Respuesta Inflamatoria y Coagulación en el paciente

conectado a Soporte Vital Extracorpóreo (ECMO)

El uso del soporte vital extracorpóreo, tanto para permitir la oxigenación, como para
aumentar el débito cardiaco en pacientes críticos, presenta un desafío en términos del
control hemostático e inflamatorio, con eventos trombóticos y hemorragíparos más
frecuentes que en el resto de los pacientes de cuidados intensivos.

Las características del soporte vital extracorpóreo presentan diferencias respecto a si

corresponden a un bypass cardiopulmonar, como ocurre en cardiocirugía por ejemplo, o
bien, si la indicación de soporte está en el contexto de un oxigenador de membrana, como
sucede en el soporte ECMO. En el último, la terapia es más prolongada, hay menor impacto
por la hipotermia y la noxa quirúrgica, pero el tipo de paciente está normalmente más
afectado por trastornos sistémicos y, por lo mismo, las respuestas inflamatorias son
mayores [1].

En esta clase buscaremos reconocer las consecuencias a nivel hemostático del uso de
soporte circulatorio, los efectos clínicos que éstas provocan y las estrategias que se emplean
para reducir el impacto del soporte extracorpóreo en la hemostasia.

Fundamentos del Proceso de Coagulación e Inflamación en los Circuitos de Circulación

Extracorpóreos

No importando el tipo de dispositivo de asistencia circulatoria, la sangre es expuesta a un

nivel no fisiológico de estrés tensil, o shear stress (como se conoce en la literatura
especializada por su descripción en inglés), determinado por el efecto mecánico de la
bomba utilizada, además de verse en contacto con superficies artificiales adicionales como
las membranas del oxigenador, cánulas y conectores. El shear estrés de los dispositivos
convenionales de ECMO (bombas rotatorias de flujo continuo) es alrededor de 15 veces
mayor al fisiológico, por lo que existe inexorablemente un efecto deletéreo sobre la sangre
[2].

A los minutos de la exposición del flujo sanguíneo a las superficies del biomaterial del
circuito, se produce sobre éstas, la adsorción y adhesión de proteínas del plasma, incluidas
albúmina, fibrinógeno, y posteriormente, otros factores de coagulación y el factor von
Willebrand (FvW). Debido a las propiedades no newtonianas de la sangre, los efectos del
del estrés tensil adicional, por el efecto del soporte circulatorio sobre las diferentes capas
del flujo laminar, aumentan hacia la periferia de la sangre e inducen el elongamiento y
desplegamiento de las moléculas del factor von Willebrand (incialmente dispuestas de
manera globular) adheridas a la superficie del biomaterial, por lo que se expone hacia el
lumen sitios de unión altamente afines a las plaquetas [3][4].

1
Por lo mismo, y adicionalmente a la activación por contacto de la coagulación mediante
factor XII (explicada a continuación) se produce por interacciones entre la subunidad A1 del
factor von Willebrand y la glicoproteína de membrana GP1Ba de la plaqueta, la adhesión de
estas últimas a la capa proteica sobre las superficies del circuito, facilitada también por la
glicoproteína GPVI [5]. La adhesión plaquetaria, en conjunto con la estimulación secundaria
a la formación de trombina local por la activación por contacto de la coagulación, provoca
cambios conformacionales y activación de vías metabólicas sobre la superficie plaquetaria,
que permiten la exposición de proteinas de membrana con alta capacidad de fijación al
fibrinógeno y FvW, llamadas GPIIb/IIIa, y que a su vez permiten la agregación plaquetaria,
al permitir puentes de fibrinógeno entre plaquetas activadas [4]. La tasa de agregación
irreversible plaquetaria propia de las interacciones mediante la glicoproteína GPIIa/IIIa, está
determinada por la presencia de agonistas de la activación plaquetaria dentro del espesor
del trombo, la conversión de fibrinógeno a fibrina mediado por trombina, y además de otras
moléculas como la fibronectina, que también forman parte de la película proteica sobre el
biomaterial del circuito [6][7]. El propio aumento patológico del shear stress puede activar
la adhesión plaquetaria sin requerir estímulos externos [2].

Otras células sanguíneas son activadas además por esta cadena de eventos. Destaca la
adhesión a la plaqueta activada de monocitos a través de las interacciones mediadas por p-
selectina, con la consecuente exposición de factor Tisular sobre la superficie de ambas
células [8] y la posterior activación del factor VII. Este evento es fundamental en la
generación de trombina a través de la vía extrínseca, lo que induce tanto mayor activación
plaquetaria, como la polimerización de fibrinógeno a fibrina, estabilizando el coágulo. Este
mecanismo es reconocido actualmente como el inicio de la hemostasia secundaria,
denominado la teoría celular de la coagulación [9]. El aumento de la disponibilidad de factor
Tisular es un determinante adicional en la hipercoagulabilidad de estos pacientes, y
determina una mayor formación de trombina, mayor activación plaquetaria, reclutamiento
de leucocitos, aumento de la interacción de las vías de la coagulación y la inflamación, con
una reducción de la actividad de la proteína C, y por tanto, favoreciendo mayor producción
de trombina [10][11].

