pasos que depende de la tasa de cizallamiento local de la sangre [ 5 ]. En venoso
fl ow (tasas de cizallamiento bajas, 100-1000 s- 1), las plaquetas pueden interactuar con el
colágeno (a través de GPVI y α 2 β 1), fi bronectina (a través de la integrina α IIb β 3, α V β 3 y α 5
β 1) y laminina (a través de α 6 β 1) presente en la matriz extracelular [ 6 - 8 ]. En arterial fl ow
(altas tasas de cizallamiento, 1000-4000 s- 1), la adhesión reversible inicial depende
y VWF [ 9 ]. El colágeno expuesto captura el FvW de la sangre circulante y, posteriormente,
el FvW se despliega para exponer el dominio A1, que es un sitio de unión para el
complejo plaquetario GPIb-IX-V [ 10 ]. Aunque las interacciones VWFGPIb pueden resistir
un alto cizallamiento, la unión es transitoria y, como resultado, rápida. fl Las plaquetas
fluidas se ralentizarán y rodarán sobre la pared del vaso, lo que permitirá la interacción
de otros receptores plaquetarios con proteínas de la matriz, lo que conducirá a una
adhesión plaquetaria estable ( Figura 1 parte 1) [ 11 ].
Activación plaquetaria inicial por VWF-GPIb α la interacción se ve reforzada por
la unión del colágeno a los receptores GPVI plaquetarios [ 12 ]. Esta interacción
induce una fuerte señalización a través de FcR. γ, Motivo de activación
inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM), quinasas Src (Fyn y Lyn) y tirosina
quinasa Syk que dan como resultado fosfolipasa C activada γ ( SOCIEDAD ANÓNIMA γ)
[ 13 - 15 ]. Posteriormente, PLC γ hidroliza el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) en
trifosfato de inositol (IP3) y 1,2-diacilglicerol (DAG). IP3 se une al sistema tubular
denso (DTS) y permite la e ffl ux de Ca 2+ desde el DTS hasta el citoplasma. DAG
unido a membrana, junto con Ca 2+,

⁎ Autor para correspondencia en: Pastoor Habetsstraat 50, 6217 KM Maastricht, Países Bajos.
Dirección de correo electrónico: D.Huskens@thrombin.com (D. Huskens).

https://doi.org/10.1016/j.blre.2020.100733

0268-960X / © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Cite este artículo como: Yaqiu Sang, et al., Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2020.100733

Descargado para María Fernanda Virú Nieto ( maria.viru@urp.com ) en Ricardo Palma University de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 29, 2020.
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Figura 1. Interacción entre plaquetas y coagulación. Parte 1: Inicio de la coagulación y activación plaquetaria. Parte 2: Ampli basado en plaquetas fi catión y propagación de la coagulación
y activación y agregación plaquetaria. Parte 3: Inhibición de la coagulación y activación plaquetaria.

activa la proteína quinasa C (PKC) dando como resultado la activación de la integrina, la
diseminación plaquetaria y la secreción de gránulos 11 ]. Aunque GPVI juega un papel
crucial en la formación de trombos dependientes del colágeno [ 14 , dieciséis ], muestra un
bajo a ffi nidad para el colágeno. La adhesión de las plaquetas al colágeno se puede
mejorar considerablemente mediante interacciones con otro colágeno.
receptor, integrina α 2 β 1. Las señales débiles a través de GPIb, GPVI o mediante
interacciones de mediadores de retroalimentación positiva ADP y tromboxano A2
(TxA2) con P2Y1 / P2Y12 y TP, respectivamente, cambian α 2 β 1 de un bajo-a ffi nidad
a un alto ffi receptor nity para colágeno [ 17 - 20 ]. Como resultado,
α 2 β 1 activación apoya fi rm adhesión de plaquetas activadas a

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colágeno y desencadena una débil transducción de señales de afuera hacia
adentro [ 21 , 22 ]. En condiciones de alto cizallamiento, esto α 2 β 1 es esencial para la mecanismo de mejora de la activación de FXI [ 47 , 48 ]. Además, FVa fue descrito
formación de trombos compactos y su resistencia al cizallamiento [ 23 , 24 ]. Juntos, α 2 como un cofactor para la activación de FXI inducida por trombina por Maas et al. [ 49
β 1 y GPVI estimulan sinérgicamente Ca 2+ señalización, exposición a fosfatidilserina
(PS), secreción y agregación de gránulos [ 14 , 20 ]. Sin embargo, de fi La eficacia de
uno de estos receptores da como resultado solo un trastorno hemorrágico leve, lo
que sugiere que estos receptores pueden reemplazarse entre sí ( Figura 1
parte 2).
En plaquetas en reposo, el receptor de membrana plaquetario más abundante
α IIb β 3 está en una conformación llamada cerrada con un bajo a ffi nity por sus ligandos
VWF, fi bronectina y fi brinógeno. Tras la activación de las plaquetas, la señalización de
adentro hacia afuera impulsa un cambio conformacional en α IIb β 3 resultando en un alto
a ffi nidad ' abierto ' conformación [ 25 - 27 ]. Posteriormente, debido a los múltiples sitios de
unión para α IIb β 3, fi el brinógeno y el FvW pueden formar puentes entre las plaquetas.
Vinculante a α IIb β 3 da como resultado la señalización de afuera hacia adentro y, a través
de la participación de las quinasas de la familia Src y Syk, en la agregación plaquetaria
irreversible y la retracción del coágulo [ 28 - 32 ]. Además, la secreción de gránulos después
de la activación plaquetaria aumenta el número de α IIb β 3 en la membrana plaquetaria, lo
que aumenta aún más las interacciones plaquetas-plaquetas [ 1 , 33 ] ( Figura 1 parte 2).
Además, para prevenir la activación no deseada de las plaquetas en
circunstancias normales y limitar la respuesta hemostática en un sitio de lesión
vascular, es esencial tener mecanismos inhibidores. El óxido nítrico (NO), liberado
de las células endoteliales, inhibe la agregación plaquetaria a través de la
activación de la guanilil ciclasa soluble (sGC) y la consiguiente regulación positiva
de cGMP y la activación de la proteína quinasa G (PKG), lo que da como resultado
la fosforilación de las proteínas posteriores, la reducción de Ca 2+
niveles, inhibición de la activación de las integrinas y de la secreción de gránulos [ 34
, 35 ]. Además, la prostaciclina (PGI2), sintetizada en células endoteliales a partir del
ácido araquidónico por COX-1 o COX-2 y prostaciclina sintasa, se une a IP y
estimula la adenilil ciclasa unida a la membrana, lo que da como resultado el
aumento de cAMP y la activación de la proteína quinasa A ( PKA) [ 36 - 38 ]. La PKA
activada fosforila muchas proteínas reguladoras de señales, lo que conduce a la
inhibición de la reorganización del citoesqueleto y del Ca citosólico. 2+ elevación [ 39 ,
40 ]. Además, el CD39 endotelial (un ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa)
previene la activación y agregación adicionales de plaquetas al hidrolizar el ADP,
liberado de las plaquetas activadas, a AMP [ 41 ]. Ratones de fi pacientes en CD39
tienen un mayor riesgo trombótico [ 42 ] ( Figura 1 parte 3).
