FISIOPATOLOGÍA I

VASOS SANGUÍNEOS: ENFERMEDAD Y TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO

HEMORRAGIA
La hemorragia es, generalmente, un signo de
extravasación de la sangre producida por una
rotura vascular. En la hemorragia, la sangre
puede salir al exterior (hemorragia externa) a
quedar encerrada en el seno de un tejido; la masa
de sangre acumulada se llama hematoma. Los
hematomas pueden ser relativamente
intrascendentes (como después de una
rozadura), pero a veces forman colecciones de sangre en cantidad suficiente para causar
la muerte (p. ej., el hematoma retroperitoneal masivo debido a la rotura de un
aneurisma disecante de la aorta puede ser mortal.

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
Partiremos señalando que la hemostasia es un proceso fisiológico y la trombosis es
patológico; pero ambos procesos se dan con los mismos eventos.
La hemostasia normal es el resultado de una serie de procesos perfectamente regulados
que cumplen dos funciones importantes:
1. Mantener la sangre en estado líquido y sin coágulos dentro de los vasos sanguíneos
normales.
2. Estar preparados para formar
rápidamente un tapón hemostático
localizado en el punto de lesión
vascular.

HEMOSTASIA NORMAL
Después de la lesión inicial, se produce una
vasoconstricción arteriolar de breve
duración, debido a la secreción de
endotelina, un potente vasoconstrictor
derivado del endotelio vascular. Pero su
efecto es pasajero, y la hemorragia
reaparecería si no fuera por la activación de
las plaquetas y de los sistemas de la
coagulación.

La lesión del endotelio deja al descubierto la

matriz extracelular subendotelial
compuesta por el colágeno, de intenso
poder trombógeno, que permite a las

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plaquetas adherirse y activarse, es decir, sufrir un cambio de forma y vaciar sus

granulaciones secretorias. En pocos minutos, los productos secretados atraen a otras
plaquetas y se forma el tapón hemostático: este es el proceso de la hemostasia
primaria, es decir un acumulo de plaquetas que fácilmente se disgrega y el sangrado
continúa.

Luego, el factor tisular, que es un factor procoagulante unido a la membrana y

sintetizado por el endotelio, también queda al descubierto en el sitio de la lesión. Este
factor actúa junto a los factores secretados por las plaquetas para activar la cascada de
la coagulación, y culmina con
la activación de la trombina. La
trombina, a su vez, convierte al
fibrinógeno disuelto en la
sangre en fibrina insoluble,
que acaba depositándose
“amarrando” a las plaquetas,
dando lugar a la formación del
tapón hemostático
secundario, el cual es
permanente y realmente frena
el sangrado.

La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un sólido tapón

permanente que impide cualquier nueva hemorragia. En esta fase, se ponen en marcha
los mecanismos de contrarregulación (p. ej., el activador del plasminógeno tisular [t-
PA]), para que el tapón hemostático quede circunscrito al sitio de la lesión.

T
anto la hemostasia como la trombosis dependen de tres factores
generales: el endotelio vascular, las plaquetas y la cascada de la
coagulación.

1. ENDOTELIO VASCULAR:
Por un lado, estas células tienen propiedades antiplaquetarias, anticoagulantes y
fibrinolíticas; por otro lado, son capaces de ejercer funciones procoagulantes.

A. Propiedades antitrombóticas
- Antiplaquetarias:
• La integridad del endotelio vascular que impide que las plaquetas y los
factores plasmáticos de la coagulación se pongan en contacto con la matriz
extracelular subendotelial dotada de intensa acción trombógena.
• Las plaquetas sin activar no se adhieren al endotelio, una propiedad que es
intrínseca a la membrana citoplásmica de la célula endotelial.

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• La prostaciclina o prostaglandina endotelial (PGI2) y el óxido nítrico. Estos

dos mediadores son potentes vasodilatadores e inhibidores de la
agregación plaquetaria.
• Adenosín difosfatasa (ADP), que degrada el adenosín difosfato producto
del metabolismo de otras células.

- Anticoagulantes:
• Moléculas afines o tipo heparina, receptores de la célula endotelial para
antitrombina III, dicho complejo inactiva la acción de la trombina, por lo
tanto inactiva la cascada de la coagulación a nivel de los factores Xa y IXa
• La trombomodulina, que es un receptor específico de la trombina, y
cuando se une a esta, activa a la Proteína C presente en el plasma; y una
vez activada la Proteína C, esta degrada los factores Va y VIIIa de la cascada
y por lo tanto se inhibe dicho proceso.