2
Figura 1. Interacciones iniciales entre las superficies del circuito, factores hemostáticos y
otros componentes de la sangre, Tactor Tisular (TF) y factor von Willebrand (vWF).
Modificado de [1].

El sistema de contacto

El punto central de la activación del sistema de contacto es el factor XII [12]. Es una serina
proteasa producida en el hígado, que al contacto con superficies cargadas negativamente,
cambia su conformación estructural. El mecanismo exacto de esta interacción aún no está
bien clarificado. La activación de factor XII (FXII) en FXII activado (FXIIa) sucede inicialmente
en pequeñas cantidades, lo que a su vez activa a la kalikreina plasmática y recíprocamente,
a más FXII para generar un feedback positivo sobre la activación de sí mismo. La kalikreina
activa al quininógeno de alto peso molecular (HMWK) para producir bradiquinina. La
bradiquinina tiene efectos proinflamatorios, con reclutamiento de neutrófilos, aumento de
la permeabilidad vascular y vasodilatación. Adicionalmente, la kalikreina tiene por sí misma
la capacidad de activar al complemento a través de la vía alternativa, por lo que presenta
efectos sobre la inmunidad innata a través de la activación de C3 (explicado más adelante)
[13].

La activación del FXII a su vez produce también una serie de clivajes proteolíticos
dependientes de calcio sobre la llamada vía intrínseca de la coagulación, iniciados por la
activación del factor XI (FXI) en FXI activado (FXIa). Esta secuencia de zimógenos
fisiológicamente inactivos dentro del plasma o adheridos sobre algunas superficies
celulares como endotelios o plaquetas, tiene la particularidad de producir como efecto final
la polimerización de fibrinógeno en fibrina mediante la producción de trombina. [14]. Si
bien el efecto inicial de esta cascada enzimática es la producción de altas cantidades de
factor V activado [15], cofactor fundamental para la generación fisiológica de una
amplificación o burst de trombina, es finalmente la producción recíproca de trombina por
parte de la vía extrínseca de la coagulación, la que permite el reclutamiento de suficientes
superficies plaquetarias activas como para gatillar una propagación de este burst de
trombina gatillado por los fenómenos derivados de la vía intrínseca de la coagulación, pero
que son fisiológicamente derivados de la activación de la vía extrínseca [9]. Por lo mismo,
la vía intrínseca de la coagulación iniciada por mero contacto es notablemente prescindible
para el desarrollo de una normal hemostasia, dado que la ausencia de factor XII no se
correlaciona con la aparición de diátesis hemorrágicas [14].

Adicionalmente, la activación de FXII y consecuentemente de kalikreina producen además

el clivaje de cadenas simples de urokinasa, activándolas. Esto, a su vez induce la activación
del plasminógeno en plasmina, traduciéndose en fenómenos de fibrinolisis, efecto también
propio del FXIIa, pero de manera más marginal [16]. Sin embargo, en presencia de
activación plaquetaria con liberación de polifostatos, se produce un aumento significativo
de la capacidad fibrinolítica intrínseca del FXIIa [14], que sin embargo, es contrarrestada a
su vez por una sensibilidad menor de las fibras de fibrina al activador del plasminógeno

3
tisular (tPA) en presencia de altas cantidades de polifostatos. La acción de la plasmina en
altas dosis, más allá de los efectos fibrinolíticos, induce redistribución de glicoproteínas
sobre la superficie plaquetaria y reducción de la sensibilidad de la plaqueta a la liberación
de tromboxano a2 mediada por trombina, por lo que incide también en la presencia de una
disfunción en la activación y agregación plaquetaria que es dependiente finalmente de la
tasa de conversión del plasminógeno en plasmina [17].

Un elemento central en el entrecruzamiento de la activación de la coagulación y la

inflamación es la presencia de polifosfatos. Estos son cadenas de tamaño variable
consituidas por fostatos y almacenadas en organelos intracelulares, presentes en diferentes
organismos. En células mamíferas, los polifostatos se han descrito como constituyentes de
los gránulos densos plaquetarios y gránulos secretores de mastocitos. Su importancia en la
activación de la coagulación por contacto radica en su capacidad de activar al factor XI y al
factor V (FV), por lo que permite una amplificación exitosa del burst de trombina, además
de potenciar los efectos de la vía intrínseca. Como se describió anteriormente, por sí solo,
el factor XII es un pobre activador de la coagulación, por lo que la presencia de polifostatos
en el contexto de la degranulación plaquetaria explican la generación por esta vía de
adecuadas cantidades de trombina. Es finalmente, la activación del factor XI mediante los
polifosfatos la que determina una continuación adecuada de los fenómenos hemostáticos.
Adicionalmente, los polifostatos reducen significativamente la actividad del Inhibidor de la
vía del factor Tisular (Tissue factor Pathway Inhibitor, TFPI), por lo que permiten la adecuada
generación de FV activado (FVa), no sólo al potenciar la activación propia, sino además por
reducir la capacidad inhibitoria de esta vía de control [18]. Los polifostatos además son
capaces de activar al factor XII, teniendo un valor proinflamatorio por la vía de la kalikreina
– bradicinina, además de gatillar fenómenos de inmunidad innata al activar la vía alternativa
del complemento, y de potenciar la actividad de neutrófilos de manera indirecta a través
de la activación del factor XII, estimulando la liberación de trampas extracelulares (NETs),
fundamentales en el proceso de quimiotaxis y contención de patógenos [19].

