REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL DE LOS LLANOS

CENTRALES ROMULO GALLEGOS
AREA DE LA SALUD
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA.

FARMACOS
INHIBIDORES DE LA
FUNCION PLAQUETARIA

Profesor:
REINALDO PINTO

ABRIL 2008
 ANTECEDENTES HISTORICOS
La morbilidad y mortalidad elevadas producidas por las
enfermedades tromboembólicas vasculares de tipo oclusivo
han sido la causa de la búsqueda continua de métodos
efectivos para su prevención y su tratamiento.

Aunque las manifestaciones clínicas de la ateroesclerosis

(cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular,
enfermedad vascular periférica,...) no se hacen evidentes
hasta las edades medias de la vida, el inicio de la lesión
vascular ocurre mucho antes, progresando a lo largo de los
años. El objetivo fundamental de su tratamiento radica en su
prevención, actuando sobre aquellos factores conocidos
considerados de riesgo que son susceptibles de control o
modificación.
 CARDIOPATIAS SON TODAS SON

LAS PRIMERAS CAUSAS PREVENIBLES EN SU

DE MUERTE MAYORIA

2030 MAS DE 100 MILLONES

80 MILLONES DE DE MUERTE POR AÑO POR
FALLECIDOS EN EL 2006 LA MISMA CAUSA
 FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
La sangre circula a través de los vasos sanguíneos sin que se
produzca activación plaquetaria o de la coagulación y sin que se
produzca tampoco hemorragia apreciable. La lesión de un vaso
sanguíneo (por traumatismo, intervención quirúrgica o enfermedad)
desencadena el proceso hemostático, comenzando con la adhesión
de las plaquetas al endotelio dañado o a las estructuras
subendoteliales expuestas.

Simultáneamente, proteínas de la fase fluida del plasma reaccionan

con el subendotelio e inician la activación por contacto de la
coagulación. Los tejidos expuestos, o los macrófagos que se hallan
en la matriz extracelular del vaso, exponen factor tisular (FT) o
tromboplastina a la sangre, disparándose de esta forma la fase
extrínseca de la coagulación.
 La participación de las plaquetas en el proceso de la
hemostasis es fundamental. Las reacciones en las que
participan son:

1) adhesión a la pared o a la zona lesionada del vaso

2) extensión de la plaqueta sobre la superficie endotelial
expuesta
3) secreción del contenido granular de las plaquetas
4) formación de un agregado o masas de plaquetas

5) y aceleración de la coagulación plasmática. El resultado es

la formación de una red de fibrina que refuerza el lábil
tapón de plaquetas. Posteriormente, la fibrina formada se
retrae a un volumen pequeño, proceso que es dependiente
de la plaqueta
 HEMOSTASIA PRIMARIA
Adhesión plaquetaria
 
El proceso de adhesión comprende el transporte por difusión
de las plaquetas hacia la superficie reactiva y la interacción
de los receptores de la membrana plaquetaria con sus
ligandos en las estructuras de la pared lesionada. Entre las
proteínas adhesivas de la matriz se incluyen el colágeno, la
fibronectina, el factor de von Willebrand, la laminina, la
vitronectina y la tromboespandina.
 
Las plaquetas no se adhieren a las células vasculares
endoteliales normales, pero en áreas de disrupción endotelial
sí lo hacen a varios componentes del tejido conectivo
subendotelial (3). En los segundos siguientes a la lesión, las
plaquetas se adhieren a las fibrillas de colágena del
subendotelio vascular a través de un receptor de la colágena
especifico para las plaquetas y presente en su estructura
terciaria. Dicho receptor es la glicoproteína Ia/IIa. Esta
interacción está estabilizada por el factor von Willebrand
 HEMOSTASIA PRIMARIA
Secreción de los gránulos y agregación plaquetaria
 
Al igual que ocurre en otras células, la activación y secreción
plaquetaria están reguladas por cambios en el nivel de nucleótidos
cíclicos, por el flujo de entrada de calcio, por la hidrólisis de los
fosfolípidos y por la fosforilación de proteínas intracelulares críticas.
 
Entre los agonistas para las plaquetas que se han estudiado in vitro,
los que tienen mayor relevancia fisiológica parecen ser la trombina,
el ADP, la adrenalina, el colágeno, y el ácido araquidónico. Existen
receptores específicos en la superficie de la plaqueta para cada uno
de estos agonistas y dichos receptores están enlazados a estructuras
intracelulares, cuya alteración por los complejos receptor-agonista,
conduce a cambios intracelulares que caracterizan a la plaqueta
activada
 Receptores Glicoproteicos de la Membrana de la Plaqueta.
RECEPTOR LIGANDO (1) FUNCIÓN DE LA PLAQUETA
GLICOPROTEICO
GP IIb-IIIa Fg, vW, Fn, Agregación
Ts, Vn Adhesión a alta FC2

Receptor Vn Vn,vW, Fn, Fg, Ts Adhesión

GP Ia-IIa C Adhesión

GP Ic-IIa  Fn Adhesión

GP Ic’-IIa Ln Adhesión

GP Ib-IX vW, T Adhesión

GP V Substrato T Desconocido

GMP-140 (PADGEM) Desconocido Interacción con leucocitos

PECAM-1 (GP IIa) Desconocido Desconocido

1Fg, fibrinógeno; vW, Factor de von Willebrand; Fn, Fibronectina; Ts,Trombospondina; Vn, Vitronectina; C, Colágeno, Ln, laminina; T,trombina.