2. El papel de la coagulación en la hemostasia
Después de una ruptura en un vaso sanguíneo, la sangre se expone a las
células que expresan el factor tisular (TF) presentes en el tejido subendotelial
(como las células del músculo liso) o la matriz extracelular (como fi broblastos). El
FVIIa activado circulante se une al TF para formar el complejo FVIIa-TF
(coagulación extrínseca, fase de inicio) que activa FIX y FX. FXa puede activar más
FVII a FVIIa, acelerando el inicio de la coagulación. En ausencia del cofactor FVa, el
FXa solo puede producir trazas de trombina a partir de protrombina que pueden:
1) activar FV y FVIII; 2) activar FXI que escinde FIX a FIXa; 3) activar las plaquetas a
través de PAR-1 y PAR-4 (ampli fi fase catiónica) [ 43 , 44 ]. Además, recientemente se
informó que, además de la trombina, la activación de FV mediada por FXa es de
vital importancia para facilitar la generación rápida de trombina en la fase de
inicio de la coagulación ( Figura 1 parte 1) [ 45 ]. Después de la activación de FIX y
FVIII, el complejo tenase formado (FIXa-FVIIIa) convierte FX en FXa.
Posteriormente, la formación del complejo de protrombinasa (FXa-FVa) conduce a
un estallido de trombina que puede escindir fi brinógeno a fi brin, que estabiliza el
trombo (fase de propagación). California 2+ es esencial para el ensamblaje de los
complejos de tenasa y protrombinasa a fosfolípidos aniónicos (PS) expuestos en
plaquetas activadas y, recientemente, se informó que estos complejos se
concentran en las regiones del casquete de plaquetas procoagulantes en forma de
globo [ 46 ] ( Figura 1 parte 2).
En la vía intrínseca, FXII se autoactiva después de la unión a arti fi Superficies
ciales o biológicas. El cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la precalicreína
facilitan la activación de FXIIa que a su vez
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activa FXI. Es de destacar que la unión de FXI a polyP parece ser parte integral del
], sin embargo, esto no se puede contradecir. fi rmed por Matafonov et al. [ 50 ]. Se
asumió que la vía intrínseca es mucho menos importante para la hemostasia en
condiciones fisiológicas normales que la vía extrínseca. Sin embargo, existe un
renovado interés en FXII ya que (1) se introdujeron colágeno, ácidos nucleicos y
PolyP como desencadenantes de la autoactivación de FXII [ 51 - 53 ], (2) FXII de fi La
eficiencia no se asocia con hemorragias, pero reduce el riesgo de trombosis [ 54 , 55 ],
y (3) la focalización farmacológica de FXII o FXIIa brinda protección contra la
trombosis sin una mayor incidencia de hemorragia [ 56 , 57 ] ( Figura 1 parte 1).
Además, también es esencial localizar la formación de coágulos en el sitio de
la lesión y prevenir la formación de coágulos en vasos sanos. La antitrombina (AT),
una SERPIN importante presente en el plasma humano, forma complejos estables
con predominantemente trombina y FXa, pero también en cierta medida con FIXa,
FXIa, FXIIa y Calicreína, y posteriormente se eliminará el complejo enzima-serpina
inactivado [ 43 ]. La heparina puede acelerar esta inactivación de factores de
coagulación por AT [ 58 ]. Similar a AT, el cofactor II de heparina inhibe la trombina
(pero no otras serina proteasas) en presencia de moléculas polianiónicas como
heparinas y dermatán sulfato [ 59 ]. Además, la alfa-2-macroglobulina ( α 2M) atrapa
la trombina y previene la activación de otros factores de coagulación. Otro sistema
anticoagulante importante es el eje de la proteína C. La proteína C que circula en
la sangre es activada por la trombina unida a la trombomodulina (TM) en la
superficie endotelial. La proteína C activada (APC), asociada con su cofactor
proteína S que está unida a la superficie de las plaquetas activadas, inactiva FVa y
FVIIIa. En los vasos sanguíneos grandes, el receptor de proteína C endotelial
(EPCR) apoya la activación de la proteína C localizando la proteína C en la
superficie de la célula endotelial y presentándola al complejo trombina-TM
cercano. Además, los inhibidores de la vía del factor tisular (TFPI), un inhibidor de
tipo kunitz que está presente en las plaquetas, en la superficie de las células
endoteliales y en el plasma, se une al sitio activo del FXa e inhibe su actividad.
Posteriormente, el complejo TFPI-FXa interactúa con el complejo TF-FVIIa
inhibiendo así su actividad. Proteína S, que existe tanto en plasma como en
plaquetas α- gránulos [ 60 ], es un cofactor de TFPI al promover la interacción entre
TFPI completo y FXa [ 61 ]. Además, una forma corta de FV prolonga la vida media
del TFPI en la circulación y es importante como acompañante de las formas más
activas de TFPI [ 62 , 63 ] ( Figura 1 parte 3).
3. La complejidad de la coagulación basada en plaquetas
Aunque la formación del tapón plaquetario y la coagulación también se
denominan hemostasia primaria y secundaria, respectivamente, estos dos
procesos se inician simultáneamente cuando se produce una lesión de los vasos
sanguíneos, lo que significa que estos dos procesos se comunican entre sí durante
todo el proceso de coagulación. Al principio, los factores de coagulación
comparten (o compiten por) receptores de membrana (o sitios de unión) en las
plaquetas en reposo. Una vez que se activan las plaquetas, las plaquetas
proporcionarán más sitios de unión con una mayor ffi nidad a los factores de
coagulación activados que a los factores de coagulación no activados [ 64 - 68 ].