El Sistema del Complemento

Es una cascada enzimática que comparte similitudes con la cascada de la coagulación, tanto
en la composición (son principalmente serinproteasas), como en una serie de procesos
compartidos y entrecruzamiento de vías metabólicas. El rol final de estas dos vías es
presentar una primera línea de defensa contra patógenos y otros invasores que entren a la
circulación, detectando entidades reconocidas como exógenas al propio organismo, por lo
tanto, y generando una respuesta inflamatoria e inmune (la llamada inmunidad innata).
Vale la pena destacar, que además de contar con actividad proteolítica, muchas de las
enzimas de ambas cascadas tienen actividad quimiotáctica y activadora sobre monocitos,
macrófagos y plaquetas. La respuesta inmune innata involucra entonces una serie de
activaciones enzimáticas y de receptores de membrana, relativamente no específica y que
se sustenta en base al reconocimiento evolutivo de estructuras y patrones moleculares
propios de patógenos o de daño celular, y que, si el control sobre sí misma es pobre, puede

4
desencadenar una reacción inflamatoria sistémica [20]. Un punto a considerar, es que
ambos sistemas (tanto la coagulación como el complemento) se activan por la presencia de
superficies celulares alteradas o foráneas y que ambas vías presentan fases de iniciación,
amplificación y propagación. Además presentan numerosos puntos de control metabólico
en el proceso de activación.

El sistema del complemento está gatillado por patrones de superficie específicos,

reconociendo principalmente complejos antígeno – anticuerpo, glicoproteínas de las
superficies microbianas, o por la conversión espontánea de algunos de los mismos
componentes de esta cascada. El punto en común de estas tres vías de activación es el
clivaje de la proteína C3 del complemento, que permite la opsonización de patógenos
mediante la escisión de productos de la proteína C3, el reclutamiento de células
inflamatorias mediante estos productos de C3 llamados anafilatoxinas, y la fagocitosis a
través de receptores de complemento o por lisis celular por la conformación de complejos
de ataque de la membrana (MAC) [21].

Existen numerosos entrecruzamientos entre las vías de la coagulación y del complemento.

La trombina tiene efectos activadores sobre C3 y C5, otras serinproteasas de la vía de
contacto de la coagulación (FXIIa, FXIa y FXa) presentan también la capacidad de generar la
activación hacia C3a y C5a, mientras que los componentes de la vía extrínseca carecen de
esta propiedad [22]. Asimismo, el FXIIa puede activar a C1, iniciando la vía clásica del
complemento. El complemento puede activar también superficies plaquetarias, facilitando
la degranulación, además de facilitar la agregación vía p-selectina de más plaquetas y
macrófagos [23].

Otras moléculas del complemento, como la C5a pueden gatillar la expresión de factor tisular
sobre las superficies de células endoteliales y neutrófilos, potenciando la generación de
trombina a través de la vía extrínseca de la coagulación [9]. C5a también puede reducir la
actividad antifibrinolítica de mastocitos, favoreciendo un fenotipo procoagulante. El
complemento también activa vías metabólicas en monocitos, con aumento de la liberación
de IL-6, potenciando la activación endotelial con posicionamiento de altas cantidades
superficiales de p-selectina [23][24]. El complemento induce la adhesión leucocítica y
quemotaxis con liberación por parte de los neutrófilos de especies radicales de oxígeno
[21]. Adicionalmente, el complemento también puede activar plaquetas, al liberar gránulos
tras la estimulación de la membrana por parte de complejos de ataque de membrana (MAC)
sobre la superficie plaquetaria [25]. Notablemente, sobre las superficies artificiales no
existen moléculas reguladoras del complemento, a diferencia del endotelio, por lo que la
respuesta inmunoinflamatoria puede presentarse exagerada, llevando a un aumento de la
permeabilidad capilar [1]. Asimismo, sobre la superficie endotelial se produce una
activación leucocítica aumentada por la liberación de citoquinas. La activación endotelial
por estimulación citoquínica, a su vez, potencia la adhesión leucocitaria con mayor
expresión de moléculas de adhesión, por ejemplo, la p -selectina. Esto puedo llevar si los
mecanismos de contrarregulación fallan, a daño endotelial, oclusión microvascular e
isquemia, además de aumento de la permeabilidad capilar [21].