2 FC, Fuerza de cizalladura del flujo sanguíneo

Existe, finalmente, un mecanismo equilibrado que controla la
velocidad y la extensión de la activación plaquetaria. El TxA2
aumenta la actividad de la fosfolipasa C, que estimula la
activación y la secreción plaquetaria. En cambio, la
prostaciclina PGI2 , un producto del ácido araquidónico de las
células endoteliales, inhibe la activación de las plaquetas
mediante la elevación de los niveles intraplaquetarios de AMP
cíclico.
 
El resultado de todos estos mecanismos de activación tiene
tres efectos principales: 1) la secreción del contenido de los
gránulos intracelulares de la plaqueta; 2) la exposición de
receptores de superficie para las proteínas plasmáticas
(particularmente fibrinógeno y factor de vW); y 3) la
alteración de la estructura lipídica de la membrana
plaquetaria, que induce la aceleración de la coagulación
plasmática
 HEMOSTASIA SECUNDARIA
Consta de 2 fases principalmente:

1. Activación del sistema de

coagulación y formación del
trombo

2. Fibrinolisis Fisiológica.
Activación del sistema de coagulación y
formación del trombo
La lesión en la pared del vaso, como ocurre en la rotura de una placa de
aterosclerosis, conduce no sólo a la adhesión plaquetaria a la superficie
expuesta y a la consiguiente agregación plaquetaria, sino también a una
marcada activación de la coagulación tanto por la vía intrínseca como
extrínseca, formándose trombina, la cual, además de ser un potente
activador plaquetario, cataliza la formación de fibrinógeno a fibrina y
promueve su polimerización.
De esta forma, el crecimiento de la masa trombótica compuesta de plaquetas,
fibrina y eritrocitos puede oponerse a la fuerza del flujo sanguíneo
Mientras se está formando el tapón hemostásico primario, las proteínas
plasmáticas de la coagulación se activan para iniciar la hemostasia
secundaria. La vía de la coagulación puede descomponerse en una serie
de reacciones que culminan con la producción de trombina suficiente
como para convertir una pequeña porción de fibrinógeno plasmático en
fibrina.

Cada una de las reacciones requiere la formación de un complejo unido a

la superficie, y la conversión de proteínas precursoras inactivas en
proteasas activas mediante una proteolisis limitada, siendo regulada por
cofactores plasmáticos, celulares y calcio
 Existen dos vías distintas para la activación de la
coagulación. La vía intrínseca o de contacto, en la que
tres proteínas plasmáticas (el factor Hageman, un
cininógeno de alto peso molecular y la precalicreina),
forman un complejo sobre la colágena del subendotelio
vascular. En la vía extrínseca o del factor tisular, se
forma un complejo entre el factor VII, el calcio y el
factor tisular, una lipoproteína que está en casi todas las
membranas celulares y que queda expuesta después de
una lesión celular.
 
La finalidad de ambas vías es la activación del factor X,
necesaria para la transformación de protrombina en
trombina, precisando también la presencia de calcio,
factor V y fosfolípidos.
La trombina tiene múltiples funciones en la
hemostasia. Aunque su papel principal es la
conversión de fibrinógeno en fibrina, también activa
los factores V, VIII y XIII y estimula la agregación
y secreción plaquetarias.

Tras la liberación de fibrinopéptidos A y B de las

cadenas alfa y beta del fibrinógeno, la molécula
modificada, ahora denominada monómero de
fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. El
polímero de fibrina es estabilizado entonces por el
enlace cruzado de cadenas individuales mediante el
factor XIII a.
 VIA
EXTRINSECA FACTOR IV
FACTOR V
Y FOSFOLIPIDOS

FACTOR IV
FACTOR CALCIO
TISULAR
RUTA FINAL
PRECALICREINA
ACTIVACION
VIA FACTOR X
HMWKW INTRINSECA
 ROTURA DE LA PLACA
ATEROSCLEROTICA
La formación de un trombo es el resultado de la rotura o fisura de
una placa de ateroma que expone componentes poderosamente
trombogénicos al flujo sanguíneo (12). Estudios angiográficos,
angioscópicos y patológicos han establecido claramente una
asociación entre la fisura de la placa o su ulceración y el desarrollo
de angina inestable, infarto de miocardio y muerte súbita de caracter
isquémico.

Desde los estudios de Little et al. se sabe que es difícil predecir la

localización de una futura oclusión desde una coronariografía inicial
y que la severidad de la estenosis inducida por la protusión de una
placa no predice necesariamente la subsecuente oclusión .
La formación de un trombo es el resultado de la rotura o fisura de
una placa de ateroma que expone componentes poderosamente
trombogénicos al flujo sanguíneo.

Estudios angiográficos, angioscópicos y patológicos han establecido

claramente una asociación entre la fisura de la placa o su ulceración
y el desarrollo de angina inestable, infarto de miocardio y muerte
súbita de caracter isquémico. Las características anatómicas y
fisiológicas de las placas rotas, la habilidad para identificar y
predecir que lesiones tienden a la ruptura, y las medidas
encaminadas a inducir la regresión de este proceso patológico son
conceptos que están siendo investigados en la actualidad.