- Fibrinolíticas:
Las células endoteliales sintetizan el t-PA, que favorece la fibrinólisis es decir
degrada la fibrina que mantiene unido a las plaquetas que conforman el
trombo, permitiendo de este modo la disolución del mismo.

B. Propiedades protrombóticas
• La lesión del endotelio vascular que causan adhesión de las plaquetas a la
matriz extracelular subyacente (colágeno); esto es favorecido por el factor
de von Willebrand (vWF), un cofactor formado en el endotelio que es
esencial para que las plaquetas se unan al colágeno y a otras superficies.

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• Las células
endoteliales también
son estimuladas por
las endotoxinas
bacterianas o por las
citocinas (p. ej.,
factor de necrosis
tumoral (TNF) o la
interleucina 1 (IL-1).
• El factor tisular
secretado en el
endoteliovascualr
que, como se verá a
continuación, activa
la cascada de la
coagulación
extrínseca.

2. PLAQUETAS
Las plaquetas desempeñan un papel esencial en la hemostasia normal.
- El tromboxano A2 y la trombina, se sintetizan en las plaquetas, el primero
favorece la vasoconstricción y agregación plaquetaria, y el segundo favorece la
agregación plaquetaria, a su vez ambos se liberan para llamar a más plaquetas
a formar parte del trombo.
- En condiciones fisiológicas, las plaquetas circulan en forma no activa y expresan
en su superficie un número relativamente pequeño de muchas de las moléculas
que, en estado activado, van a facilitar su interacción con otras plaquetas y
otras células de su entorno. Además, las plaquetas contienen diferentes tipos
de gránulos (fundamentalmente gránulos densos, gránulos α y lisosomas)
desde los que al ser activadas liberan diferentes factores almacenados en ellos
y que a su vez estimulan más la actividad de la propia plaqueta.
- La liberación de los gránulos densos en las plaquetas ocurre por exocitosis, y
desde ellos se liberan difosfato de adenosina (ADP), trifosfato de adenosina
(ATP), fosfato inorgánico, polifosfatos, serotonina y calcio, entre otros.
- La liberación de ADP es esencial como cofactor de la agregación plaquetaria y
actúa mediante su interacción con receptores específicos localizados en la
superficie plaquetaria. Se conocen dos receptores para el ADP en la plaqueta,
uno acoplado a la proteína Gaq (el P2Y1) y otro acoplado a Gi (el P2Y12), que
es esencial para la hemostasia primaria. Ambos receptores actúan de modo
sinérgico en la activación de las plaquetas.

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- El calcio liberado por la plaqueta es necesario para la formación de fibrina,

mientras que los polifosfatos actúan como elementos reguladores en la
coagulación y la serotonina no sólo tiene efecto vasoconstrictor, sino que
también interviene en la activación de las propias plaquetas.
- Los gránulos α son reservorios de proteínas que van desde factores de
crecimiento hasta moléculas de adhesión o receptores que utiliza la plaqueta
para interaccionar con otras células. Entre estos receptores se incluyen las
glucoproteínas (GP) Ib.
- La adhesión de las plaquetas a la matriz extracelular esta mediada en gran parte
por interacciones con el vWF, y el colágeno expuesto, con el receptor GP Ib de
la membrana plaquetaria.

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- La trombina se une al receptor superficial de las plaquetas y, junto con el ADP

y el TXA2, produce más agregación. Esto va seguido de la retracción de las
plaquetas, que acaban formando una masa irreversiblemente fundida de
plaquetas, que constituye el definitivo tapón hemostático secundario. Al mismo
tiempo, en toda la extensión del tapón plaquetario, la trombina convierte al
fibrinógeno en fibrina, formando prácticamente una argamasa con las
plaquetas que allí se encuentran. Por tanto, la trombina es esencial para la
formación de los trombos y, de hecho, es una importante sustancia contra la
que se dirige el tratamiento antitrombótico.

Adhesión plaquetaria: Unión de las plaquetas al colágeno del subendotelio

vascular, tras la lesión de la pared, a través de la glicoproteína Ib de la
membrana plaquetaria, mediante la acción del factor de Von Willebrand, que
actúa como puente; supone el primer paso para la formación del tapón plaquetario.