5
El sistema de activación por contacto de la coagulación es entonces intrínsecamente
proinflamatorio, y a su vez, la inflamación secundaria a los fenómenos de inmunidad innata
favorece la aparición de un perfil protrombótico. El origen conjunto de ambos procesos
fundamentales para la subsistencia del reino animal aparenta, al menos, remontarse hasta
hace unos 450 millones de años [26].

Comportamiento de los componentes hemostáticos e inflamatorios durante el Soporte

Vital Extracopóreo

La continua activación de la coagulación durante el ECMO lleva al consumo de factores de

coagulación y plaquetas, además de una reducción de factores anticoagulantes y una
reducción de la función del glicocálix [7].

Agregación plaquetaria

El factor von Willebrand presenta una disminución de su actividad y principalmente del

tamaño de sus multímeros de alto peso molecular [27], efecto de la adsorción sobre el
biomaterial y la degradación de los multímeros en presencia del flujo turbulento. Es un
efecto que es reversible tras la suspensión del soporte vital extracorpóreo y retorna a
valores normales tras 24 horas de desconexión. Adicionalmente las plaquetas pierden
glicoproteinas de superficie (principalmente GP1Ba y GPVI), reduciendo su afinidad al fvW
[2]. La activación de las vías fibrinolíticas mediante la conversión de plasminógeno a
plasmina por el efecto del factor XII sobre las cadenas simples de urokinasa y la accíon de
polifostatos, determina una acción directa de la plasmina sobre el FvW con degradación de
las interacciones FvW – plaquetas, principalmente por escisiones a nivel de la subunidad A1
del FvW y por tanto, requiere del desenvolvimiento previo del multímero por acción del
aumento de shear stress [17]. Adicionalmente, el aumento del shear stress expone al FvW
a un aumento de su degradación a través de la proteinasa plasmática ADAMTS-13 [2].

El efecto final de estas interacciones determinadas por el aumento del shear stress en el
flujo turbulento del circuito, sumado a las adsorciones sobre su superficie, es la disminución
de la agregación plaquetaria por la presencia de una enfermedad de von Willebrand
adquirida, reversible y descrita principalmente en términos de la disminución de
multímeros de alto peso molecular [27]. Su presencia en pacientes conectados a ECMO es
muy frecuente [28], casi ineludible dependiendo de los estudios de agregación plaquetaria
y/o actividad del factor von Willebrand que se utilicen, de inicio inesperado incluso
rápidamente durante el comienzo del soporte, y el tratamiento final de esta condición es la
supresión del soporte circulatorio [29]. La presencia de una enfermedad de von Willebrand
adquirida predispone al paciente en soporte circulatorio de presentar mayor riesgo de
sangrado, a pesar de contar con exámenes rutinarios de laboratorio normales. Por lo

6
mismo, se sugiere la medición de parámetros de actividad del factor von Willebrand
durante el soporte cuirculatorio [29].

El número y función de las plaquetas también se ve afectada por los procesos

fisiopatológicos anteriormente descritos. La disminución de la agregación plaquetaria y el
clivaje de GP1Ba por parte de la plasmina podría en parte explicar la menor capacidad de
éstas de liberar gránulos unas vez activadas. La actividad plaquetaria puede ser inducida
además por la presencia de plasmina, que si bien reduce la afinidad de la plaqueta al FvW,
daña la estructura plaquetaria y estimula su degranulación a través del receptor PAR4
[17][10]. Por lo mismo hay aumento del número de plaquetas sobre el biomaterial y una
disminución del número en sangre debido al consumo y aumento del clearance por
estimulación de la apoptosis en plaquetas dañadas [2]. Las plaquetas restantes, sin
embargo, presentan una agregación disminuida, como ya fue explicado.

La presencia de activación plaquetaria sobre la superficie del biomaterial produce incluso

trombocitopenias severas (menores a 50.000 x uL) en al menos un quinto de los pacientes
conectados a ECMO, y es un predictor de falla multiorgánica en ellos. En la mitad de los
pacientes se produce una reducción de al menos 20% en el número total de plaquetas en
un periodo de 24 horas [29]. La duración del soporte pareciera no ser un factor
determinante en la presencia de trombocitopenia severa, pero sí lo es la gravedad del
paciente al momento de la canulación [30]. Sin ajustar por esta variable, inexorablemente
impresiona haber trombocitopenia con el transcurso de los días, lo que predispone a que
alrededor de un cuarto de los pacientes presente sangrado mayor [31]. Esta descripción
normalmente se realiza en términos de la definición de la ISTH, con caída de la
concentración de Hb en 2 gr/dL, la necesidad de transfusión de 2 u GR, o bien, la presencia
de sangrado en un órgano crítico, o desenlace mortal en relación al sangrado [32].