Desde los estudios de Little et al. se sabe que es difícil predecir la

localización de una futura oclusión desde una coronariografía inicial
y que la severidad de la estenosis inducida por la protusión de una
placa no predice necesariamente la subsecuente oclusión.
Finalmente, en la zona de la placa hay déficit de factores
endoteliales protectores (fibrinolisis, prostaciclina y factores
relajantes derivados del endotelio -«óxido nítrico»-
disminuidos), frente a hipercoagulabilidad inducida por las
catecolaminas y liberación de sustancias vasoconstrictoras
(serotonina, tromboxanos) por las plaquetas agregadas o el
endotelio lesionado.
 
De esta forma, una placa se tornaría trombogénica y de la
mayor o menor labilidad del trombo y capacidad de la
fibrinolisis local pueden resultar tres evoluciones: 1)
organización del trombo con crecimiento progresivo de la
placa; 2) oclusiones intermitentes dando lugar a isquemias
transitorias, y 3) oclusión completa con necrosis de la zona
afectada.
CLASIFICACION DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Una vez conocidas las vías de activación plaquetarias y las

defensas endógenas contra las mismas, es fácil establecer un
esquema farmacológico en base a esta dualidad. Un buen
fármaco antiagregante plaquetario será aquel que inhiba las vías
de activación plaquetaria, estimule las de inhibición o, lo más
aproximado a lo ideal, ambas cosas a la vez. Bajo este criterio se
establece una clasificación de los fármacos antiagregantes.

El fármaco antiplaquetario ideal debería ser efectivo por vía oral,

tener buena potencia antitrombótica y estar desprovisto de
toxicidad sistémica y de riesgo de hemorragia significativo.
Ninguno de los inhibidores plaquetarios disponibles satisfacen
esos requisitos.
 Clasificación de los Antiagregantes Plaquetarios

1.- Inhiben la síntesis de tromboxano.

   1.a.- Inhibidores de la ciclooxigenasa:
      - aspirina y otros AINEs
      - sulfinpirazona
      - triflusal
      - ditazol
   1.b.- Inhibidores de la tromboxano-sintetasa
      - ridogrel
      - picotamida
2.- Incrementan el AMP cíclico:
    2.a.- Por activación de la adenil-ciclasa:
      - prostaciclina
    2.b.- Por inhibición de la fosfodiesterasa:
      - dipiridamol
      - HTB (metabolito del triflusal)
      - metilxantinas
3.- Fármacos que actúan a otros niveles.
   3.a.- Inhibidores de la activación plaquetaria mediada por ADP:
      - ticlopidina
      - clopidogrel
   3.b.- Inhibidores de la unión de receptores plaquetarios al fibrinógeno:
      - anticuerpos monoclonales: c7E3
      - trigramín
      - péptidos sintéticos
      - inhibidores no peptídicos
   3.c.- Inhibidores de la adhesión de las plaquetas al factor von Willebrand.
   3.d.- Inhibidores selectivos de la trombina. 
 INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TROMBOXANO

Inhibidores de la ciclooxigenasa
 
El ácido araquidónico liberado por la fosfolipasa A2 sufre la
acción de la ciclooxigenasa dando lugar en la plaqueta a la
formación de tromboxano A2 (agregante plaquetario) y en la
pared vascular prostaciclina (antiagregante plaquetario).

La inhibición de esta enzima altera el equilibrio entre ambos

compuestos, pudiéndose traducirse al final en una acción
antiagregante.

Los fármacos que inhiben esta enzima comprenden AINEs,

destacando entre ellos el ácido acetil salicílico, la
sulfinpirazona, el triflusal y el ditazol.
 Ácido acetil salicílico (aspirina)
La aspirina es un derivado sintético del ácido salicílico. Se
introdujo en la terapéutica a finales del siglo pasado con
objeto de paliar los efectos irritantes gástricos del ácido
salicílico, convirtiéndose en el analgésico antipirético más
utilizado. No fue hasta finales de los años 60 cuando se
descubrió la acción inhibitoria plaquetaria.

Ello ha permitido la extensión de su uso en la prevención y

tratamiento de fenómenos tromboembólicos, mejorando el
pronóstico de los pacientes afectados de estos procesos,
abriendo nuevas vías de investigación de los procesos
inflamatorios y trombóticos. En la actualidad es el patrón
farmacológico de los analgésicos no opiáceos y de los
antiagregantes plaquetarios.
 Ácido acetil salicílico (aspirina)
Farmacocinética: Los salicilatos se absorben con rapidez una vez
ingeridos , una pequeña parte en el estómago, pero sobre todo en el
intestino delgado superior.

Tras la administración oral se obtienen concentraciones plasmáticas

apreciables a los 20-30 minutos (20) y máximas a los 60-120
minutos. La tasa de absorción depende de diversos factores, entre
los cuales destacan la velocidad de desintegración y disolución que
varían según la forma galénica, el pH gástrico e intestinal, la
velocidad de vaciamiento gástrico y la presencia de alimentos en el
tracto digestivo.

Una vez absorbidos se unen a proteínas plasmáticas,

fundamentalmente albúmina, en una proporción que depende de las
concentraciones plasmáticas alcanzadas. Es posteriormente
metabolizado en el hígado a través de diversas reacciones de
conjugación. Su eliminación es básicamente renal produciéndose
tanto por filtración glomerular como por secreción a nivel de los
túbulos proximales.
 Ácido acetil salicílico (aspirina)
Mecanismo de acción: La acción antiplaquetaria de la aspirina se
atribuye principalmente a la inhibición irreversible de la actividad de
la ciclooxigenasa por acetilación del grupo hidroxilo-serina de dicha
enzima (21). De esta forma se interrumpe la transformación del
ácido araquidónico en sus derivados ciclooxigenados así como los
mecanismos fisiopatológicos en los que éstos están implicados,
reduciéndose la producción de tromboxano A2 (TxA2).

