Antiagregantes Plaquetarios

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Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e
Capítulo 143: Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
FUNCIÓN DE LAS PLAQUETAS EN LA TROMBOSIS ARTERIAL
En los vasos sanos las plaquetas circulantes permanecen inactivas gracias al óxido nítrico (NO, nitric oxide) y la prostaciclina liberada por las células
endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Además, las células endoteliales expresan en su superficie CD39, que es una ectoadenosina
difosfatasa (ADPasa) de la membrana que disminuye la liberación de ADP a partir de las plaquetas activadas. Cuando la pared vascular se lesiona, la
liberación de estas sustancias cambia y se expone la matriz subendotelial. Las plaquetas se adhieren a la colágena expuesta por medio de α2β1 y
glucoproteína (Gp) VI y al factor de Von Willebrand (VWF) por medio de Gp Ibα y Gp IIb/IIIa (αIIbβ3): receptores que se expresan desde el punto de vista
constitucional en la superficie plaquetaria. Las plaquetas adherentes sufren un cambio de forma, secretan ADP desde sus gránulos densos y sintetizan
y liberan tromboxano A2. El ADP y tromboxano A2 liberados, que son agonistas plaquetarios, activan a las plaquetas del entorno y las atraen hasta el
sitio de la lesión vascular (fig. 1432).
FIGURA 1432.
Función coordinada de las plaquetas y del sistema de coagulación en la trombogénesis. La lesión vascular simultáneamente detona la
activación y agregación plaquetarias y la activación del sistema de coagulación. La activación plaquetaria es iniciada por la exposición de la colágena
subendotelial y el VWF, al cual se adhieren las plaquetas. Las plaquetas adheridas se activan y liberan ADP y tromboxano A2, agonistas de plaquetas
que activan las plaquetas del ambiente y las atraen hacia el sitio de lesión. Cuando se activan las plaquetas, la glucoproteína IIb/IIIa en su superficie
experimenta un cambio de configuración que les permite ligar fibrinógeno o VWF y mediar la agregación plaquetaria. La coagulación es
desencadenada por el factor hístico expuesto en el sitio de lesión. El factor hístico desencadena la generación de trombina. Como agonista potente de
las plaquetas, la trombina amplifica la atracción de las plaquetas hacia el sitio de la lesión. La trombina también convierte fibrinógeno en fibrina, y los
filamentos de fibrina entrelazan luego los agregados de plaquetas y los unen para formar un trombo de plaqueta/fibrina.
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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS, Jeffrey I. Weitz Page 1 / 9
La lesión vascular expone también a las células que expresan factores hísticos hacia la sangre. El factor hístico se une al FVIIa e inicia la coagulación.
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Las plaquetas activadas fomentan la coagulación al proporcionar superficie y fijar factores de la coagulación y favorecer el ensamblaje de complejos
de activación que facilitan la generación de trombina. Además de convertir fibrinógeno en fibrina, la trombina sirve también como agonista
experimenta un cambio de configuración que les permite ligar fibrinógeno o VWF y mediar la agregación plaquetaria. La coagulación es Access Provided by:
desencadenada por el factor hístico expuesto en el sitio de lesión. El factor hístico desencadena la generación de trombina. Como agonista potente de
las plaquetas, la trombina amplifica la atracción de las plaquetas hacia el sitio de la lesión. La trombina también convierte fibrinógeno en fibrina, y los
filamentos de fibrina entrelazan luego los agregados de plaquetas y los unen para formar un trombo de plaqueta/fibrina.
La lesión vascular expone también a las células que expresan factores hísticos hacia la sangre. El factor hístico se une al FVIIa e inicia la coagulación.
Las plaquetas activadas fomentan la coagulación al proporcionar superficie y fijar factores de la coagulación y favorecer el ensamblaje de complejos
de activación que facilitan la generación de trombina. Además de convertir fibrinógeno en fibrina, la trombina sirve también como agonista
plaquetario potente y atrae a más plaquetas hasta el sitio de la lesión vascular. La trombina también amplifica su propia generación mediante
activación por retraoalimentación de los factores V, VIII y IX, y solidifica la red de fibrina mediante la activación del FXIII, que luego forma enlaces
cruzados con las bandas de fibrina.
Una vez que se activan las plaquetas Gp IIb/IIIa, que es el receptor más abundante en la superficie plaquetaria, sufren un cambio de conformación que
les permite fijar fibrinógeno y, en circunstancias constantes, VWF. Las moléculas divalentes de fibrinógeno o multivalentes de VWF forman puentes
para unir a las plaquetas adyacentes formando agregados plaquetarios. Los filamentos de fibrina, generados por acción de la trombina, entretejen
estos agregados para formar una red de plaquetas/fibrina.
Los antiagregantes plaquetarios están dirigidos a diversos pasos en este proceso. Los fármacos más utilizados son ácido acetilsalicílico, inhibidores
del receptor de ADP, que incluye tienopiridina (clopidogrel y ticlopidina), y ticagrelor, dipiridamol y antagonistas de glucoproteína IIb/IIIa.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
El ácido acetilsalicílico es el antiagregante plaquetario más utilizado en todo el mundo; es económico y eficaz y sirve de base para la mayor parte de las
estrategias antiplaquetarias.