En suma, la agregación plaquetaria, función y número se ven dramáticamente afectadas

durante el soporte circulatorio extracorpóreo y explican la alta incidencia de eventos
hemorragíparos en esta población de pacientes críticos [1].

Factores de Coagulación

El circuito de ECMO se llena de suero fisiológico en un proceso denominado priming. Éste

reduce la concentracion de factores de coagulación hasta en un 30% debido a la
hemodilución que se inducen en el paciente, al agregar alrededor de 750 a 1500 ml de
solución salina a la volemia del paciente. Dificil es conocer entonces el efecto directo del
soporte circulatorio en la hemostasia, dado que los estudios no toman en consideración el
efecto de la hemodilución. Por lo mismo, en la evaluación de los efectos del soporte ECMO
en la hemostasia, suele establecerse un modelo de ajuste por hemodilución, cuyo
parámetro es la medición plasmática de proteínas estables de larga vida media y su grado
de dilución frente al priming [10].

7
Sin el efecto anticoagulante de la heparina, farmaco necesario para inhibir la formación de
trombos principalmente a través de la supresión de la coagulación por contacto, los valores
de actividad de generación de trombina y la formación de fibrina se elevan 20 veces su valor
normal. En condiciones de manejo adecuado de la anticoagulación, existe un aumento de
la fibrina soluble alrededor de un 35%. Esto refleja que hay una generación no hemostática
de trombina, derivada de la coagulación por contacto y la estimulación inflamatoria [31].

Adicionalmente existe una reducción frecuente en los valores plasmáticos de la

antitrombina [31], probablemente por la interacción con la heparina, normalmente más
evidente durante los primeros días, pero que podría generar una resistencia a la acción de
la heparina, que funciona como cofactor de la antritrombina para llevar a cabo sus efectos
anticoagulantes [7]. Esto podría suponer una aumento en la capacidad protrombotica del
paciente conectado a ECMO.

Se describe también un efecto heparinoide, con degradación del glicocálix y

desprendimiento de moléculas de heparán sulfato hacia el plasma, con una consiguiente
estimulación de la acción de la antitrombina, lo que explicaría la prolongación del TTPK en
ausencia de terapia anticoagulante en algunos pacientes de ECMO [33], lo que no
necesariamente va de la mano con una menor capacidad intrínseca de conversión de
trombina [34]. Este efecto está relativamente bien descrito en situaciones de endoteliopatía
asociado al shock y trauma grave [35][36], y podría influenciar en la presencia de eventos
hemorragíparos en esta población de pacientes, en los cuales los eventos trombóticos y de
sangrado son mayores que en la población crítica normal, exponiendo la labilidad del
balance hemostático que presentan. Estos eventos de disfunción endotelial con aumento
de la fibrinlosisis y menor fuerza del coágulo son más frecuentes además en ECMO veno –
arterial (VA), en parte por el tipo de población que los requiere [34], normalmente con
mayores patologías de base y con cuadros concomitantes de mayor gravedad, y por lo
mismo con mayores consumos de hemocomponentes.

Fibrinolisis

Los niveles de bradiquinina aumentan alrededor de 10 veces en soporte circulatorio, no

solamente por el aumento del clivaje de quininógenos de alto peso molecular (HMWK), sino
también por la disminución de su clearance a nivel pulmonar, por el escaso flujo que
presenta este sistema en ECMO, especialmente VA [10]. Se produce por estimulación del
FXIIa sobre cadenas simple de urokinasa, y efecto directo de la trombina y la bradicinina
sobre el endotelio, la liberación de tPA, que aumenta 5 veces en bypass cardiopulmonar. La
estimulación trombinogénica determina un aumento en la actividad de la plasmina de 10 a
100 veces, dada la disponibilidad de tPA y de fibrina soluble. El efecto final de este proceso
de generación y lisis de fibrina en soporte cardiopulmonar, es el consumo de fibrinógeno,
disminuyendo su disponibilidad para realizar hemostasia dirigida. Esto, sumado al hecho de
que existe importante adsorción de fibrinógeno en el biomaterial, lleva al establecimiento
de hipofibrinogenemia en un 40% de los pacientes sometidos a ECMO [29]. Asimismo, existe

8
una notoria reducción de la actividad de FXIII, probablemente secundaria a la estimulación
de la fibrinolisis, presente en casi el 90% de los pacientes inclusive [37]. La suma de estos
eventos predispone a un aumento de la tendencia hemorragípara en los pacientes y el
consiguiente aumento en la necesidad de utilización de terapia trasfusional [7].