Una dosis única de 325 mgrs logra una tasa de inactivación

enzimática cercana al 90%.
 
Como las plaquetas son células anucleadas y, por tanto, incapaces de
llevar a cabo la síntesis proteica, no pueden reponer la actividad
enzimática, por lo que la inhibición enzimática se prolonga durante
toda la vida de la plaqueta, de 4 a 7 días.
 Ácido acetil salicílico (aspirina)
Indicaciones: En la 4ª Conferencia Consensus sobre Terapia
Antitrombótica celebrada en Tucson, Arizona; en abril de 1995
(29), las recomendaciones para el uso de aspirina donde han
demostrado en estudios clínicos que es efectiva son las
siguientes:
1) en pacientes con angina estable, infarto agudo de miocardio,
isquemia cerebral transitoria, ictus cerebral trombótico y
enfermedad arterial periférica;
2) la dosis de aspirina es de 75 a 100 mgrs/día para uso crónico en
todas las indicaciones antes mencionadas. La dosis inicial debe
ser en el momento agudo de 160 a 325 mgrs/día
3) la aspirina (75 mgrs/día) es efectiva en pacientes con
enfermedad cerebrovascular
4) la aspirina (100 mgrs/día) está indicada en pacientes con válvula
protésica cardíaca que desarrollan embolismo sistémico a pesar
de tratamiento con warfarina
5) la aspirina está indicada en pacientes con fibrilación auricular en
quienes la warfarina está contraindicada.
 Ácido acetil salicílico (aspirina)
Efectos adversos: Los efectos adversos más comunes de la
aspirina son los gastrointestinales y suelen ser dosis
dependientes. A dosis bajas son mucho mejor tolerados que a
dosis altas, aunque la toxicidad gastrointestinal puede ocurrir
incluso a bajas dosis. Los efectos secundarios gastrointestinales
incluyen dolor epigástrico, dispepsia, gastritis erosiva o
ulceración, nauseas, vómitos y estreñimiento.
 
Además pueden provocar hemorragias debido al alargamiento
del tiempo de sangría. La complicación hemorrágica más
frecuente es la hemorragia digestiva alta. Varios estudios han
relacionado el uso de aspirina con la producción de hemorragia
digestiva alta. En 1974, el Boston Collaborative Drugs
Surveillance Program (30) demostró la existencia de una
relación significativa entre la ingesta regular de aspirina y la
presencia de hemorragia digestiva alta, con una incidencia anual
de ingresos hospitalarios de 15/100.000 habitantes.
 Ácido acetil salicílico (aspirina)
Contraindicaciones: La aspirina debe ser usada con cautela en
pacientes con antecedentes de dispepsia o enfermedad ulcerosa
gastroduodenal. En estos casos, los preparados con
recubrimiento entérico son mejor tolerados por el paciente,
aunque si se sospecha la existencia de una dificultad al
vaciamiento gástrico deben evitarse ya que incrementan el
riesgo de perforación o complicación hemorrágica. También
debe limitarse su uso en enfermos con afectación hepática o
renal previa y en estados de bajo gasto o hipovolemia, pues se
incrementa el riesgo de manifestaciones tóxicas.
 
La hipersensibilidad a la aspirina es rara, calculándose una
incidencia de alrededor del 0.3% de la población (36). Los
síntomas varían del schok anafiláctico al angioedema, urticaria o
asma, soliendo aparecer a las tres horas siguientes de la
ingestión del fármaco.
 SULFINPIRAZONA
Relacionada estructuralmente con la fenilbutazona pero con
mínimas propiedades antiinflamatorias. Se absorbe rápida y
prácticamente en su totalidad en el tracto gastrointestinal,
alcanzando un pico sérico en dos horas y media. Se una en un
elevado porcentaje (mayor del 95%) a proteínas. La eliminación
es principalmente por vía renal, la mayor parte en forma libre
inalterada y también conjugada con ácido glucurónico.
 
Es un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa antagonizando
la inhibición irreversible que realiza la aspirina por competición.
Sin embargo se ha observado una disminución importante de
TxA2, respetando la síntesis de prostaciclina en el endotelio
vascular, lo que sugiere que la ciclooxigenasa plaquetaria es
más sensible que la del endotelio
 TRIFLUSAL
El triflusal (ácido-2-acetoxi-4,trifluorometil-benzoico) es un
fármaco relacionado estructuralmente con la aspirina, aunque
no comparte con ella el clásico espectro de acciones analgésicas,
anitérmicas y antiinflamatorias, al menos a las dosis a las que
ejerce su efecto antiplaquetario.
 
Se administra por vía oral y presenta máxima absorción a nivel
del intestino delgado. Una vez absorbido se une a proteínas
plasmáticas en un 99%. Sufre un proceso de desacetilación,
transformándose en el ácido 2 -hidroxi - 4- trifluorometil-
benzoico (HTB), como principal metabolito activo. El triflusal
presenta una vía de excreción predominantemente renal, con
unos índices de depuración superior al 60% a las 48 horas de
ingestión del fármaco
 DITAZOL
Administrado por vía oral a dosis de 400 mgrs. tres veces al día
inhibe la agregación plaquetaria de forma muy similar a la
aspirina.