Mecanismo de acción
El efecto antitrombótico del ácido acetilsalicílico consiste en la acetilación irreversible e inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (COX)1 (fig. 1433),
enzima crucial para la biosíntesis de tromboxano A2. A dosis elevadas (casi 1 g/día), el ácido acetilsalicílico también inhibe la COX2, una isoforma de la
COX inducible que se encuentra en las células endoteliales e inflamatorias. En las células endoteliales, la COX2 inicia la síntesis de prostaciclina, un
vasodilatador potente e inhibidor de la agregación plaquetaria.
FIGURA 1433.
Sitio de acción de los antiagregantes plaquetarios. El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de tromboxano A2 (TXA2) por medio de la
acetilación irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX1). La liberación reducida de TXA2 atenúa la activación plaquetaria y su atracción hacia el sitio de la
lesión vascular. El clopidogrel y el prasugrel bloquean de manera irreversible a P2Y12, receptor fundamental de ADP en la superficie plaquetaria; el
cangrelor y ticagrelor son inhibidores reversibles de P2Y12. El abciximab, eptifibátido y tirofibán inhiben la vía final común de la agregación plaquetaria
bloqueando al fibrinógeno y la unión del vWF con la glucoproteína activada (Gp) IIb/IIIa. El vorapaxar inhibe la activación plaquetaria gobernada por
trombina al dirigirse contra el receptor 1 activado por proteasa (PAR1), que es el receptor principal de trombina en las plaquetas del ser humano.
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Sitio de acción de los antiagregantes plaquetarios. El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de tromboxano A2 (TXA2) por medio de la
acetilación irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX1). La liberación reducida de TXA2 atenúa la activación plaquetaria y su atracción hacia el sitio de la
lesión vascular. El clopidogrel y el prasugrel bloquean de manera irreversible a P2Y12, receptor fundamental de ADP en la superficie plaquetaria; el
cangrelor y ticagrelor son inhibidores reversibles de P2Y12. El abciximab, eptifibátido y tirofibán inhiben la vía final común de la agregación plaquetaria
bloqueando al fibrinógeno y la unión del vWF con la glucoproteína activada (Gp) IIb/IIIa. El vorapaxar inhibe la activación plaquetaria gobernada por
trombina al dirigirse contra el receptor 1 activado por proteasa (PAR1), que es el receptor principal de trombina en las plaquetas del ser humano.
Indicaciones
El ácido acetilsalicílico se utiliza ampliamente para la prevención secundaria de las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con arteriopatía
coronaria, alteraciones vasculares cerebrales o vasculopatías periféricas. En comparación con placebo, el ácido acetilsalicílico reduce 25% más el
riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o apoplejía. También se utiliza para la prevención primaria en los pacientes
cuyo riesgo anual estimado de infarto del miocardio es >1%, un punto donde sus ventajas posiblemente superan sus riesgos. Esto incluye a pacientes
>40 años de edad con dos o más factores de riesgo significativos para enfermedades cardiovasculares o a aquellos >50 años con uno o más de estos
factores de riesgo. El ácido acetilsalicílico es tan eficaz en varones como en mujeres. En los varones, reduce principalmente el riesgo de infarto del
miocardio, en tanto que en las mujeres disminuye el riesgo de apoplejía.
Dosis
Suele administrarse en 75 a 325 mg diarios en una sola toma. Las dosis mayores no son más eficaces y los resultados de varios estudios sugieren que
la eficacia disminuye conforme aumenta la dosis. Puesto que los efectos secundarios dependen de la dosis, se recomienda utilizar entre 75 y 100 mg
diarios para la mayor parte de las indicaciones. Cuando es necesario inhibir rápidamente las plaquetas, se administra una dosis inicial mínima de 160
mg.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes se observan en el aparato digestivo y varían desde dispepsia hasta gastritis erosiva o úlceras pépticas con
hemorragia y perforación. Estos efectos secundarios son directamente proporcionales a la dosis. El uso de ácido acetilsalicílico con recubrimiento
entérico o amortiguado en lugar de la presentación simple no elimina el riesgo de padecer efectos secundarios del aparato digestivo. El riesgo global
de padecer una hemorragia abundante con el ácido acetilsalicílico es de 1 a 3% por año. El riesgo hemorrágico aumenta dos o tres veces cuando se
administra con otros antiagregantes plaquetarios como clopidogrel, o con anticoagulantes, como warfarina. Cuando se administra un tratamiento
doble o triple la dosis se reduce (75 a 100 mg/día). La erradicación de la infección por Helicobacter pylori y la administración de inhibidores de la
bomba de protones reduce el riesgo de hemorragia digestiva por ácido acetilsalicílico en pacientes con úlcera péptica.