Hemólisis

En general el efecto del soporte circulatorio en la formación de Hb libre es real, pero en la

actualidad poco relevante clínicamente en la mayoría de los casos [37]. Es conocida la
interacción de la hemoglobina (Hb) libre con la agregación plaquetaria dependiente de FvW,
promoviendo la coagulación, reduciendo el clearance por parte de ADAMTS13 y
favoreciendo la vasoconstricción local al producir scavenging de oxido nitrico [2]. Además,
la liberación de productos metabólicos intracelulares de los glóbulos rojos, como el ADP,
son agonistas para la estimulación plaquetaria. Adicionalmente, la formación de
micropartículas derivadas del componente celular de la sangre potencian la generación de
trombina, al estimular las vías extrínsecas de la coagulación [2]. Esto explica el porqué la
hemólisis favorece la formación de trombos a pesar de que los pacientes en soporte
circulatorio están anticoagulados con heparina. Se ha asociado la presencia de hemolisis
severa con falla renal, aumento de los eventos tromboembólicos y aumento de los
requierimientos transfusionales [38].

Activación leucocitaria

El soporte circulatorio conlleva la activación leucocitaria, quemotaxis, adhesión

leucocitaria-endotelial y transmigración [21]. La activación plaquetaria, de contacto y del
complemento determinan estos procesos. Un efecto directo del soporte ciruclatorio es el
aumento en la liberación de TNFa, IL-6 y 8 con aumento de la vida media de neutrófilos,
potenciando un ambiente proinflamatorio. El efecto es un aumento en la liberación de
enzimas proteolíticas y alteraciones vasculares que pueden llevar a fenómenos
microtrombóticos y daño multiorgánico. A su vez, la estimulación macrofágica induce la
síntesis de óxido nítrico (NO) con aumento de la permeabilidad vascular, efecto potenciado
con la producción de leucotrienos. El uso de corticoides para paliar estos efectos no ha
demostrado mejoría en los outcomes clínicos. Adicionalmente existe evidencia de
traslocación bacteriana durante soporte circulatorio y la liberación de endotoxinas con
estimulación monocítica, estimulando la liberación de citoquinas y factor tisular [39].
Asimismo, el aumento en la generación de trombina también tiene efectos sobre la
activación de neutrófilos mediante la liberación de mediadores llamados PAF de los
gránulos alfa de la plaqueta [21].

En general, la presencia de valores aumentados de citoquinas proinflamatorias y la

reducción de los niveles de aquellas antiinflamatorias se ha asociado a peores outcomes
clínicos y reducción de sobrevida. Probablemente la expresión final de la activación

9
leucocitaria, endotelial y de las vías procoagulantes y proinflamatorias sea la coagulación
intravascular diseminada. Este es un proceso consistente en la formación de microtrombos
que predispone a falla multiorgánica por hipoxia tisular local por aumento de la
permeabilidad vascular e isquemia, y a su vez, presenta una coagulopatía de consumo con
reducción plasmática de los elementos hemostáticos, favoreciendo la presencia conjunta
de complicaciones hemorragíparas [40].

Figura 2. La respuesta inflamatoria a la membrana de oxigenación extra corpórea ECMO.

Modificado de [21].

10
Estrategias para reducir la activación de la coagulación y la inflamación

Respuesta biológica del material

En la actualidad la mayoría de los oxigenadores de membrana son hechos de microfibras de

polimetilpenteno [37], que ofrece baja resistencia al flujo, alta capacidad de transferencia
de gas. Esto permite una reducción del contacto directo entre la sangre y el gas, que
potencia la respuesta inflamatoria [41]. Los dispositivos completos varían en el volumen del
priming, el tamaño de la superficie intercambiadora de calor y del oxigenador de
membrana, el tipo de bomba y el tipo de revestimiento biocompatible. En este último
acápite sobresale el uso de superficies revestidas con heparina, que han demostrado
mejoría de outcomes sin afectar clínicamente la aparición de efectos hemorragíparos o
consumo de hemocomponentes, al menos en el corto plazo [10][42]. El fundamento
consiste en reducir la necesidad de anticoagulación sistémica al disminuir la activación local
por contacto de la coagulación [43]. Además hay evidencia de que los revestimientos con
heparina logran reducir la tasa activación del complemento y granulocítica [44]. Esto
explicaría los beneficios clínicos observados. Otros revestimientos biopasivos (es decir, que
no necesariamente contrarrestan el efecto de la activación por contacto, sino que dificultan
la adsorción) incluyen albúmina, polimetoxietilacrilato y fosforilcolina, desarrollados como
alternativa a la cobertura con heparina. Han demostrado tener menor impacto hemostático
que los circuitos no revestidos, pero sin diferencias respecto a la comparación con ciurcuitos
revestidos con heparina.

Otras estrategias aún en investigación incluyen el uso de revestimientos con

glicosaminoglicanos, similares al endotelio, materiales con especies liberadoras de NO, o
con inhibidores directos del FXIIa [42].