Sin embargo, su acción es dosis dependiente y está muy

relacionada con los niveles plasmáticos del fármaco,
desapareciendo a las pocas horas de su administración.

No se excluye la posibilidad de que además de actuar sobre la

ciclooxigenasa inhiba la agregación plaquetaria por otros
mecanismos. No se dispone de información respecto a sus
utilidad clínica
Inhibidores de la tromboxano-sintetasa
A pesar de los avances teóricos de los inhibidores selectivos de
la tromboxano-sintetasa, estudios en animales no han
demostrado efecto significativo de estos agentes en la
prevención de trombosis arterial (46). Esta relativa ineficacia
puede ser debida al incremento en la producción de precursores
del TxA2 (endoperóxidos cíclicos), los cuales pueden unirse a
sus receptores, sumándose un efecto agregante. Otra
posibilidad es la activación de vías independientes del ácido
araquidónico o incluso la activación del factor plaquetario (11).
 
Posteriormente se han estudiado fármacos antagonistas de los
receptores del TxA2, bloqueándolo a nivel del receptor y
pudiendo antagonizar los efectos de ambos (TxA2 y
endoperóxidos cíclicos), tanto a nivel plaquetario como del vaso.
 
 RIDOGREL
Recientemente se ha hallado que el ridogrel, un potente
inhibidor de la tromboxano-sintetasa, elimina
adecuadamente la formación de TxA2 en pacientes con
infarto de miocardio (47) y tras angioplastia coronaria
(48).

A dosis altas, no sólo inhibe la actividad de la

tromboxano-sintetasa sino que también antagoniza al
receptor del TxA2, lo que aparentemente se requiere para
bloquear la actividad protrombínica de los endoperóxidos
que se acumulan en respuesta a la inhibición de la
tromboxano-sintetasa.
 PICOTAMIDA
Es un inhibidor débil de la tromboxano-sintetasa
y antagonista del receptor.

A dosis de 300 mgrs cada 8 horas en pacientes

con enfermedad vascular periférica
probablemente no asegure la inhibición
adecuada de la tromboxano-sintetasa ni
bloquee de forma importante el receptor del
TxA2 (49).
 FARMACOS QUE INCREMENTAN EL
AMP-c
El aumento de la concentración de AMP cíclico intracitoplasmático se
acompaña de una disminución del calcio a dicho nivel, por transporte
del mismo al interior de los gránulos densos, provocando inhibición
de la función plaquetaria.

Los niveles intraplaquetarios del AMP cíclico están regulados por el

sistema de la adenil-ciclasa (enzimas de membrana que catalizan la
conversión del ATP en AMP cíclico) y por las fosfodiesterasas, que
catalizan el catabolismo del AMP cíclico a AMP. Tanto los fármacos
que estimulan la acción de la adenil-ciclasa, como los que inhiben la
acción de la fosfodiesterasa, pueden tener acción antiagregante
plaquetaria. Dentro de los primeros se encuentra la prostaciclina y de
los segundos el dipiridamol, el HTB (metabolito del triflusal) y las
metilxantinas.
 
 FARMACOS QUE INCREMENTAN EL AMP-c
Prostaciclina
 
Es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria, así como eficaz
vasodilatador. Se une a receptores específicos de la superficie de las
plaquetas y activan a la adenilciclasa plaquetaria unida a la
membrana. La resultante elevación de la concentración de AMP
cíclico suprime los mecanismos dependientes del calcio de la
activación plaquetaria, los que no sólo son la agregación, sino
también la reacción de liberación inducida por la agregación y, tal
vez, la adhesión plaquetaria.

El tratamiento en los seres humanos parece estar limitado por varios

problemas (50), como son: 1) la hidrólisis rápida de la prostaciclina
(vida media menor de tres minutos); 2) la desensibilización precoz
de los receptores; 3) el hecho de que en algunos pacientes, como en
los afectos de cardiopatía isquémica aguda, la densidad de los
receptores esté reducida; y 4) el problema de vasodilatación con
descenso tensional y aumento de la frecuencia cardíaca con dosis
relativamente pequeñas.
 FARMACOS QUE INCREMENTAN EL
AMP-c
Inhibidores de la fosfodiesterasa
 
Dipiridamol
 
El dipiridamol es un derivado pirimidínico sintetizado e introducido
en la terapéutica como vasodilatador coronario, al tener propiedades
farmacológicas similares a la papaverina.
 
Después de su administración oral el pico máximo de concentración
en plasma se obtiene a las dos horas. La absorción es de alrededor
del 50%. Una vez que alcanza la sangre el 995 se una a proteínas
plasmáticas (albúmina y glicoproteína ácida beta-1). La eliminación
de la droga es principalmente por vía biliar conjugada con el ácido
glucurónico, existiendo cierta recirculación entero-hepática. El
mecanismo de acción no es del todo conocido (51). Parece
incrementar la concentración de AMP cíclico por la inhibición de la
fosfodiesterasa, inhibiendo de esta forma la función plaquetaria.
 FARMACOS QUE INCREMENTAN EL AMP-c
Metilxantinas
 
Si bien fármacos como la teofilina y la cafeína bloquean la
fosfodiesterasa, esta inhibición se produce a altas concentraciones,
lo que hace que no sean útiles fármacos antiagregantes en la
práctica clínica. No obstante, potencian la acción de los estimulantes
de la adenilciclasa.
 