La heterogeneidad en la composición del trombo es promovida por factores
ambientales extrínsecos como la sangre. fl dinámica de flujo, entorno vascular y
disponibilidad local de agonistas plaquetarios) y por intrínsecos (tamaño, volumen
y edad de las plaquetas, niveles plaquetarios de los receptores de membrana y
niveles de proteínas citoplasmáticas, granulares y citoesqueléticas y plaquetas). fi factores
c [ 69 ]. Las plaquetas procoagulantes, expuestas al colágeno y que expresan
fuertemente PS en su superficie, sirven para mantener la respuesta procoagulante
al concentrar los factores de coagulación y protegerlos de la inactivación /
inhibición [ 70 ]. En la fase inicial de la coagulación, ahora se cree que trazas de FIXa
y FXIa formados juegan papeles muy importantes por di ff usando de una
superficie a otra. El FIXa inicial formado por el complejo TF / FVIIa puede di ff uso en
la superficie de las plaquetas, porque el AT u otros inhibidores de la proteasa
plasmática no inhiben rápidamente el FIXa [ 71 ]. El único sitio de unión relevante
conocido
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para FIX y FIXa en la membrana plaquetaria es PS, y comparten 300 low-a ffi nity
sitios de unión en plaquetas activadas por trombina que pueden ser reemplazadas
en parte por protrombina y FX [ 66 ]. Sin embargo, en presencia de FVIII y FX, FIXa
se une a ~ 250 niveles de a ffi nity sitios de unión y el a ffi nity aumenta 5 veces [ 66 ].
Las plaquetas recubiertas, formadas después de la estimulación combinada con
colágeno y trombina, también expresan PS en su superficie y retienen α- factores
derivados de gránulos como FV, fi-
brinógeno y trombospondina en su superficie [ 69 , 72 ]. En los gránulos alfa, el FV se
almacena en un complejo con la proteína multimerina y este FV derivado de
plaquetas representa aproximadamente el 20% de la reserva corporal total de FV.
A diferencia del FV plasmático, el FV plaquetario, secretado tras la estimulación
plaquetaria, se activa parcialmente y muestra una actividad cofactor sustancial
que aumenta de dos a tres veces después de la activación por trombina o FXa.
Además, se cree que el FVa derivado de plaquetas está anclado (GPI) y es dos o
tres veces más resistente a la inactivación catalizada por APC [ 73 - 75 ].
Curiosamente, las plaquetas también contienen FIX, tanto en gránulos alfa como
en di ff usualmente en el citoplasma plaquetario y vesículas delimitadas por la
membrana, que pueden liberarse al activarse [ 76 ]. Aunque se desconoce la
importancia fisiológica de esta pequeña cantidad de FIX, puede ser significativo fi No
puedo, ya que solo se requiere un pequeño porcentaje de los niveles normales de
FIX para soportar la hemostasia. Además, es relativamente incierto si las plaquetas
contienen o expresan FXI [ 77 - 80 ], sin embargo, recientemente Zucker et al.
informó la presencia de FXI en gránulos de plaquetas y pre-ARNm de FXI que se
empalma tras la activación plaquetaria [ 81 ]. Las plaquetas recubiertas también
pueden retener mayores cantidades de fi brin y FVII, FIX y FX [ 69 , 72 ]. Sin embargo,
datos recientes sugieren que el FVIII también se une a plaquetas menos activadas
(estimuladas con trombina sola, exposición a PS por debajo del umbral), y esta
unión está mediada por fi brin obligado a
α IIb β 3 [ 82 - 84 ]. Plaquetas agregadas con activo α IIb β 3 en su superficie, se propone
que se encarguen de contraer y retraer el coágulo al interactuar con fi brin [ 85 , 86 ].
La macrocirculación di ff ers de la microcirculación en la estructura de la pared
del vaso y la hemodinámica local [ 87 , 88 ]. Sin embargo, en ambos casos hubo
heterogeneidad en el gradiente de activación plaquetaria (con una capa de
plaquetas activadas, pero aún P-selectina negativa, superpuesta a un núcleo de
plaquetas P-selectina positivas), empaquetamiento cerrado de las plaquetas y
distribución asimétrica de fi brinde hacia el lado extravascular del tapón. Los
trombos formados en la arteria femoral eran considerablemente más grandes que
los necesarios para lograr la hemostasia en las arteriolas, pero una proporción
menor se convirtió en P-selectina positiva. Además, en la microcirculación donde fl Las sub-nanomolares de trombina también pueden unirse a un alto-a ffi sitio de unión
tasas de flujo son más lentas y la pared del vaso es más delgada, los trombos
hemostáticos tienden a proyectarse hacia la luz del vaso. A medida que la pared
del vaso se vuelve más gruesa, no solo TF está más lejos de la luz, sino que
cualquier trombina formada tiene una mayor distancia a di ff utilizar en el camino
tortuoso producido por el estrechamiento de los espacios entre las plaquetas
contiguas. Las plaquetas en el núcleo del trombo contactan entre sí más
estrechamente y también liberan más contenido activo de sus gránulos. Esto es
importante porque cuando un trombo se desgarra debido a las altas fuerzas de
cizallamiento, la poliP liberada de las plaquetas entra en contacto con la sangre
circulante. PolyP derivado de plaquetas acelera la activación de FV, anula la
actividad de TFPI, mejora fi Brin coagula la estructura y promueve la retroactivación
de FXI por trombina 89 ] ( Figura 1 ). También se propuso que la activación de FXII es
causada por polyP de plaquetas [ 90 ], sin embargo, debido a que la poliP derivada
de plaquetas de cadena media es miles de veces menos potente que la poliP de
cadena muy larga en la activación de la vía de contacto, se cuestiona la relevancia
fisiológica [ 89 , 91 ]. Curiosamente, la poliP asociada a la membrana supera en gran
medida el tamaño del polímero de la poliP derivada de plaquetas y puede
desempeñar un papel en la activación de FXII [ 92 ].
En la última etapa de la coagulación, las proteínas anticoagulantes liberadas por las
plaquetas contribuyen a frenar la coagulación excesiva. TFPI α puede ser producido por
megacariocitos y el TFPI plaquetario α la piscina consta exclusivamente de TFPI de
longitud completa α que pueden estar localizados en cuerpos multivesiculares o
exosomas de plaquetas en lugar de α- gránulos o lisosomas [ 93 ]. TFPI plaquetario α se
libera lentamente tras la activación y se puede secretar como una proteína soluble [ 94 ] o
puede unirse a la membrana de las plaquetas recubiertas [ 95 ]. En el sitio de la lesión
vascular, TFPI local α las concentraciones pueden
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aumentar a través de la liberación de TFPI α de la acumulación de plaquetas dentro
del trombo y se especuló que el TFPI plaquetario α es importante para prevenir la
coagulación sistémica y la trombosis y restringir la formación de trombos al sitio
del crecimiento del tapón de plaquetas [ 96 ]. Además, la proteína S de las
plaquetas puede unirse directamente a las plaquetas estimuladas y disminuir la
generación de trombina y FXa de una manera independiente de APC / TFPI [ 97 ] ( Figura
1 parte 3).