Adicionalmente a la reactividad del biomaterial, la reducción del tamaño de los circuitos ha

sido exitosa en reducir los niveles de activación de trombina [10], lo que ha llevado a una
reducción de la exposición de los pacientes a hemocomponentes. Esta reducción del
tamaño ha sido posible principalmente por la reducción de las resistencias del oxigenador
y por lo mismo de las necesidades de flujo que debe proveer la bomba centrífuga, con lo
que se ha reducido además la hemólisis y la cantidad de flujo turbulento [40].

Incluso el mejoramiento mecánico y la reducción de la activación de la inmunidad innata

durante el soporte circulatorio han permitido el establecimiento de protocolos de uso de
ECMO sin anticoagulación sistémica, especialmente útil en pacientes con alto riesgo de
sangrado [45].

11
Hemoabsorción

La respuesta inflamatoria causada por la patología subyacente y el uso de ECMO pueden

contribuir al desarrollo de vasoplejia, aumento de la permeabilidad vascular, falla
multiorgánica y muerte. Como medida de terapia frente a la falta de control de dicha
respuesta, aparece la hemoabsorción. Esta consiste en el uso de filtros diseñados para
absorver citoquinas, endotoxinas y poliliposacáridos, removerlos del circuito y favorecer el
control del proceso inflamatorio. El más conocido de estos dispositivos se llama Citosorb®.
Utiliza un flujo paralelo de alrededor de 150 ml por minuto y logra absorver moléculas de
bajo peso, teniendo un amplio espectro de objetivos, tales como citoquinas, moléculas
asociadas al daño (DAMPs), mioglobina o bilirrubina. Moléculas hidrosolubles suelen
atravesar estos filtros indemnes, así también como albúmina y factores de coagulación. En
estudios observacionales ha demostrado mejorar variables hemodinámicas , reducción de
uso de drogas vasoacticvas y mejoría de parámetros inflamatorios en paciente con
tormenta citoquínica, rabdomiolisis o falla hepática principalmente. Aún está pendiente la
confirmación de estos beneficios mediante estudios randomizados [46][47].

Anticoagulación

El efecto directo de la exposición de la sangre al biomaterial es la activación de vías

procoagulantes y proinflamatorias que determinan la presencia de trombosis. Sin embargo,
se pueden presentar tanto complicaciones trombóticas como hemorragíparas en estos
pacientes, incluso al mismo tiempo [40], frecuentemente asociadas a morbimortalidad. La
anticoagulación es necesaria para evitar trombosis de las cánulas, el circuito o el
oxigenador. Además, la reducción en la deposición de fibrina y generación de microtrombos
podría reducir el daño a órganos [44]. A pesar del uso de estrategias de anticoagulación
contínua, hasta un 20% de los pacientes tratados con ECMO veno – venoso (VV) pueden
presentar trombosis del oxigenador. Esta complicaciones es grave, predispone a otros
eventos tromboembólicos y a la necesidad de recambio del oxigenador.

El objetivo de la anticoagulación es ajustar el balance entre la activación hemostática para

evitar las complicaciones trombóticas que amenazan la vida, pero sin menoscabar la
capacidad de responder adecuadamente a las necesidades hemostáticas, para prevenir
exceso de sangrado [48].

La estrategia más ampliamente usada para evitar fenómenos trombóticos en pacientes con
soporte circulatorio es la anticoagulación mediante heparina no fraccionada endovenosa,
intentando mantener un valor de TTPK entre 40 y 50 segundos [28]. Aún así el método o
regímenes de evaluación ideales de la anticoagulación aún no están bien definidos y no
existe en la actualidad un consenso respecto a la mejor estrategia de monitoreo de la
anticoagulación; las guías clínicas de la ELSO sugieren el establecimiento de políticas
institucionales, las que presentan considerable variabilidad [45]. Se utilizan el activated
clotting time (ACT), el TTPK y la medición de actividad anti factor X activado (FXa). Estos

12
exámenes varían su respuesta a las dosis de heparina dependiendo de la proporción de
cadenas largas y cortas en la heparina no fraccionada y dicha interacción con la
antitrombina y el factor Xa [38]. Esto es debido a que la heparina no es un inhibidor directo
de la trombina, sino que facilita la acción de la antitrombina.

Además de los problemas de dosificación, la heparina es capaz de estimular directamente

la fibrinolisis y la activación plaquetaria, además de alterar los mecanismos reguladores
anticoagulantes dependientes del TFPI [10]. Además existe la posibilidad de generar una
reacción inmunológica de activación plaquetaria denominada trombocitopenia inducida
por heparina, que contraindica el uso de esta terapia en pacientes que padecen de esta
condicion, debido a la presencia de complicaciones tromboembólicas que genera. La
medicion de la actividad anti FXa es promisoria, en tanto ha demostrado una reducción de
los requerimientos transfusionales, de los eventos tromboembólicos y hemorragíparos, y
reducción de la necesidad de recambio del circuito [49].