La pentoxifilina es un derivado de acción prolongada que presenta
acción antiagregante sola o en asociación con la aspirina, cuya acción
es potenciada por la prostaciclina. Ha sido la primera droga aprobada
en EE.UU. para el tratamiento sintomático de la claudicación
intermitente por enfermedad arterial periférica oclusiva
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Inhibidores de la activación plaquetaria mediada por ADP
 
Ticlopidina
 
La ticlopidina es una tienopiridina de potente e irreversible acción
inhibidora de la función plaquetaria. Su molécula no presenta
relación estructural con ninguno de los demás fármacos inhibidores
de la activación plaquetaria, lo que le confiere un mecanismo de
acción diferente.
 
Tras la administración oral de ticlopidina, se absorbe entre un 80-
90% del fármaco rápidamente a nivel del intestino delgado,
uniéndose el 98% del fármaco reversiblemente a las proteínas
séricas. Sufre metabolización hepática, eliminándose un 25% por vía
urinaria. El más serio de los efectos secundarios es la neutropenia
reversible.
 
Su mecanismo de acción se asocia principalmente al bloqueo del
receptor plaquetario del ADP y a la interferencia de la unión del
fibrinógeno a la glicoproteína IIb/IIIa de la membrana plaquetaria
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Clopidogrel
 
Tiene una estructura casi idéntica a la ticlopidina,
debiendo ser también metabolizada para tener
actividad antiagregante (56).

El estudio controlado CAPRIE (89), con un diseño

de aleatorio, ciego y multicéntrico, ha comparado la
eficacia y efectos adversos del clopidogrel (175
mg/día) vs aspirina (325 mg/día) a largo plazo (1-
3 años) en una población de 19.185 pacientes con
historia reciente de ictus isquémico, infarto de
miocardio o enfermedad vascular periférica.
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Inhibidores de la unión de los receptores
plaquetarios al fibrinógeno
 
La glicoproteina IIb/IIIa es el miembro más
importante de los receptores de adhesión de la
superficie plaquetaria.

La función de dicho receptor es la participación en

la agregación plaquetaria al unirse entre sí por
medio del fibrinógeno. Además también participa en
la adhesión plaquetaria en condiciones de alta
velocidad de cizalladura local, ligándose al factor
von Willebrand.
 
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Anticuerpos monoclonales: c7E3
 
El primer anticuerpo monoclonal obtenido de la rata y dirigido contra
el receptor glicoproteina IIb/IIIa, designado con el nombre de 7E3,
inhibe la unión del fibrinógeno a las plaquetas y por tanto la
agregación plaquetaria. Posteriormente, para evitar su antigenicidad
se ha elaborado un compuesto quimérico (c7E3) en el que la región
constante del anticuerpo es de origen humano y la región variable de
origen murino (57).
 
Este compuesto está siendo sometido a extensa evaluación clínica.
Su utilidad en la reducción de eventos isquémicos tras angioplastia
ha sido demostrada en un estudio de más de dos mil pacientes
(Estudio EPILOG) (58).
De todas formas, hasta la fecha no están bien perfiladas las dosis ni
su uso con otros antiagregantes. Además, actualmente sólo se
dispone de su uso por vía parenteral y por cortos períodos de tiempo.
 
FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Trigramín
 
Es un potente inhibidor de la unión del receptor glicoproteína
IIa/IIIb aislado del veneno de víbora. Se han aislado
péptidos de similares características (bitistatina, eclistatina,
kistrina), englobadas todas con el nombre de desintegrinas
(59).

Su principal problema para uso clínico es el de ser altamente

antigénicas.
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Péptidos sintéticos
 
Producen inhibición de la agregación plaquetaria concentración
dependiente, al competir con el fibrinógeno para ocupar el receptor
de glicoproteína IIb/IIIa. Sintetizados con configuración cíclica son
más resistentes a la ruptura enzimática y tienen mayor potencia, al
menos en teoría, que en su configuración lineal.
 
Los derivados sintéticos tienen ciertas ventajas comparadas con el
c7E3 y las desintegrinas. En contraste con el c7E3 han demostrado
mayor selectividad para el receptor glicoproteína IIb/IIIa,
mostrando menos reactividad cruzada con el receptor de vitronectina
que se encuentra en la célula endotelial.
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Inhibidores no peptídicos
 
Recientemente se han sintetizado inhibidores no peptídicos.
Ejemplos de este grupo incluyen al lamifiban y tirofiban, que
están actualmente siendo sometidos a ensayos clínicos.

Estos agentes son más selectivos para la glicoproteína

IIb/IIIa que el c7E3.

Además son fármacos que pueden ser administrados

oralmente (60).
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Inhibidores de la adhesión plaquetaria
 
La adhesión plaquetaria al lugar de lesión vascular precisa de
la interacción de los receptores glicoproteícos de las
plaquetas no activadas, con constituyentes del subendotelio
vascular expuestos cuando el endotelio es lesionado. El
colágeno y el factor von Willebrand, probablemente las
proteínas adhesivas más importantes del subendotelio
vascular interactúan con la glicoproteina Ia/IIa y la
glicoproteína Ib/IX respectivamente, consiguiéndose la
adhesión de las plaquetas al endotelio vascular.
 