Agregación plaquetaria: Atracción y adhesión de unas plaquetas a otras a través

de la glicoproteína IIb/IIIa de su membrana, actuando el fibrinógeno como
puente de enlace. Este proceso está estimulado por el ADP y el tromboxano A2
liberados por las plaquetas tras la adhesión, y conduce a la formación del tapón
plaquetario.

El eicosanoide PGI2 derivado del endotelio es una sustancia vasodilatadora

que inhibe la agregación plaquetaria, mientras que el eicosanoide TXA2
derivado de las plaquetas es un potente vasoconstrictor que activa la
agregación plaquetaria. La utilidad clínica de la aspirina en los pacientes expuestos
a una trombosis coronaria se debe, en gran parte, a su capacidad para inhibir la
síntesis del TXA2.

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3. CASCADA DE LA COAGULACIÓN
La cascada de la coagulación constituye el tercer componente del proceso de la
hemostasia y es el factor que más contribuye a la trombosis. Los detalles de la
misma se ofrecen esquemáticamente.
La cascada de la coagulación consiste básicamente en una serie de pasos que
convierten a las proenzimas inactivas en enzimas activadas, y que terminan en la
formación de trombina. Seguidamente, la trombina convierte al, fibrinógeno, una
proteína plasmática soluble, en fibrina, una proteína fibrilar insoluble.

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Cada una de las reacciones de esta vía se debe al ensamblaje de un complejo

formado por una enzima (factor de la coagulación activado), un sustrato (factor de
la coagulación en forma de proenzima) y un cofactor (acelerador de la reacción).
Normalmente, estos componentes están ensamblados sobre un complejo de
fosfolípidos y se mantienen juntas gracias a los iones de calcio.

Clásicamente, las vías de la coagulación se dividen en vía extrínseca y vía intrínseca,

que confluyen en el punto donde se activa el factor X. La vía intrínseca se inicia in
vitro mediante la activación del factor Hageman (factor XII), mientras que la vía
extrínseca se pone en marcha por el factor tisular, una lipoproteína celular que
queda al descubierto en los sitios de lesión de los tejidos.

La mayor parte de los factores de coagulación son sintetizados a nivel del hígado, y
los factores X, IX, VII y II son dependientes de la vitamina K. la vitamina K debe de
ser activada por acción de la epóxido reductasa.

Una vez activada, la cascada de la coagulación debe quedar restringida al sitio

concreto de la lesión vascular para evitar que todo el árbol vascular se coagule. La
coagulación, además de ser un proceso en el que la actividad de los factores
procoagulantes está restringida a los sitios donde hay fosfolípidos expuestos, está
regulada también por tres clases de anticoagulantes naturales:

1) las antitrombinas (p. ej., antitrombina III), que inhiben la actividad de la

trombina y de otras proteasas de serina (los factores IXa, Xa, XIa y XII). La
antitrombina III se activa uniéndose a moléculas afines a la heparina en las
células endoteliales; de allí la utilidad clínica de la heparina para minimizar las
trombosis.
2) Las proteínas C y S son dos proteínas dependientes de la vitamina K que se
caracterizan por su capacidad para inactivar a los factores Va y VIIIa.
3) La plásmina, derivada de la activación enzimática del precursor circulante
plasminógeno, desintegra la fibrina y dificulta su polimerización.
El plasminógeno se desdobla proteolíticamente en plásmina, bien en la vía
dependiente del factor XII, o gracias a dos grupos distintos de activadores del
plasminógeno (PA).
El primero es el PA afín a la urocinasa (u-PA), que se encuentra en el plasma y
en diversos tejidos, el PA de tipo tisular (t-PA). La afinidad por la fibrina hace
que el t-PA sea un agente terapéutico mucho más útil en la disolución de los
coágulos recientes.

MEDICAMENTOS QUE AFECTAN LA COAGULACIÓN:

HEPARINA: Vial 5 000 UI/ml y 25 ooo UI/5 ml

Trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, trombosis arterial:
Dosis en adultos: iniciar con 10 000 UI EV, mantenimiento 5 000 a 10 000 UI c/4 a 6 hrs
Dosis pediátrica: iniciar con 50 UI/Kg EV, mantenimiento 50 a 100 UI/Kg c/4 hrs EV.

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WARFARINA: tab 5 mg
Trombosis venosa profunda, profilaxis del tromboembolismo
Dosis adultos: 10 mg/d V.O. por 2 a 4 días. Mantenimiento 2 a 10 mg/d V.O. Ajustar las
dosis según el tiempo de protrombina. También está indicado en el infarto agudo de
miocardio como relevo de la heparina.