Un ejemplo reciente de la viabilidad de atenuar la respuesta inflamatoria y de coagulación

es el tratamiento hospitalario para el COVID-19. La respuesta inmune innata durante el
cuadro es significativa y muchas veces las formas más graves incluyen cuadros denominados
“tormenta citoquínica”, para los cuales una profilaxis extendida con heparina no presentaba
mayores beneficios en población crítica, pero sí se asociaba a mejores outcomes durante el
tratamiento hospitalario de las fases iniciales del cuadro [20].

Una alternativa al uso de heparina ha sido el desarrollo de inhibidores directos de la

trombina. La bivalidurina es un ejemplo de esta terapia. Tiene una vida media corta
(alrededor de 30 minutos), lo que permite su titulación en ECMO, aunque sí requiere
modificación de la dosis en falla renal. Tiene dificultades para monitorizarse aunque
frecuentemente se utiliza igualmente el TTPK, a pesar de no tener una relación linear [38].
Adicionalmente, no se cuenta con un reversor inmediato eficaz. Aparentemente el uso de
bivalidurina con respecto a la heparina tendría algunos beneficios al reducir la exposición
de los pacientes a terapia transfusional, pero con similares tasas de eventos trombóticos
[50]. Estos hallazgos no han sido sin embargo consistentemente presentados en la literatura
disponible, por lo que aún no hay claras recomendaciones respecto al tipo de
anticoagulación ideal en estos pacientes.

Adicionalmente, la suplementación de antitrombina (AT) ha sido evaluada, en aras de

reducir la resistencia a la heparina [10]. La reducción de los niveles de antitrombina suele
ser en las fases iniciales de la conexión al ECMO y suele aumentar en el curso de los primeros
5 a 7 días [37]. El mantener los niveles de AT dentro de la normalidad (idealmente sobre el
60%) ha permitido reducir las dosis de anticoagulación necesaria, y disminuye la presencia
de complicaciones hemorragíparas durante el cuidado crítico de estos pacientes [10]. Sin
embargo, también se ha asociado a mayores eventos tromboembólicos, sin haber cambios
significativos en la sobrevida de los pacientes [38].

13
Respecto al uso de antifibrinolíticos, estos se reservan principalmente en casos de
complicaciones hemorragíparas con evidencia de hiperfibrinolisis, puesto que su uso
debiera ser cauteloso en este tipo de pacientes con una predisposicón a tener a su vez
complicaciones trombóticas [10][34].

El sangrado durante ECMO es un evento grave, que lleva al aumento de la necesidad de

transfusiones y de la mortalidad [40]. Es el resultado de un balance extremadamente labil
entre estímulos procoagulantes y profinlamatorios con estrategias continuas de
anticoagulación, en el contexto de pacientes con múltiples patologías subyacentes y con
constante consumo de elementos hemostáticos a causa del soporte circulatorio. Alrededor
de un 6% de los paciente puede desarrollar sangrado intraparenquimatoso cerebral y de un
15% hasta un 50% presentar sangrado mayor según criterios ISTH [32][49].

Otras estrategias hemostáticas a considerar en ECMO

La frecuencia de uso de hemocomponentes durante soporte ventilatorio está entre las más
altas de todas las terapias médicas en la actualidad, casi un 60% de los pacientes requieren
terapia transfusional [7]. El establecimiento de protocolos de reposición hemostática
basado en metas, o Goal Directed Therapy, ha logrado reducir la incidencia de sangrados
críticos en pacientes con soporte circulatorio [29]. El establecer estrategias de reducción de
la exposición de los pacientes a los hemocomponentes, también denominado Patient Blood
Management, busca reducir el efecto deletéreo conocido de la terapia transfusional
excesiva en estos pacientes, y a través de un adecuado manejo hemostático guiado por
metas, mejorar los outcomes clínicos de estos pacientes críticos [51]. Existe una asociación
entre el sangrado excesivo, la transfusión de glóbulos rojos y la aparición de complicaciones
y exceso de mortalidad en pacientes sometidos a ECMO [52]. Adicionalmente se ha
observado que el volumen de transfusión de plaquetas, y no necesariamente el recuento
plaquetario, se asocian a peores outcomes en pacientes sometidos a ECMO [38]. En la
actualidad, existe poca evidencia empírica para guiar la transfusión de plaquetas, y por lo
mismo, generar estrategias que reduzcan la exposición de los pacientes a los
hemocomponentes se vuelve preponderante.

El uso de soporte circulatorio determina finalmente la activación de vías entrecruzadas

entre la coagulación y la inflamación, de predisponen no solamente a un desbalance
hemostático, sino que además dan pie al establecimiento de fenómenos fisiopatológicos
que pueden tener efectos detrimentales en la oxigenación tisular de estos pacientes, ya
enormemente afectados en su capacidad de transporte de oxígeno. Ante lo mismo, el
reconocer dichos procesos, permite establecer estrategias para contener esta respuesta
inmunohemostática, y con ello, optimizar el cuidado del paciente requirente de este
soporte, en aras de mejorar sus outcomes clínicos.

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