Se están elaborando anticuerpos monoclonales dirigidos
contra el factor de von Willebrand o la glicoproteína Ib/IX
que suprimen la adhesión plaquetaria e inhiben la formación
del trombo (61).
 FARMACOS ACTUAN A OTROS NIVELES
Inhibidores selectivos de la trombina
 
Dado que la trombina ha mostrado jugar un papel tanto en la
coagulación como en la agregación plaquetaria (estimulando la
agregación y secreción de las plaquetas) y dado que la heparina es
relativamente ineficaz en la prevención de la trombosis mediada por
plaquetas, importantes inhibidores selectivos de la trombina de bajo
peso molecular han sido estudiados recientemente.

La hirudina es un inhibidor específico de la trombina que inicialmente

fue aislada de las glándulas salivares de la sanguijuela, pero
recientemente se ha logrado sintetizar por tecnología recombinante
de DNA (62). La hirudina inhibe la activación de los factores de
coagulación V, VIII y XIII.
 INDICACIONES DE ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Independientemente de que la conveniencia de utilizar un
fármaco en la clínica frecuentemente se extrapole de los
conocimientos fisiopatológicos sobre sus mecanismos de
acción, en la actualidad el valor de una medida preventiva o
terapéutica puede aceptarse si se demuestra su beneficio de
forma inequívoca mediante estudios clínicos bien diseñados,
prospectivos y aleatorios.

Precisamente, pocos campos de la medicina han dispuesto

relativamente en poco tiempo de tantos estudios de este tipo,
enrolando contingentes de enfermos afectos por el mismo
proceso y circunstancias clínicas similares, como el referente
a patología trombótica y sus diferentes síndromes clínicos,
siendo sobre todo la cardiopatía isquémica, y más
concretamente la terapéutica trombolítica en el infarto agudo
de miocardio, el área más investigada.
 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA CARDIOPATIA

ISQUEMICA
El uso de la terapia antiplaquetaria está basado en el nuevo
concepto fisiopatológico de los síndromes coronarios agudos (SCA).
La ruptura de la placa arteriosclerótica está asociada con agregación
plaquetaria en el lugar de exposición de colágeno, el cual lleva a la
formación de trombo intracoronario. Distintas sustancias con
propiedades antiplaquetarias y farmacodinámicas muy diferentes
han sido usadas en tratamientos a corto y largo plazo en el SCA,
siendo la aspirina la más utilizada en los últimos quince años.
 
Un metaanálisis sobre los 145 estudios randomizados publicados
hasta 1990 (64), con antiagregantes en administración prolongada
(> 1 mes), la mayoría con aspirina a dosis medias frente a placebo,
incluyó un total de 70.000 enfermos con alto riesgo de enfermedad
vascular oclusiva y otros 30.000 sujetos con bajo riesgo. La
reducción conseguida con aspirina de mortalidad vascular, infarto
agudo de miocardio (IAM) e ictus no fatales en el grupo de alto
riesgo fue de 18, 35 y 31% respectivamente.
 I.A.M
Ya en el año 1.979 se publicó un estudio que recomendaba la
administración inmediata de aspirina ante un enfermo con sospecha
de infarto agudo de miocardio (IAM), basado en una reducción no
significativa de la mortalidad global al año de seguimiento.

Sin embargo, no fue hasta finales de los 80 con la publicación del

estudio ISIS-2 (36) en el que la prescripción de aspirina en el IAM
fue absolutamente apoyada; la administración desde el primer día
del IAM de 160 mg./día condicionó una reducción de la mortalidad a
corto y largo plazo, así como la evolución a reinfarto e ictus. La
asociación de estreptoquinasa y aspirina fue la que obtuvo el mejor
resultado, con una reducción de la mortalidad del 42%.
 
En consecuencia, se recomienda sólidamente que todos los
pacientes con sospecha de IAM reciban lo antes posible
aspirina (dosis entre 160 y 325 mg) independientemente del
uso o no de trombolisis.

Esta dosis debe ser repetida diariamente al menos durante el

primer mes y preferiblemente de forma indefinida (64). No
debe suspenderse si se añade heparina en la fase aguda, pero
no se recomienda su asociación con anticoagulante oral a
largo plazo, excepto en situaciones de alto riesgo o
recurrencia isquémica a pesar de recibir aspirina, aunque en
principio, es preferible usar ésta antes de cualquier
anticoagulante oral debido a su simplicidad, seguridad, bajo
costo y no necesidad de controles de laboratorio.
Así mismo, si existe contraindicación o
intolerancia al uso de aspirina, se
recomienda considerar la anticoagulación
oral.
 
En cuanto al uso de otros antiagregantes
plaquetarios en el seno de un IAM, los
estudios clínicos realizados no han
demostrado mayor eficacia que la aspirina o
placebo, por lo que no se recomienda su
uso.
 ANGINA INESTABLE
Se han realizado seis importantes estudios controlados en angina
inestable, cinco de ellos con aspirina y el sexto con ticlopidina, que
cubren un amplio espectro de la historia natural de la angina
inestable, pues tanto el inicio de la antiagregación como su duración,
con continuas evaluaciones de resultados, abarcan diferentes
momentos de tiempo de la enfermedad.