No se debe administrar ácido acetilsalicílico a los pacientes con antecedentes de alergia a este fármaco caracterizados por broncoespasmo. Este
problema ocurre en casi 0.3% de la población general, pero es más común en aquellos con urticaria crónica o asma, sobre todo en individuos con
pólipos nasales o rinitis crónica. La sobredosis de ácido acetilsalicílico es hepatotóxica y nefrotóxica.
hemorragia y perforación. Estos efectos secundarios son directamente proporcionales a la dosis. El uso de ácido acetilsalicílico con recubrimiento
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entérico o amortiguado en lugar de la presentación simple no elimina el riesgo de padecer efectos secundarios del aparato digestivo. El riesgo global
de padecer una hemorragia abundante con el ácido acetilsalicílico es de 1 a 3% por año. El riesgo hemorrágico aumenta dos o tres veces cuando se
administra con otros antiagregantes plaquetarios como clopidogrel, o con anticoagulantes, como warfarina. Cuando se administra un tratamiento
doble o triple la dosis se reduce (75 a 100 mg/día). La erradicación de la infección por Helicobacter pylori y la administración de inhibidores de la
bomba de protones reduce el riesgo de hemorragia digestiva por ácido acetilsalicílico en pacientes con úlcera péptica.
No se debe administrar ácido acetilsalicílico a los pacientes con antecedentes de alergia a este fármaco caracterizados por broncoespasmo. Este
problema ocurre en casi 0.3% de la población general, pero es más común en aquellos con urticaria crónica o asma, sobre todo en individuos con
pólipos nasales o rinitis crónica. La sobredosis de ácido acetilsalicílico es hepatotóxica y nefrotóxica.
Resistencia al ácido acetilsalicílico
La resistencia clínica se define como su imposibilidad de proteger a los pacientes contra las complicaciones vasculares isquémicas. Ésta no es una
definición útil una vez que ocurre el episodio. Tampoco debe esperarse que el ácido acetilsalicílico, que sólo bloquea la activación plaquetaria
desencadenada por tromboxano A2, evite todas las complicaciones vasculares.
La resistencia al ácido acetilsalicílico también se ha descrito desde el punto de vista bioquímico como la imposibilidad del fármaco para producir sus
efectos inhibidores esperados en las pruebas de la función plaquetaria, como la síntesis de tromboxano A2 o la agregación plaquetaria provocada por
ácido araquidónico. Las causas posibles de resistencia al ácido acetilsalicílico incluyen mal cumplimiento, absorción reducida, interacción
farmacológica con ibuprofeno y expresión excesiva de COX2. Por desgracia, las pruebas de resistencia al ácido acetilsalicílico no están bien
estandarizadas y hay poca evidencia de que permitan identificar a los pacientes con riesgo alto de eventos vasculares recurrentes o de que la
resistencia pueda revertirse con la administración de dosis más altas del fármaco o la adición de otros antiagregantes plaquetarios. Hasta que se tenga
tal información, las pruebas de resistencia al ácido acetilsalicílico se mantienen como una herramienta experimental.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ADP
Los antagonistas del receptor para ADP incluyen las tienopiridinas (clopidogrel y prasugrel) y ticagrelor. Todos estos fármacos actúan en P2Y12, el
receptor clave para ADO en las plaquetas.
Tienopiridinas
MECANISMO DE ACCIÓN
Son fármacos afines desde el punto de vista estructural que inhiben de manera selectiva la agregación plaquetaria inducida por ADP al bloquear en
forma irreversible a P2Y12 (fig. 1433). El clopidogrel y prasugrel son profármacos que se activan cuando se metabolizan por el sistema enzimático
hepático del citocromo P450 (CYP). El prasugrel es casi 10 veces más potente que el clopidogrel y su inicio de acción es más rápido porque su
absorción es mejor y su activación metabólica es más directa.
INDICACIONES
Si se compara con el ácido acetilsalicílico en pacientes con apoplejía isquémica reciente, infarto del miocardio reciente o antecedente de arteriopatía
periférica, el clopidogrel reduce 8.7% el riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio y apoplejía; por tanto, es más eficaz
que el ácido acetilsalicílico pero es más costoso. En algunos pacientes el clopidogrel y el ácido acetilsalicílico se combinan para reforzar su potencial
para bloquear las vías complementarias de la activación de las plaquetas. Por ejemplo, se recomienda combinar ácido acetilsalicílico con clopidogrel
por lo menos durante cuatro semanas después de colocar una endoprótesis metálica en una arteria coronaria y por más tiempo en pacientes con una
endoprótesis que libera fármacos. La trombosis tardía en la endoprótesis que libera fármacos ha llevado a algunos expertos a recomendar la
combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico a largo plazo para esta indicación. Sin embargo, es probable que estas recomendaciones fallen
porque el riesgo de trombosis tardía en la endoprótesis es menor con la nueva generación de endoprótesis coronarias liberadoras de fármaco.
La combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico también es eficaz en los pacientes con angina de pecho inestable. Así, en 12 562 de estos
pacientes el riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o apoplejía fue de 9.3% en los que recibieron al azar dicha
combinación, y de 11.4% en los que sólo recibieron ácido acetilsalicílico. Tal reducción de 20% en el riesgo relativo con el tratamiento combinado tiene
gran importancia estadística. Sin embargo, el hecho de combinar clopidogrel con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia a casi 2% por
año. Este riesgo persiste aun cuando la dosis diaria de ácido acetilsalicílico es ≤100 mg. Por tanto, la combinación de tales fármacos sólo se utiliza
cuando existe un beneficio evidente. Por ejemplo, esta combinación no ha resultado mejor que el clopidogrel solo en los pacientes con apoplejías
isquémicas agudas o que el ácido acetilsalicílico solo para la prevención primaria en pacientes con riesgo de padecer complicaciones
cardiovasculares.
Se comparó el prasugrel con el clopidogrel en 13 608 pacientes con síndromes coronarios agudos programados para intervenciones coronarias
percutáneas. La frecuencia del criterio de valoración primario de eficacia, una mezcla de muerte cardiovascular, infarto del miocardio y apoplejía, fue
mucho menor con prasugrel que con clopidogrel (9.9 frente a 12.1%, respectivamente), lo que refleja sobre todo la menor frecuencia de infarto del
pacientes el riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o apoplejía fue de 9.3% en los que recibieron al azar dicha
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combinación, y de 11.4% en los que sólo recibieron ácido acetilsalicílico. Tal reducción de 20% en el riesgo relativo con el tratamiento combinado tiene
gran importancia estadística. Sin embargo, el hecho de combinar clopidogrel con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia a casi 2% por
año. Este riesgo persiste aun cuando la dosis diaria de ácido acetilsalicílico es ≤100 mg. Por tanto, la combinación de tales fármacos sólo se utiliza
cuando existe un beneficio evidente. Por ejemplo, esta combinación no ha resultado mejor que el clopidogrel solo en los pacientes con apoplejías
isquémicas agudas o que el ácido acetilsalicílico solo para la prevención primaria en pacientes con riesgo de padecer complicaciones
cardiovasculares.
Se comparó el prasugrel con el clopidogrel en 13 608 pacientes con síndromes coronarios agudos programados para intervenciones coronarias
percutáneas. La frecuencia del criterio de valoración primario de eficacia, una mezcla de muerte cardiovascular, infarto del miocardio y apoplejía, fue
mucho menor con prasugrel que con clopidogrel (9.9 frente a 12.1%, respectivamente), lo que refleja sobre todo la menor frecuencia de infarto del
miocardio no letal. Asimismo, la frecuencia de trombosis de la endoprótesis fue mucho menor con prasugrel que con clopidogrel (1.1 y 2.4%,
respectivamente). Sin embargo, estas ventajas ocurrieron a expensas de una frecuencia mucho mayor de hemorragia letal (0.4 y 0.2%,
respectivamente) y hemorragia peligrosa (1.4 y 0.9%, respectivamente) con prasugrel. Los pacientes mayores de 75 años y los que tienen antecedente
de apoplejía o isquemia transitoria tienen un riesgo hemorrágico especialmente elevado, por lo que se recomienda evitar el prasugrel en los ancianos
y está contraindicado en aquellos con antecedente de enfermedad cerebrovascular. También es importante tener cuidado en los pacientes que pesan
<60 kg y en los que padecen insuficiencia renal.
Cuando se comparó prasugrel con clopidogrel en 7 243 pacientes con angina inestable o MI sin elevación del segmento ST, prasugrel no redujo la tasa
del criterio de valoración de eficacia primario, que era un compuesto de muerte cardiovascular, MI y apoplejía. Por los resultados negativos del
estudio, prasugrel se reserva para pacientes que se someten a intervención coronaria percutánea; en tales casos, casi siempre se administra junto con
ácido acetilsalicílico. La dosis diaria de este último es ≤100 mg, a fin de reducir el riesgo de hemorragia.
DOSIS
Clopidogrel se administra una vez al día, 75 mg. Cuando se desea bloquear rápidamente el receptor ADP, se administra una dosis de carga. Por
ejemplo, en los pacientes que recibirán una endoprótesis coronaria se administra una dosis de carga de 300 mg, que ayuda a inhibir la agregación
plaquetaria inducida por ADP en unas 6 h. La dosis de carga de 600 o 900 mg tiene un efecto incluso más rápido. Después de una dosis de carga de 60
mg se administra prasugrel una sola vez al día a dosis de 10 mg. Los pacientes >75 años de edad o que pesan <60 kg reciben una dosis diaria de 5 mg.
EFECTOS SECUNDARIOS
La hemorragia es el efecto colateral más frecuente de clopidogrel y prasugrel. Por su mayor potencial, la hemorragia es más frecuente con prasugrel
que con clopidogrel. Para reducir el riesgo de esta complicación, ambos fármacos deben suspenderse cinco a siete días antes de cualquier cirugía
mayor. La transfusión plaquetaria puede ser útil en pacientes que toman estos medicamentos y tienen una hemorragia grave.