ESTREPTOQUINASA: Amp 750 000 UI, 1 500 000 UI

Infarto agudo de miocardio: Dosis en adultos: 1 500 000 UI en infusi{on E.V. en 60 mín.
Trombosis o embolismo arterial, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
Dosis en adultos: inicialmente 250 000 UI E.V. como dosis de carga en 30 mín y continuar
con 100 000 UI en E.V. continúo. La duración del tratamiento depende del cuadro clínico.

UROKINASA: 100 000 UI/vial y 250 000 UI/vial

Tratamiento de la trombosis de la arteria coronaria. Adultos: las dosis usuales oscilan
entre 100 000 y 500 000 unidades que se administran
Tratamiento del infarto de miocardio agudo secundario a una trombosis de la arteria
coronaria: (Administración intracoronaria). Adultos: 6000 IU/minuto por infusion. La
dosis media que se requiere para lisar un trombo de la arteria coronaria es de 500 000
UI. El tratamiento se debe continuar hasta que la arteria es totalmente desobstruída (lo
que suele ocurrir a los 15 a 30 minutos) o hasta un máximo de 2 horas de infusión.
Tratamiento de la embolia pulmonar y trombosis venosa profunda: Administración
intravenosa: Adultos, niños y neonatos: 4 400 UI/kg administrados en 10 minutos
seguidas de una infusión intravenosa continua de 4400 UI/kg/h durante 12 a 72 horas.
Sin embargo, se han llegado a utilizar infusiones intravenosas continuas de 4000 a
10,000 IU/kg/h.

TROMBOSIS

DEFINICIÓN: Es la formación de un coagulo sanguíneo de manera patológica.

PATOGENIA: Hay tres
factores importantes que
predisponen a la formación
del trombo y que constituyen
la llamada triada de Virchow:
1) la lesión endotelial, 2)
alteraciones del flujo
sanguíneo y 3) la
hipercoagulabilidad
sanguínea.

1. Lesión endotelial. Es el
factor que predomina y
por sí solo puede
provocar trombosis. La lesión endotelial es especialmente importante para la
formación de trombos en el corazón y a nivel de las arterias, por ejemplo, dentro

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de las cámaras cardíacas que han sufrido una lesión endocárdica (p. ej., en el infarto
de miocardio a en una valvulitis) sobre las placas ulceradas de las arterias con
ateroesclerosis intensa, o en los sitios afectados por lesiones vasculares de origen
traumático o inflamatorio (vasculitis).

2. Alteraciones del flujo sanguíneo normal. Las turbulencias favorecen la trombosis

arterial y cardiaca al causar lesiones o alteraciones funcionales del endotelio, y al
formar contracorrientes locales de sangre. La estasis, los embolsamientos de la
sangre son un factor importante en la aparición de trombosis venosa.

3. Hipercoagulabilidad: Se define como cualquier alteración de las vías de la

coagulación que predispone a la trombosis, y puede dividirse en:
− Procesos primarios (genéticos): la ausencia genética de antitrombina III,
proteína C o proteína S; suelen ocasionar trombosis venosas y brotes repetidos
de tromboembolias durante la adolescencia o al comienzo de la vida adulta.
− Procesos secundarios (adquiridos): uso de anticonceptivos orales que puede
originar un aumento de las concentraciones de fibrinógeno, protrombina y de
los factores VIII y X en el plasma, estado hiperestrogénico del embarazo, los
carcinomas diseminados que generan la activación del factor X. La
hipercoagulabilidad que se observa en edades avanzadas por una reducción de
la liberación de PGI2 por el endotelio y un aumento de la acción del TX-A2, El
tabaquismo y la obesidad favorecen la hipercoagulabilidad por mecanismos
desconocidos.
Entre las causales adquiridas tenemos el síndrome de trombocitopenia
inducida por la heparina. Este síndrome lo padece hasta un 5 % de la población
y aparece cuando se administran preparados de heparina sin fraccionar que
dan lugar a la activación de las plaquetas o la lesión de las células endoteliales

DESTINO DEL TROMBO. Si un paciente sobrevive a las consecuencias inmediatas de una

obstrucción vascular trombótica, los trombos experimentan, en los días o semanas
siguientes, uno o varios de los cuatro fenómenos siguientes:

1. Propagación: el trombo puede aumentar su contenido en plaquetas y fibrina

(propagarse) para, finalmente, causar la obstrucción del vaso.