Las plaquetas también albergan un inhibidor importante del sistema de activación
por contacto, el inhibidor de C1 (C1-INH), así como fi proteasas brinolíticas en su
α- gránulos [ 98 - 101 ]. Aunque el C1-INH derivado de plaquetas representa solo el
0,08% del conjunto de circulación total, esto no excluye un papel inhibidor
importante, ya que las concentraciones locales dentro de los trombos pueden ser
altas y el C1-INH derivado del plasma puede no tener la capacidad de penetrar a el
núcleo del trombo [ 102 ]. Sin embargo, en trombos arteriales fi Velocidades de
filtración, el C1-INH liberado puede eliminarse rápidamente de los agregados
plaquetarios, lo que da como resultado un aumento de la actividad protrombótica
del FXIIa. Esto podría explicar el papel más importante del FXIIa en la trombosis
arterial que en la hemostasia [ 103 ] ( Figura 1 parte 3). Finalmente, α- Los gránulos
de plaquetas también contienen SERPINs proteasa nexina I y II (PN1 y PN2),
ambas liberadas durante la activación plaquetaria [ 104 , 105 ]. PN1 regula
negativamente la coagulación y fi brinólisis inactivando la trombina y fi proteasas
brinolíticas [ 105 , 106 ]. PN2 inhibe FXIa a través de su dominio inhibidor de
proteasa kunitz [ 107 ], y la heparina puede acelerar esta inhibición [ 108 ]. Sin
embargo, FXIa unido a sus receptores en plaquetas activadas está completamente
protegido de la inactivación por PN2 [ 67 , 109 ] ( Figura 1 parte 3).
4. Interacción entre factores de coagulación y receptores plaquetarios.
Los factores de coagulación interactúan con las plaquetas al unirse a los
receptores plaquetarios directa o indirectamente o al escindir los receptores
plaquetarios ( Figura 2 ). Trombina ( α- trombina) es uno de los agonistas fisiológicos
más potentes de las plaquetas y activa las plaquetas por proteolítico (escisión de
PAR-1 y PAR-4 [ 110 , 111 ] o GPV [ 112 ]) o no proteolítico (señalización mediante
unión a GPIb α [ 113 ]) mecanismos. PAR-1 (~ 2500 copias por plaqueta) es el alto-a ffi
nity receptor de trombina que responde a concentraciones nanomolares de
trombina que da como resultado una señal de calcio transitoria. Por el contrario,
PAR-4 tiene una baja-a ffi nidad para la trombina, sin embargo, la activación de
PAR-4 da como resultado un Ca más sostenido 2+ respuesta. Los niveles
nity (residuos 269-287 región) de GPIb α [ 114 - 117 ]. El número de complejos GPIb
con alta-a ffi nity sitios de unión para la trombina es de aproximadamente 1000 [ 118
], que es menos del 5% del total de copias de GPIb (~ 25 000) en la membrana
plaquetaria [ 119 ]. El papel de GPIb-IX-V en la activación plaquetaria inducida por
trombina sigue siendo poco conocido. Mientras que algunos propusieron que
GPIb-IX-V sirve como un muelle que facilita la escisión de trombina de los
receptores PAR [ 117 ], otros sugirieron que la unión induce la activación
plaquetaria independientemente de los PAR [ 113 ]. Sin embargo, investigaciones
recientes indicaron que la cooperación mutua entre la señalización de GPIb-IX-V
inducida por trombina y la señalización de PAR es necesaria para una respuesta
plaquetaria óptima a concentraciones bajas de trombina [ 120 ]. Además, la
protrombina se une a α IIb β 3 en plaquetas en reposo [ 121 ], y esta unión acelera la
activación de la protrombina por FXa o FXa-FVa, que podría ser fundamental para
la generación inicial de trombina basada en plaquetas.
Una vez el fi La primera capa de plaquetas se forma en el sitio de la lesión vascular, el
reclutamiento de más plaquetas al trombo en crecimiento depende de la formación de fi puentes
de brinógeno. Inicialmente, la integrina α IIb β 3 reside en un bajo-a ffi estado de nidad, sin
embargo, la señalización de adentro hacia afuera impulsa un cambio conformacional que
resulta en la unión de fi brinógeno, fi brin y otras proteínas. Puente de fi brinógeno entre α IIb
β 3 en las plaquetas adyacentes da como resultado la agregación plaquetaria. Individual
activado α IIb β 3 moléculas también se adhieren a fi brin fi bers tales que las plaquetas
agregadas son componentes principales de los coágulos hemostáticos. α IIb β 3 se une a di ff
diferentes sitios en fi brin y
fi brinógeno [ 122 , 123 ], y la estabilidad mecánica es di ff diferente para el
α IIb β Complejos de 3 ligandos ( fi polímero de brin> fi monómero de brin>
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Figura 2. Interacción de factores (anti) de coagulación con receptores clave de la membrana plaquetaria. Los factores de coagulación interactúan con las plaquetas escindiendo (líneas rojas) el receptor
directamente (línea continua) o indirectamente (línea discontinua), o uniéndose (línea verde) a sus respectivos receptores.

fi brinógeno) [ 124 ]. Además, la adhesión de plaquetas y la propagación en FXIIIa
ocurren a través de fi unión independiente de brinógeno de α IIb β 3 y
α V β 3 [ 125 ]. Más recientemente también se demostró que el zimógeno FXIII
interactúa con las plaquetas, sin embargo, una fuerte estimulación plaquetaria, fi-
brinógeno y α IIb β 3 juegan roles esenciales en esta interacción [ 126 ].
además α IIb β 3, GPVI ha sido identi fi ed como receptor de fi brinógeno y fi brin y 5. Sangrado e interacción entre plaquetas y coagulación
esta interacción induce señales que apoyan la formación y estabilización de
trombos [ 127 , 128 ]. Sin embargo, se han informado observaciones contrastantes
sobre si fi brin se une a GPVI monomérico o dimérico oa ninguna de las formas [ 129
- 131 ]. Además, polimerizado fi-
brin interactúa, no directamente, sino con VWF como enlazador, con GPIb [ 132 - 134
]. De este modo, fi brin fi bers formados en la superficie del trombo sirven como
escamas ff antiguo para la unión de factores de coagulación y estimular la
formación de trombos [ 135 - 137 ].