Los efectos secundarios hematológicos son raros e incluyen neutropenia, trombocitopenia y púrpura trombocitopénica trombótica.
RESISTENCIA A LAS TIENOPIRIDINAS
El potencial del clopidogrel para inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP varía según la persona. Esta variabilidad refleja, cuando menos
parcialmente, los polimorfismos genéticos de las isoenzimas CYP que participan en la activación metabólica del fármaco. La más importante es
CYP2C19. Los pacientes que reciben clopidogrel y han perdido la función del alelo CYP2C19*2 exhiben una menor inhibición plaquetaria que los que
poseen el alelo CYP2C19*1 natural y experimentan una mayor frecuencia de acontecimientos cardiovasculares. Esto es importante puesto que se
calcula que hasta 25% de los individuos caucásicos, 30% de los afroamericanos y 50% de los asiáticos son portadores del alelo de pérdida de la
función, lo que les confiere resistencia al clopidogrel. Incluso los pacientes con una función reducida de los alelos CYP2C19*3, *4 o *5 obtienen menos
beneficios con clopidogrel que los que poseen el alelo CYP2C19*1 funcional. La administración concomitante de clopidogrel e inhibidores de la
bomba de protones, que inhiben la función del CYP2C19, reduce ligeramente los efectos inhibidores del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria
inducida por ADP. La magnitud con la que esta interacción aumenta el riesgo de acontecimientos cardiovasculares es controvertida.
A diferencia de su efecto sobre la activación metabólica del clopidogrel, los polimorfismos de CYP2C19 al parecer son menos importantes para la
activación del prasugrel. Por tanto, no se detectó relación alguna entre el alelo de pérdida de la función y la inhibición plaquetaria reducida o el mayor
riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares con prasugrel. La observación de que los polimorfismos genéticos que repercuten en la
absorción o metabolismo del clopidogrel influyen en el resultado clínico despierta la posibilidad de utilizar los perfiles farmacogenéticos para
identificar a los pacientes que son resistentes al clopidogrel y que probablemente la valoración del grado de inhibición plaquetaria inducida por
clopidogrel en el centro de atención ayude a detectar a los pacientes con mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares ulteriores. Hasta
ahora, los estudios clínicos diseñados para valorar estas posibilidades han sido negativos. Aunque la administración de dosis más altas de clopidogrel
puede resolver una respuesta escasa al fármaco, el beneficio clínico de dicha estrategia es incierto. En lugar de eso, prasugrel o ticagrelor pueden ser
mejores alternativas para tales pacientes.
Ticagrelor
riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares con prasugrel. La observación de que los polimorfismos genéticos que repercuten en la
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absorción o metabolismo del clopidogrel influyen en el resultado clínico despierta la posibilidad de utilizar los perfiles farmacogenéticos para
identificar a los pacientes que son resistentes al clopidogrel y que probablemente la valoración del grado de inhibición plaquetaria inducida por
clopidogrel en el centro de atención ayude a detectar a los pacientes con mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares ulteriores. Hasta
ahora, los estudios clínicos diseñados para valorar estas posibilidades han sido negativos. Aunque la administración de dosis más altas de clopidogrel
puede resolver una respuesta escasa al fármaco, el beneficio clínico de dicha estrategia es incierto. En lugar de eso, prasugrel o ticagrelor pueden ser
mejores alternativas para tales pacientes.
Ticagrelor
Como inhibidor de P2Y12 con actividad por vía oral, este fármaco difiere de las tienopiridinas en que no requiere activación metabólica y produce
inhibición reversible del receptor para ADP.
MECANISMO DE ACCIÓN
Como las tienopiridinas, ticagrelor inhibe P2Y12. Como no requiere activación metabólica, su inicio y final de acción son más rápidos que los de
clopidogrel y produce una inhibición más predecible de la agregación plaquetaria inducida por ADP que el clopidogrel.
INDICACIONES
Cuando se comparó con clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos, ticagrelor redujo más el criterio de valoración de eficacia
primario (un compuesto de muerte cardiovascular, MI y apoplejía a un año) que clopidogrel (9.8 y 11.7%, respectivamente; p = 0.001). Esta diferencia
reflejó un descenso significativo en la muerte cardiovascular (4.0 y 5.1%, respectivamente; p = 0.001) y en el MI (5.8 y 6.9%, respectivamente; p = 0.005)
con ticagrelor que con clopidogrel. Las tasas de apoplejía fueron similares con ticagrelor y clopidogrel (1.5 y 1.3%, respectivamente), y no se encontró
una diferencia en las tasas de hemorragia mayor. Sin embargo, cuando se agregó la hemorragia menor a los resultados de hemorragia mayor,
ticagrelor mostró un aumento con respecto a clopidogrel (16.1 y 14.6%, respectivamente; p = 0.008). Ticagrelor también fue superior a clopidogrel en
pacientes con síndrome coronario agudo que se sometieron a intervención coronaria percutánea o cirugía cardiaca. Con base en estas observaciones,
algunos lineamientos dan preferencia a ticagrelor sobre clopidogrel, en especial para pacientes con riesgo más alto.