A pesar de las diferencias en dichos estudios, sus resultados son

convergentes con una reducción de nuevos acontecimientos
isquémicos cardíacos o muerte súbita en casi un 50%. Este beneficio
es independiente de las dosis de aspirina, pudiendo utilizarse entre
160 a 325 mgrs/día, iniciando el tratamiento de forma rutinaria lo
antes posible ante clínica compatible con angina inestable. Dado los
resultados similares con ticlopidina.
 ANGINA ESTABLE Y ENFERMEDAD
CORONARIA ARTERIAL

Tanto en pacientes con angina estable

como en aquellos con evidencia clínica o de
laboratorio de enfermedad de la arteria
coronaria se recomienda el uso de aspirina
a dosis de 160 a 325 mg./día
indefinidamente
 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA ENFERMEDAD

CEREBROVASCULAR ISQUEMICA

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) representan, en los países

desarrollados, la tercera causa de muerte y uno de los mayores
índices de morbilidad. El 85% de los ACV son de origen isquémico,
siendo alrededor del 60% de origen aterotrombótico . La
aterosclerosis de las arterias que nutren al cerebro es la causa más
frecuente de ictus isquémico tanto en EE.UU. como en Europa. El uso
óptimo de la terapia antitrombótica en pacientes con alto riesgo debe
ser guiado por la patogénesis específica.
 
La tercera parte de los infartos cerebrales se preceden de accidentes
isquémicos transitorios (AIT). Esto hace que el tratamiento de los
pacientes con ACV isquémico reversible represente en la actualidad
un objetivo sanitario de primer orden y el reto mayor para adoptar
medidas preventivas más eficaces.
 RECOMENDACIONES ECV ISQUEMICO
Aspirina Los cuatro ensayos más amplios realizados con aspirina en
pacientes con AIT o ACV isquémico menor (UK-TIA Trial, ESPS,
Cooperativo Canadiense y AICLA) (72, 73, 74, 75) encontraron todos
ellos algún rango de beneficio, oscilando entre un 20 y un 50% en la
reducción de ACV isquémico y muerte de origen vascular.

Dipiridamol Hasta el momento no se ha publicado ningún ensayo

clínico que demuestre que el dipiridamol en monoterapia sea eficaz
en la prevención del infarto cerebral. Sí se han realizado utilizando el
dipiridamol asociado a distintas dosis de aspirina (73, 79), sin
poderse demostrar que dicha asociación aportase un mayor beneficio
en la prevención del infarto cerebral, que el tratamiento con aspirina
sola.

Ticlopidina Es un antiagregante plaquetario que ha demostrado ser

eficaz en la prevención del infarto cerebral en la prevención de
pacientes con episodios isquémicos cerebrales previos. Dos ensayos
clínicos, CATS (Canadian American Ticlopidine Study) (80) y TASS
(Ticlopidine Aspirin Stroke Study) (81) mostraron beneficio de la
ticlopidina sobre placebo y aspirina.
 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA ENFERMEDAD ARTERIAL

OCLUSIVA PERIFÉRICA

La ateroesclerosis es la causa de la mayoría de los casos de

enfermedad arterial oclusiva crónica periférica. La finalidad de la
terapia antitrombótica de la enfermedad arterial oclusiva crónica es
aliviar los síntomas isquémicos (claudicación intermitente y el dolor),
mejorar la incapacidad, prevenir la progresión hacia la gangrena y
pérdida de la extremidad, y prevenir las complicaciones trombóticas
después de las reconstrucciones vasculares y otras intervenciones .
 
Estudios epidemiológicos han demostrado que del 2 al 3% de
hombre y mujeres de 60 años de edad o mayores tienen claudicación
intermitente. El curso natural de la insuficiencia arterial crónica de
las extremidades inferiores es que después de 5 a 10 años
aproximadamente el 70 al 80% de los pacientes continúan sin
cambios clínicos, del 20 al 30% tienen progresión de síntomas y
requieren intervención y menos del 10% precisan amputación .
 RECOMENDACIONES E.A.O.C
ASPIRINA La terapia con aspirina puede modificar la historia natural
de la insuficiencia arterial crónica de las extremidades y disminuir la
incidencia de eventos cardiovasculares asociados. el tratamiento con
aspirina a largo plazo reduce significativamente la mortalidad
vascular, así como los episodios de ictus e IAM.

TICLOPIDINA También ha sido evaluada en pacientes con

claudicación intermitente. Estudios realizados en Europa han
mostrado un efecto beneficioso con alivio de los síntomas e
incremento de la distancia de claudicación

PENTOXIFILINA Es el único agente hemorreológico recientemente

aprobado por la Fod and Drug Administration para el tratamiento de
la claudicación intermitente. En pacientes con enfermedad arterial
periférica mejora la deformabilidad anormal de los hematíes, reduce
la viscosidad sanguínea y desciende la reactividad plaquetaria y la
hipercoagulabilidad plasmática.
Dosis mínima eficaz de aspirina en distintas enfermedades

Angina estable 75 mgrs/día

Angina inestable 75 mgrs/día
Infarto agudo de miocardio 160 mgrs/día
Oclusión aguda de by-pass aorto-coronario 100-325 mgrs/día
Intraoperatorio y postoperatorio de cirugía carótida en
ictus 75 mgrs/día
Fibrilación auricular 325 (1) mgrs/día
Válvula protésica cardíaca 100  mgrs/día (2)

1. No tan efectiva como warfarina 

2. En combinación con warfarina