HMWK puede unirse a GPIb-IX-V en plaquetas no estimuladas en un Zn 2 + -
manera dependiente [ 138 , 139 ], sin embargo, quedan por definir los sitios de
unión precisos. fi debido a que tanto los anticuerpos anti-GPIb como los anti-GPIX
bloquean la unión de HMWK [ 140 ]. HMWK y FXIIa compiten con la trombina por
unirse a GPIb-IX-V y de esta manera pueden inhibir la agregación plaquetaria
inducida por trombina [ 140 , 141 ]. PAR-4 también participa en la inhibición de FXIIa
de la activación de las plaquetas por trombina, pero solo a altas concentraciones [ 141
]. Otro factor de coagulación que interactúa con GPIb α en Zn 2 + - De manera
dependiente es el homodímero FXI que circula en el plasma en un complejo con
HMWK [ 142 ]. Más en detalle, el dominio apple-3 (A3) de FXI interactúa con las
repeticiones ricas en leucina de GPIb α [ 143 , 144 ], dejando el otro monómero FXI
libre para la activación por trombina [ 145 - 147 ]. Aunque se requiere HMWK para
una unión óptima de FXI a GPIb α en plaquetas activadas en suspensión, FXI se une
a las plaquetas bajo fl ow no es mejorado por HMWK [ 146 , 148 ]. Además, la unión
del FXI a las plaquetas también está mediada en parte por una interacción con el
receptor 2 de la apolipoproteína E (ApoER2 o LRP8) [ 146 , 147 ], y dado que ApoER2
se colocaliza con GPIb α parece que un homodímero de FXI se une
simultáneamente a ambos receptores para mediar interacciones dependientes del
cizallamiento [ 146 ].
La proteína C inmovilizada o APC también median la unión de plaquetas y la señalización de
activación a través de ApoER2 y GPIb α en condiciones de cizallamiento [ 149 ]. La capacidad de las
plaquetas para unirse a APC podría implicar un doble papel en la hemostasia: estimular la
activación plaquetaria y limitar el crecimiento de trombos al localizar el papel anticoagulante del
sistema de proteína C.
Otro ejemplo de intercomunicación entre receptores plaquetarios y
la coagulación es la inducción de la liberación de GPVI plaquetaria por FXa en un
mecanismo dependiente de metaloproteinasa en ausencia de ligandos de GPVI y
esto da como resultado una regulación a la baja de GPVI en condiciones
procoagulantes [ 150 ].
La función equilibrada de las plaquetas y la coagulación son cruciales para una
circulación sanguínea estable. Si uno de los factores implicados no funciona, esto
conducirá a una hemostasia deteriorada, que puede manifestarse clínicamente
como complicaciones hemorrágicas. Anormalidades en GPIb (síndrome de
Bernard-Soulier (BSS) causado por mutaciones dentro GPIBA, GPIBB y GP9) y
α IIb β 3 (trombastenia de Glanzmann (GT) causada por mutaciones en
ITGA2B y ITGB3) expresión en la superficie de las plaquetas se asocia con síntomas
de hemorragia de moderados a graves [ 151 ]. La alteración del consumo de
protrombina en pacientes con SBP puede corregirse mediante la adición de FVIII
humano o FVIII-VWF, lo que podría indicar el papel esencial de la interacción FVIII /
VWF-GPIb en la activación de la coagulación [ 152 ]. En GT, anormal α IIb β 3
expresión da como resultado una retracción defectuosa del coágulo debido a una
disminución fi endocitosis de brinógeno y, posteriormente, disminución de la
unión de fi brinógeno a las plaquetas. Tanto los pacientes con SBP como con GT
reciben buenos resultados clínicos. ffi tratamiento con FVIIa recombinante (rFVIIa) [ 151
]. El mecanismo de trabajo exacto de rFVIIa todavía está en debate y la mejora de
la generación de trombina se explicó por (1) un mecanismo dependiente de TF
donde rFVIIa compite con el zimógeno del FVII circulatorio por la unión de TF y (2)
un mecanismo independiente de TF donde rFVIIa se une a fosfolípidos aniónicos ,
GPIb α o EPCR expresado en plaquetas activadas para localizar rFVIIa en la
superficie de plaquetas activadas [ 153 - 158 ]. El rFVIIa también se puede utilizar
para tratar a pacientes con hemofilia. Además, existe una larga lista de
trombocitopatías familiares (revisada por Nurden et al. [ 159 , 160 ]), incluida la
variación genética que afecta a la adhesión plaquetaria (enfermedad de von
Willebrand de tipo plaquetario ( GP1BA)
y GPVI de fi la eficiencia GP6)), la respuesta de activación plaquetaria secundaria
(receptor de ADP P2Y12 de fi la eficiencia P2YR12) y receptor de tromboxano A2 de fi la
eficiencia TBXA2R)), vías de señalización (tromboxano A sintasa (TBXAS1) y
fosfolipasa citosólica A2 ( PLA2G4A)) y la actividad procoagulante de las plaquetas
(síndrome de Scott ( ANO6)). Otros defectos hereditarios de la función plaquetaria
son causados por variantes genéticas a ff efecta la secreción de gránulos, como
Hermanski-Pudlack ( HPS1, AP3B1,

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La relación causal entre la hiperreactividad plaquetaria y la trombosis arterial se
HPS3-6, DTNBP1, BLOC1S3, BLOC1S6), Síndrome de Chediak-Higashi ( LYST), Linfohistiocitosis
hemofagocítica familiar tipos 3-5, síndrome de plaquetas grises ( UNC13D, STX11,
STXBP2), Síndrome de artrogriposis-disfunción renal-colestasis ( VPS33B, VIPAS39) y
síndrome plaquetario de Quebec ( PLAU). Un defecto genético en el NBEAL2 El gen
es responsable de la falta de síntesis de gránulos alfa, lo que se conoce como
síndrome de Grayplatelet. Además de las trombocitopatías hereditarias, también
hay varias trombocitopenias familiares (FT), que incluyen defectos en los defectos
de los factores de transcripción ( GATA1 y FOG1) [ 161 ] o variantes en genes que
dan una expresión reducida de proteínas ( MYL9, PKC y ALOX12)
[ 162 ]. Además, la variación en el MYH9 y en el FLNA gen conduce a defectos en el
citoesqueleto y, por lo tanto, a macro-trombocitopenia [ 163 , 164 ]. Otras formas de
trombocitopenia familiar son el síndrome de Wiskott-Aldrich ligado al cromosoma
X [ 165 ], en el que la polimerización de actina es un ff afectado o una variante
genética en ANKRD26, a ff afectando el metabolismo mitocondrial [ 166 ]. El defecto
plaquetario más obvio a ff El efecto de la coagulación es el síndrome de Scott. Este
es un trastorno hemorrágico hereditario poco común de Ca 2 + - induce la alteración
de los fosfolípidos de la membrana que da como resultado una activación alterada
de la protrombina y el FX debido a la disminución de los sitios de unión para FVa,
FVIIIa, FIXa y FXa [ 167 - 169 ]. La enfermedad es causada por mutaciones en
ANO6 ( anoctamina 6, también conocida como TMEM16F) que codifica la proteína
transmembrana 16F (TMEM16F), un fosfolípido scramblase que es vital para Ca 2 + - exposición
de AT, PC y PS que pueden aumentar el riesgo trombótico. La evidencia
dependiente de PS en las superficies celulares, y esto podría explicar parte del
mecanismo molecular en los pacientes de Scott [ 170 ]. Sin embargo,
recientemente, una vía independiente de TMEM16F que resulta en colágeno /
trombina inducida PD exposición estaba descubierto
[ 168 , 171 , 172 ]. Los pacientes con síndrome de Scott se tratan con transfusiones de
plaquetas. Otro defecto plaquetario que un ff La coagulación de efectos es el trastorno
plaquetario de Quebec autosómico dominante (QPD). La QPD es causada por una
duplicación en tándem de un segmento genómico de 78 kb que incluye el PLAU
gen, que conduce a la sobreexpresión del activador del plasminógeno de tipo
uroquinasa (uPA) [ 173 ]. El sangrado es el resultado de hiper fi brinólisis en la
vecindad de las plaquetas causada por una mayor activación del plasminógeno
(que también está presente dentro del α- gránulos) a plasmina. Curiosamente, la
plasmina formada también puede degradar los depósitos intraplaquetarios de FV,
multimerina 1, trombospondina 1, VWF, fi brinógeno, fi bronectina, osteonectina y
P-selectina [ 173 , 174 ].