DOSIS
El ticagrelor se inicia con una dosis de impregnación oral de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día. La dosis no requiere ajuste en pacientes con
daño renal, pero el fármaco debe usarse con cautela en pacientes con enfermedad hepática y en los que reciben inhibidores o inductores potentes de
CYP3A4 porque ticagrelor se metaboliza en el hígado mediante esta isoenzima. Por lo general, se administra junto con ácido acetilsalicílico, cuya dosis
diaria no debe ser >100 mg.
EFECTOS SECUNDARIOS
Además de la hemorragia, los efectos más frecuentes de ticagrelor son disnea, que ocurre hasta en 15% de los pacientes, y pausas ventriculares
asintomáticas. La disnea, que tiende a observarse poco después de iniciar el fármaco, casi siempre es autolimitada y leve. Se desconoce el mecanismo
que la causa.
Para reducir el riesgo de hemorragia, ticagrelor debe suspenderse cinco a siete días antes de una cirugía mayor. Es improbable que la transfusión
plaquetaria sea de utilidad en pacientes con hemorragia causada por el fármaco porque éste se une a P2Y12 en las plaquetas administradas.
DIPIRIDAMOL
El dipiridamol es un antiplaquetario relativamente débil por sí solo, pero existe una presentación comercial de liberación prolongada combinada con
una dosis reducida de ácido acetilsalicílico, que es útil para reducir la apoplejía en los pacientes con isquemia transitoria.
El dipiridamol bloquea la degradación de AMP cíclico (cAMP) inhibiendo a la fosfodiesterasa. La mayor concentración de cAMP reduce el calcio
intracelular e inhibe la activación plaquetaria. Además, el dipiridamol también bloquea la captación de adenosina por las plaquetas y otras células. El
resultado es un aumento en la concentración local de cAMP plaquetario, puesto que los receptores de adenosina A2 se fijan a la adenilatociclasa (fig.
1434).
FIGURA 1434.
Mecanismo de acción del dipiridamol. Éste incrementa las concentraciones de cAMP en las plaquetas al 1) bloquear la recaptación de adenosina y
2) inhibir la degradación de cAMP gobernada por fosfodiesterasa. Al favorecer la captación de calcio, el cAMP reduce las concentraciones
intracelulares de calcio. Esto, a su vez, inhibe la activación y agregación de las plaquetas.
El dipiridamol bloquea la degradación de AMP cíclico (cAMP) inhibiendo a la fosfodiesterasa. La mayor concentración de cAMP reduce el calcio
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intracelular e inhibe la activación plaquetaria. Además, el dipiridamol también bloquea la captación de adenosina por las plaquetas y otras células. El
resultado es un aumento en la concentración local de cAMP plaquetario, puesto que los receptores de adenosina A2 se fijan a la adenilatociclasa (fig.
1434).
FIGURA 1434.
Mecanismo de acción del dipiridamol. Éste incrementa las concentraciones de cAMP en las plaquetas al 1) bloquear la recaptación de adenosina y
2) inhibir la degradación de cAMP gobernada por fosfodiesterasa. Al favorecer la captación de calcio, el cAMP reduce las concentraciones
intracelulares de calcio. Esto, a su vez, inhibe la activación y agregación de las plaquetas.
Indicaciones
En un estudio se comparó la combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico frente al ácido acetilsalicílico o dipiridamol solos o bien frente a
placebo en pacientes con apoplejía isquémica o isquemia transitoria. La combinación redujo 22.1% más el riesgo de apoplejía que el ácido
acetilsalicílico y 24.4% más que el dipiridamol. En otro estudio clínico se comparó la combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico frente a sólo
este último para la prevención secundaria en pacientes con apoplejía isquémica. Casi 13% de los pacientes que recibieron la combinación sufrieron
muerte vascular, apoplejía o infarto del miocardio, lo que sucedió en 16% de los que recibieron sólo ácido acetilsalicílico. En otro estudio clínico con
asignación al azar de 20 332 pacientes con apoplejía isquémica no cardioembólica, se administró la presentación combinada o clopidogrel. El criterio
de valoración primario de la eficacia (apoplejía recurrente) ocurrió en 9.0% de los que recibieron la presentación combinada y en 8.8% de los que
recibieron clopidogrel. Esta diferencia carece de importancia estadística, pero el estudio no conformó el margen preespecificado lo suficiente para
poder afirmar que la combinación es mejor que el clopidogrel. Tales resultados han reducido el entusiasmo por el fármaco.
El Aggrenox no se debe utilizar para evitar la apoplejía en pacientes con arteriopatía coronaria sintomática por los efectos vasodilatadores y por la
escasez de información apoyando el empleo del dipiridamol. En estos casos se recomienda más el clopidogrel.
Dosis
La presentación combinada se administra cada 12 h. Cada cápsula contiene 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada y 25 mg de ácido
acetilsalicílico.