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2. Embolia: se produce cuando el trombo se desprende y se desplaza a otros puntos

de la circulación.
3. Disolución: los trombos pueden desaparecer gracias al proceso fibrinolítico.
4. Organización y recanalización: los trombos pueden causar inflamación y fibrosis
(organización) y al final pueden recanalizarse, es decir, permitir que se reanude el
flujo sanguíneo, o bien pueden incorporarse a la pared vascular, engrosándola.

EMBOLIA

Definición: La embolia consiste en el

desplazamiento por la sangre de una
masa sólida, liquida o gaseosa que,
arrastrada por la corriente sanguínea,
acaba enclavándose en un sitio distante
de su punto de origen. Prácticamente el
99 % de todas las embolias se deben a un
fragmento desprendido de un trombo, y
de allí el nombre habitualmente usado de
tromboembolia. Son raras las embolias
producidas por gotitas de grasa, burbujas
de aire o de nitrógeno, residuos
ateroscleróticos (embolias de colesterol),
fragmentos de un tumor o de la medula
ósea, o bien cuerpos extraños, coma

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balas, perdigones. Sin embargo, si no se especifica otra cosa, hay que suponer que toda
embolia se origina a partir de un trombo. Inevitablemente, los émbolos se detienen en
vasos que son demasiado pequeños para dejarles pasar, y así causan una oclusión
vascular parcial o completa.
La posible consecuencia de estos fenómenos tromboembólicos es la necrosis isquémica
del tejido situado distalmente; es lo que se conoce como infarto. Según su lugar de
origen, las masas desprendidas pueden enclavarse en cualquier punto del árbol
vascular; las consecuencias clínicas se comprenden mejor según las embolias se
produzcan en la circulación pulmonar o en la circulación general.

A. Embolia pulmonar: La incidencia de la embolia pulmonar es de 20 a 25 casos por

cada 100 000 pacientes hospitalizados. Los trombos desprendidos se desplazan por
conductos cada vez mayores y atraviesan habitualmente el hemicardio derecho
hasta que penetran en la circulación pulmonar.

B. Embolia grasa: Se pueden encontrar glóbulos microscópicos de grasa en la

circulación después de la fractura de un hueso largo (que contiene medula grasa),
al lesionarse la medula o el tejido adiposo, y que penetra en la circulación.

C. Embolia gaseosa: Las burbujas de gas que

penetran en la circulación pueden obstruir el
flujo sanguíneo, y causar lesiones isquémicas
distales, casi con la misma facilidad que las
masas trombóticas. El aire puede penetrar en la
circulación durante las intervenciones
obstétricas o como consecuencia de lesiones de
la pared torácica. Una variedad especial de
embolia gaseosa, llamada enfermedad por
descompresión, es la que aparece en Los
individuos que experimentan cambios bruscos
de la presión atmosférica. Están expuestos a
este riesgo Los buzos y submarinistas, los
trabajadores submarinos y los individuos que
ascienden rápidamente en una nave. Cuando se respira aire a gran presión (p. ej.,
durante una inmersión en el mar), hay mayores cantidades de gases (especialmente
de nitrógeno) que están disueltos en la sangre y los tejidos. Si, a continuación, el
submarinista asciende con demasiada rapidez, el nitrógeno se desprende de los
tejidos, y el que esta disuelto en la sangre forma burbujas que producen las
embolias gaseosas.
En su forma aguda, la aparición de burbujas de gas en la musculatura esquelética y
en los tejidos articulares y de sostén es un proceso doloroso que se ha denominado
enfermedad de los buzos. Las embolias gaseosas pueden causar isquemia
localizada en diversos tejidos, como el cerebro y el corazón. En los pulmones
pueden aparecer edema, hemorragias, y atelectasias o enfisema localizados, que
dan Lugar un cuadro de dificultad respiratoria llamado ahogos.

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D. Embolia de líquido amniótico: La embolia de líquido

amniótico es una complicación grave, pero poco
frecuente, del parto y del posparto inmediato. Su
mortalidad supera al 80 %. Su comienzo se
caracteriza por la aparición brusca de disnea,
cianosis, hipotensión y shock, seguido de
convulsiones y coma. Si la paciente supera la crisis
inicial, suele aparecer edema pulmonar y, en un 50
% de pacientes, hay CID debida al escape de
sustancias con poder trombógeno procedentes del
líquido amniótico.
La causa subyacente es el paso de líquido amniótico
a la circulación materna a través de un desgarro de las membranas placentarias y la
rotura de Las venas uterinas.

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