Los trastornos de la coagulación bien conocidos son la hemofilia A (FVIII de fi-
eficiencia), hemofilia B (FIX de fi ciency) y la enfermedad de von Willebrand. El signi fi
Se demostró el papel importante de las plaquetas en la coagulación al medir la
generación de trombina (TG) en el plasma de pacientes con EvW3 (ausencia de
FvW en plasma, plaquetas y células endoteliales) [ 175 ]. Aunque los TG estaban
marcadamente alterados en el plasma de los pacientes con EvW3, estaban cerca
de lo normal en presencia de plaquetas [ 176 ]. La importancia de las plaquetas en
la coagulación también es clara en FV congénito de fi (parahemofilia de Owren), un
trastorno hemorrágico poco común (la incidencia es 1: 1.000.000) heredado en un
rasgo autosómico recesivo [ 177 ]. A diferencia de la hemofilia A / B, que
generalmente se asocia con hemorragias de leves a graves, las personas con FV
grave de fi sólo experimentan sangrado leve a moderado [ 178 ]. Esto podría
explicarse en parte por la existencia de un FV plaquetario funcional que apoya la
generación de trombina suficiente para rescatar a los pacientes con FV plasmático
indetectable de una hemorragia fatal [ 179 ]. Además, los pacientes con un FV de fi tienen
endoteliales sean más flojas, lo que permite la penetración de plaquetas en los
bajos niveles circulantes de TFPI α porque FV corto prolonga la vida útil del TFPI en
la circulación.
A pesar de estos nuevos conocimientos, todavía existe la paradoja de que las
pruebas de función plaquetaria estándar de oro y las pruebas de coagulación plasmática
no dan su ffi perspicacia, y muchas complicaciones hemorrágicas siguen sin
diagnosticarse.
6. Trombosis e interacción entre plaquetas y coagulación
La trombosis arterial, que se manifiesta como infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular isquémico, surge de una rotura de la placa aterosclerótica (alto
cizallamiento) que desencadena la agregación plaquetaria y la activación de la
coagulación y se caracteriza por trombos ricos en plaquetas que obstruyen la sangre. fl Ay.
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ha establecido en grandes ensayos clínicos, y actualmente se utilizan clínicamente
cuatro clases principales de fármacos, ya sea solos o en combinación:
antagonistas de P2Y12, inhibidores de la COX-1 (aspirina), PAR-1 antagonistas y α IIb
β 3 inhibidores [ 180 , 181 ]. Sin embargo, esta estrategia también da como resultado
un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Nuevo fármaco antiplaquetario
como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa- β,
proteína disul fi desisomerasa, activada α IIb β 3, α IIb β 3 la señalización de afuera
hacia adentro, los receptores activados por proteasa y las vías de adhesión
mediadas por GPVI pueden allanar el camino hacia terapias más seguras que
causan una perturbación mínima de la hemostasia [ 181 , 182 ]. También
recientemente, los componentes dirigidos a la vía intrínseca de la coagulación (FXI,
FXII y PKK) se consideran posibles estrategias para reducir la trombosis arterial sin
aumentar el riesgo de hemorragia [ 183 ].
La tromboembolia venosa (TEV), incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y
la embolia pulmonar pulmonar (EP), surge cuando el cizallamiento es bajo y los
trombos venosos contienen menos plaquetas y más fi brin que los trombos
arteriales. En general, la concentración y función de las proteínas hemostáticas se
consideran los principales determinantes del riesgo trombótico venoso. Múltiples
defectos trombofílicos hereditarios, incluido el factor V Leiden (FVL) y mutaciones
de protrombina G20210A (PT20210A), junto con de fi Se descubrieron cienciencias
concluyente de la participación causal de la hipercoagulación en la trombosis
venosa ha sido proporcionada por grandes ensayos clínicos que demostraron que
la inhibición de las vías de coagulación con heparinas, antagonistas de la vitamina
K o con anticoagulantes directos (ACOD) evitará muchos incidentes trombóticos
venosos [ 184 ]. A pesar de esta evidencia concluyente, todavía hay un eslabón
perdido que debe resolverse: ninguna de las pruebas de coagulación estándar de
oro da su ffi Conocimiento adecuado de la hemostasia para predecir un alto riesgo
de trombosis en sujetos sanos o en poblaciones clínicas. De hecho, en la visión
más actual, la estasis de sangre y la baja tensión de oxígeno que la acompaña (en
particular aguas abajo de una válvula venosa), activación del endotelio, activación
de la inmunidad innata (que involucra a monocitos, neutrófilos y plaquetas),
activación de plaquetas, concentración y la naturaleza de las micropartículas
también juegan un papel en la formación de una complicación trombótica venosa
[ 44 ].
Por lo tanto, aunque se acepta ampliamente que las plaquetas desempeñan
un papel crucial en la trombosis arterial, cada vez hay más pruebas de que las
plaquetas también tienen un papel en la formación de trombos venosos [ 185 , 186 ].