Efectos secundarios
El dipiridamol tiene efectos vasodilatadores, por lo que se utiliza con cautela en pacientes con angiopatía coronaria. Algunas veces produce molestias
digestivas, cefalea, rubor facial, mareo e hipotensión. Estos síntomas desaparecen con su uso prolongado.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES Gp IIb/IIIa
Como grupo, los antagonistas parenterales de los receptores de Gp IIb/IIIa tienen una función establecida en los pacientes con síndrome coronario
agudo. Los tres fármacos de este tipo son abciximab, eptifibátido y tirofibán.
Un miembro de la familia de la integrina de receptores de adherencia, la Gp IIb/IIIa, yace en la superficie de las plaquetas y megacariocitos. Cada
plaqueta posee alrededor de 80 000 réplicas, de manera que éstos son los más abundantes. La Gp IIb/IIIa, que consta en un heterodímero sin enlaces
covalentes, es inactiva en las plaquetas que se encuentran en estado de reposo. Cuando las plaquetas son activadas, las vías de transducción de señal
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES Gp IIb/IIIa Access Provided by:
Como grupo, los antagonistas parenterales de los receptores de Gp IIb/IIIa tienen una función establecida en los pacientes con síndrome coronario
agudo. Los tres fármacos de este tipo son abciximab, eptifibátido y tirofibán.
Un miembro de la familia de la integrina de receptores de adherencia, la Gp IIb/IIIa, yace en la superficie de las plaquetas y megacariocitos. Cada
plaqueta posee alrededor de 80 000 réplicas, de manera que éstos son los más abundantes. La Gp IIb/IIIa, que consta en un heterodímero sin enlaces
covalentes, es inactiva en las plaquetas que se encuentran en estado de reposo. Cuando las plaquetas son activadas, las vías de transducción de señal
hacia el interior y exterior activan la configuración del receptor. Una vez activada, la Gp IIb/IIIa se une a las moléculas adherentes, como el fibrinógeno,
y, cuando existen fuerzas de cizallamiento, al vWF. Esta unión es mediada por la secuencia ArgGlyAsp (RGD) de las cadenas alfa de fibrinógeno y vWF,
al igual que por la secuencia LysGlyAsp (KGD) situada en el dominio del dodecapéptido singular en las cadenas gamma del fibrinógeno. Una vez
fijados, el fibrinógeno, el factor vWF o ambos a la vez conectan plaquetas adyacentes para desencadenar la agregación plaquetaria.
Si bien abciximab, eptifibátido y tirofibán se dirigen específicamente contra el receptor Gp IIb/IIIa, difieren desde el punto de vista estructural y
farmacológico (cuadro 1431). El abciximab es un fragmento Fab del anticuerpo monoclonal murino humanizado dirigido contra la forma activa de Gp
IIb/IIIa. Abciximab se une al receptor activado con gran afinidad y bloquea la fijación de moléculas adherentes. A diferencia del abciximab, el
eptifibátido y el tirofibán son pequeñas moléculas sintéticas. El eptifibátido es un heptapéptido cíclico que fija Gp IIb/IIIa gracias a que incorpora el
motivo KGD, en tanto que el tirofibán es un derivado no peptídico de la tirosina que actúa como mimético del RGD. El abciximab tiene una semivida
prolongada y se puede detectar en la superficie de las plaquetas hasta por dos semanas. El eptifibátido y el tirofibán tienen semividas más breves.
CUADRO 1431
Características de los antagonistas Gp IIb/IIIa
Características Abciximab Eptifibátido Tirofibán
Descripción Fragmento Fab de anticuerpo monoclonal de ratón Heptapéptido que contiene KGD Mimético no peptídico de

humanizado cíclico RGD
Específico de Gp IIb/IIIa No Sí Sí
Semivida plasmática Breve (minutos) Larga (2.5 h) Larga (2.0 h)
Semivida unida a las Larga (días) Corta(s) Corta(s)

plaquetas
Depuración renal No Sí Sí
Mientras que el eptifibatido y tirofibán son específicos de Gp IIb/IIIa, abciximab también inhibe a los receptores estrechamente relacionados αvβ3, que
se une a la vitronectina y αMβ2, una integrina leucocítica. En cambio, el eptifibátido y el tirofibán son específicos para Gp IIb/IIIa. La inhibición de αvβ3 y
αMβ2 confiere al abciximab propiedades antiinflamatorias, antiproliferativas o de ambos tipos a la vez, que van más allá de la inhibición de la plaqueta.
Indicaciones
Se utilizan abciximab y eptifibátido en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas, en particular en los que no recibieron
pretratamiento con un antagonista del receptor de ADP. El tirofibán se utiliza en los pacientes con riesgo elevado y angina de pecho inestable.
También se puede utilizar eptifibátido para esta indicación.