A diferencia de la trombosis arterial, donde las plaquetas forman grandes
agregados [ 187 ], en la TVP, las plaquetas se reclutan principalmente como células
individuales y se adhieren directamente al endotelio activado o a los leucocitos
adherentes formando pequeños agregados heterotípicos [ 185 ]. El reclutamiento
de plaquetas al trombo venoso depende de la interacción entre GPIb α y superficie
endotelial expuesta VWF y de fi eficiencia en cualquiera de las GPIb α o VWF
previene la TVP experimental [ 185 , 188 ]. Además, el reclutamiento también
depende de la unión de las plaquetas CLEC-2 a la podoplanina, una proteína
transmembrana de tipo mucina expresada en las capas media y externa de la
pared venosa [ 189 , 190 ]. Curiosamente, se ha propuesto que la activación de las
células endoteliales inducida por la hipoxia hace que las uniones entre células
espacios subendoteliales donde puede tener lugar la interacción entre CLEC-2 y
podoplanina [ 189 ]. Además, las plaquetas reclutadas en la pared venosa pueden
liberar el cuadro de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) que puede inducir NETosis
(formación de trampas extracelulares de neutrófilos), lo que da como resultado
una cicatriz. ff viejo para adherir plaquetas y glóbulos rojos y promover la
generación de trombina y fi deposición de brin [ 190 - 192 ]. No es sorprendente que
estudios recientes hayan encontrado que la aspirina reduce la TVP en ratones y la
TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica [ 193 - 195 ].
7. Impacto de la interacción plaquetas-coagulación en los trastornos clínicos
Hay varias condiciones clínicas con una alta prevalencia de trombosis, incluido
el cáncer [ 196 , 197 ], sistémico en fl inflamación (incluida la sepsis) [ 198 ], síndrome
antifosfolípido (SAF) [ 199 ], inmune
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trombocitopenia (PTI) [ 200 ], trauma [ 201 ], implantación de stent [ 202 ], transfusión
de sangre [ 203 ], enfermedad del higado [ 204 ], microangiopatías trombóticas (TTP,
HUS, HELLP) [ 205 ], trombocitopenia inducida por heparina (HIT) [ 206 ], malaria [ 207
], Infección inducida por SARS-CoV-2 (COVID-19) [ 208 ] y muchas otras
enfermedades. Todos estos trastornos tienen trombosis atípica, que no están
claramente de fi compatible con las pruebas de coagulación disponibles o con las
pruebas de función plaquetaria disponibles. La interacción entre las plaquetas y la
coagulación podría ser un factor importante porque muchos de estos trastornos
combinan trombocitopenia con tiempos de coagulación prolongados, pero aún
tienen un mayor riesgo trombótico.
Muchas propiedades funcionales y estructurales de las plaquetas en
combinación con la evolución de estas células indican que las plaquetas
pertenecen a la familia de las células inmunes innatas [ 209 , 210 ]. Las plaquetas
contienen muchas citocinas y quimiocinas que secretan después de la activación.
Además, expresan una serie de receptores de tipo toll (TLR2, TLR3, TLR4, TLR7 y
TLR9), y GPIb y GPIX también son miembros de esta superfamilia TLR. A través de
estos receptores, las plaquetas pueden reconocer di ff diferentes patógenos como
bacterias, virus, parásitos y hongos. Por lo tanto, la trombocitopenia es común en
las infecciones y la causa de esta disminución en el número se explica en parte por
el aumento del consumo de plaquetas. Aunque, la causa real del alto riesgo de
trombosis en muchos
fl Las enfermedades inflamatorias con trombocitopenia aún no se han establecido,
se puede especular que las plaquetas de estos pacientes están crónicamente
expuestas a (auto) en fl desencadenantes inflamatorios, que conducen a un estado
de preactivación crónica de las plaquetas. Este estado de activación crónica de las
plaquetas puede conducir a una reducción de la vida útil porque las plaquetas
pueden perder su contenido de gránulos y volverse más procoagulantes que las
plaquetas de sujetos sanos. Un gran número de plaquetas procoagulantes
predisponen a un alto riesgo de trombosis y trastornos de trombocitopenia,
porque las plaquetas procoagulantes se eliminan más rápidamente del cuerpo
principalmente por macrófagos en el bazo. Además, las células endoteliales de la
pared del vaso también responderán a las citocinas liberadas y perderán algunas
de sus funciones antitrombóticas, como una disminución en la expresión de
trombomodulina. Una de las principales complejidades de esta hipótesis es que no
existen pruebas fiables en los entornos de diagnóstico clínico para medir la
interacción entre las plaquetas y la coagulación, ya que las pruebas de
coagulación validadas (p. Ej., TP, TTPA y generación de trombina) se realizan en
plasma en ausencia de plaquetas, mientras que La prueba de función plaquetaria
se realiza en sangre anticoagulada. Las pruebas globales como TEG y ROTEM
tienen demasiados defectos para ser un candidato serio para la medición de la
interacción entre las plaquetas y la coagulación [ 211 ]. Recientemente, se
desarrolló una nueva prueba de generación de trombina en sangre total (WB-TG)
que, en teoría, debería proporcionar una idea precisa de la interacción entre las
plaquetas y la coagulación, pero la prueba debe validarse clínicamente antes de
que se puedan realizar estudios reales sobre la interacción entre las plaquetas y la
coagulación. ser iniciado [ 212 ].
Los pacientes con neoplasias malignas tienen una alta incidencia de trombosis
venosa con un riesgo elevado de 7 y 28 veces de tromboembolismo venoso (TEV)
con la mayor incidencia en cánceres de páncreas y cánceres de pulmón [ 196 , 197 ].
Como resultado, las complicaciones tromboembólicas venosas son la segunda
causa más importante de muerte por cáncer. A pesar de muchas especulaciones,
el de fi No se ha establecido una respuesta definitiva a la causa de la alta incidencia
de trombosis venosa en el cáncer. [ 213 , 214 ]. La interacción entre los coagulantes
del plasma y las células sanguíneas es crucial en este proceso para la formación de
trombos y la investigación futura que estudie la interacción entre las plaquetas y
la coagulación puede brindar una mayor comprensión de la fisiopatología de la
trombosis en el cáncer.
Similar a los cánceres, la TEV es una complicación común en infecciones y en fl trastornos
de di ff diferentes inhibidores de plaquetas [ 212 ]. Aunque el WB-TG parece ser el fi El
inflamatorios, incluida la sepsis [ 198 ]. Sistémico en fl La inflamación es un potente
estímulo protrombótico porque regula al alza el procoagulante.
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factores, regula a la baja los anticoagulantes naturales e inhibe fi actividad
brinolítica [ 215 ]. Además de modular los mecanismos de coagulación del plasma,
en fl los mediadores inflamatorios aumentan la reactividad plaquetaria. La gran
mayoría de los estudios sobre el estado procoagulante y sobre la hiperreactividad
plaquetaria se han realizado en modelos de prueba separados y no midieron la e ff efectos
de en fl inflamación de la interacción entre las plaquetas y la coagulación y esto
puede resultar en una subestimación del riesgo trombótico.
Tanto en cáncer como en fl trastornos inflamatorios el riesgo de trombosis
venosa es alto, a pesar de una alta prevalencia de trombocitopenia. Inicialmente,
esto parece paradójico porque hay menos plaquetas disponibles para apoyar la
coagulación. Sin embargo, existe un vínculo común entre la trombocitopenia y la
fisiopatología de la trombosis en pacientes con cáncer y en fl trastornos
inflamatorios. Ambos procesos dependen de la superficie activada de las
plaquetas. Durante la progresión del cáncer o
fl desencadenantes inflamatorios, las plaquetas se activan, liberan parte de su
contenido de gránulos y expresan P-selectina y, finalmente, fosfatidilserina
cargada negativamente en su superficie. Estas plaquetas son procoagulantes, sin
embargo, los monocitos del bazo también las eliminan rápidamente de la
circulación. La exposición a superficies procoagulantes y la rápida eliminación de
plaquetas explica la relación entre la trombosis y los trastornos relacionados con
la trombocitopenia. Esta teoría explica la alta incidencia de cáncer y en fl trombosis
relacionada con la inflamación debida a modificaciones fisiopatológicas fi cationes
de las células sanguíneas y no por modi fi cationes de factores de coagulación en el
plasma sanguíneo.
Se han propuesto varias pruebas de hemostasia global para estudiar la
interacción entre las plaquetas y la coagulación, incluido el tiempo de sangrado
(obsoleto), la prueba de trombosis global (GTT), la tromboelastografía (TEG), el
sistema de mapeo de plaquetas y la tromboelastometría rotacional (ROTEM) [ 216 ]
y análisis de forma de onda de coágulo (CWA) [ 217 ]. Aunque estas pruebas
globales proporcionan más información que las pruebas que miden la función
plaquetaria y la coagulación por separado, una limitación importante de estas
pruebas es que carecen de la precisión para una prueba de hemostasia confiable,
ya que están poco asociadas con la coagulación. fi deficiencias y defectos de la
función plaquetaria. La capacidad para detectar defectos de coagulación o
defectos de la función plaquetaria es un requisito mínimo para una prueba de
hemostasia. Esto también puede explicar la relación decepcionante entre TEG /
ROTEM y los trastornos trombóticos. Aunque todavía está en su infancia, la
generación de trombina en plasma rico en plaquetas o en sangre entera parece
ser un enfoque más prometedor para estudiar la interacción entre la coagulación
y la función plaquetaria, aunque la validación real de esta prueba en relación con
los trastornos trombóticos aún está por conocerse. realizado [ 218 ].
8. Conclusión
La compleja interacción entre las plaquetas y el sistema de coagulación se ha
subestimado durante muchas décadas. Aunque la conciencia de que muchos pasos en la
formación de trombos plaquetarios están estrechamente relacionados con la di ff Las
diferentes etapas de la formación de trombina y la coagulación fisiológica dependen
completamente de la expresión de superficies procoagulantes, la expresión o activación
de especi fi c en las plaquetas y la liberación de FV, todavía no existen herramientas
accesibles para estudiar la interacción entre las plaquetas y la coagulación en la
investigación clínica. Muchos eventos trombóticos relacionados con la enfermedad y la
terapia son inducidos por un daño o una ff células sanguíneas afectadas más que por
cambios en los factores de coagulación. Esto puede explicar la falta de asociaciones entre
las pruebas de coagulación del plasma y los incidentes trombóticos. No existen
herramientas específicas para estudiar el riesgo trombótico mediado por células
sanguíneas en estudios clínicos, a pesar de las pruebas viscoelásticas, como TEG y
ROTEM. La desventaja de las pruebas viscoelásticas es que son demasiado específicas. fi c
para ser una alternativa seria para las pruebas de coagulación del plasma o las pruebas
de función plaquetaria. Nuestro grupo desarrolló recientemente una prueba de
generación de trombina en sangre total que muestra buenas correlaciones con las
pruebas de generación de trombina plasmática, con el número de plaquetas y con el uso
primer método serio para estudiar la participación de las células sanguíneas en la
trombosis, la técnica está en su infancia.
Y. Sang y col.
Se requieren muchos estudios de validación clínica antes de poder sacar
conclusiones serias con respecto al valor adicional de WB-TG como herramienta
para medir la interacción entre las células sanguíneas y la coagulación.
9. Consideraciones futuras
Recomendamos estudiar el riesgo trombótico con pruebas de coagulación de sangre
total y pruebas de función plaquetaria en sangre total, si es posible, en ausencia de
anticoagulantes. La generación de trombina en sangre completa puede ser un paso
adelante en la investigación para estudiar la interacción entre las células sanguíneas y la
cascada de la coagulación en el cáncer y en fl trombosis inducida por inflamación, aunque
sólo proporcionará información parcial sobre la fisiopatología de la trombosis.
Puntos de práctica
- Gracias a la interacción entre las plaquetas y la coagulación, la hemostasia es
mucho más e ff efectivo que los dos procesos por separado.
- Las pruebas diagnósticas actuales son incapaces de medir las interacciones
entre las plaquetas y la coagulación y esto puede llevar a un infradiagnóstico o
un sobrediagnóstico de defectos.
- La importancia de la interacción entre las plaquetas y la coagulación puede
subestimarse en condiciones clínicas con alta prevalencia de trombosis,
incluido el cáncer, sistémico en fl ammation, y otros.
Agenda de investigación
- Desarrollo de pruebas de diagnóstico que pueden medir plaquetas,
coagulación e interacción.
- El estudio de la interacción entre las plaquetas y la coagulación se puede
utilizar para detectar pacientes con hemorragia o para predecir el riesgo
trombótico o la recurrencia de la trombosis.
Declaración de intereses en competencia
Yaqiu Sang informa sobre una subvención del Consejo de Becas de China.
Reconocimiento
Yaqiu Sang fue apoyado por el Consejo de Becas de China (CSC) a través del
Fondo de Becas del Estado (Archivo No. 201606790009).
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