Dosis
Los antagonistas de los receptores Gp IIb/IIIa se administran en forma de bolo intravenoso seguido de una venoclisis. La dosis recomendada de
abciximab es un bolo de 0.25 mg/kg seguido de infusión de 0.125 µg/kg por minuto hasta un máximo de 10 µg/kg para 12 h. El eptifibatido se
administra en dos bolos de 180 µg/kg con una diferencia de 10 min, seguidos por una infusión de 2.0 µg/kg por minuto durante 18 a 24 h. El tirofibán
se inicia a un ritmo de 0.4 µg/kg por minuto durante 30 min; luego se continúa a un ritmo de 0.1 µg/kg por min hasta por 18 h. Como estos fármacos se
eliminan por vía renal, las dosis de eptifibatido y tirofibán deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, la infusión de eptifibatido se
disminuye a 1 µg/kg por min en pacientes con depuración de creatinina <50 mL/min, mientras que la dosis de tirofibán se reduce a la mitad si la
depuración de creatinina es <30 mL/min.
Dosis
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Los antagonistas de los receptores Gp IIb/IIIa se administran en forma de bolo intravenoso seguido de una venoclisis. La dosis recomendada de
abciximab es un bolo de 0.25 mg/kg seguido de infusión de 0.125 µg/kg por minuto hasta un máximo de 10 µg/kg para 12 h. El eptifibatido se
administra en dos bolos de 180 µg/kg con una diferencia de 10 min, seguidos por una infusión de 2.0 µg/kg por minuto durante 18 a 24 h. El tirofibán
se inicia a un ritmo de 0.4 µg/kg por minuto durante 30 min; luego se continúa a un ritmo de 0.1 µg/kg por min hasta por 18 h. Como estos fármacos se
eliminan por vía renal, las dosis de eptifibatido y tirofibán deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, la infusión de eptifibatido se
disminuye a 1 µg/kg por min en pacientes con depuración de creatinina <50 mL/min, mientras que la dosis de tirofibán se reduce a la mitad si la
depuración de creatinina es <30 mL/min.
Efectos secundarios
Además de hemorragia, la trombocitopenia es la complicación más importante; ésta es mediada por factores inmunitarios y generada por anticuerpos
dirigidos contra neoantígenos en el receptor Gp IIb/IIIa que son expuestos cuando ocurre la unión con el antagonista. En el caso del abciximab, la
trombocitopenia tiene una frecuencia hasta de 5% de los pacientes. Es grave en casi 1% de estos individuos y su frecuencia es menor con los otros dos
antagonistas (1% de los pacientes).
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS NUEVOS
Los compuestos nuevos en etapas avanzadas de desarrollo incluyen cangrelor, un inhibidor reversible de P2Y12 de acción rápida de administración
parenteral, y vorapaxar, un fármaco con actividad por VO que inhibe al receptor 1 activado por proteasa (PAR1), el principal receptor para trombina
de las plaquetas (fig. 1433).
Cangrelor
Es un análogo de adenosina, se une de manera reversible con P2Y12 e inhibe su actividad. Su semivida es de 3 a 6 min y se administra por vía IV en bolo,
seguido de infusión. Después de suspenderlo, se recupera la función plaquetaria en 60 min. Un estudio que comparó cangrelor con placebo durante
intervenciones coronarias percutáneas y un estudio que comparó cangrelor con clopidogrel después de estos procedimientos revelaron poca o
ninguna ventaja con cangrelor. Un tercer estudio comparó cangrelor (administrado en bolo IV de 30 µg/kg seguido de infusión de 4 µg/kg por min por
al menos 2 h, o lo que durara el procedimiento, lo que fuera más prolongado) con una dosis de impregnación de clopidogrel (300 o 600 mg) en 11 145
pacientes que se sometieron a intervención coronaria percutánea urgente o electiva. La tasa del criterio de valoración de eficacia primario, un
compuesto de muerte, MI, revascularización inducida por isquemia y trombosis de la endoprótesis, fue de 4.7% en el grupo con cangrelor y de 5.9% en
el grupo con clopidogrel (p = 0.005). Las tasas de hemorragia grave, el criterio de valoración de seguridad primario, fueron 0.16% con cangrelor y
0.11% con clopidogrel. Al usar el mismo criterio de valoración de eficacia, un metaanálisis predeterminado de los tres estudios reveló un descenso en
el riesgo relativo de 19% con cangrelor, comparado con clopidogrel (3.8 y 4.7%, respectivamente), y una reducción del 40% en la trombosis de la
endoprótesis (0.5 y 0.8%, respectivamente), sin aumento significativo en la hemorragia grave. Con base en estos datos, cangrelor se encuentra en la
etapa de revisión regulatoria.
Vorapaxar
Este compuesto es un antagonista de PAR1 con actividad por VO que se elimina despacio, su semivida es cercana a 200 h. Cuando se comparó con
placebo en 12 944 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, no redujo de manera significativa el criterio de valoración
de eficacia primario, un compuesto de muerte cardiovascular, MI, apoplejía, isquemia recurrente que ameritara una nueva hospitalización y
revascularización coronaria urgente. Además, vorapaxar se relacionó con tasas más altas de hemorragia, incluida hemorragia intracraneal.
En un segundo estudio, vorapaxar se comparó con placebo para la prevención secundaria en 26 449 pacientes con antecedente de MI, apoplejía
isquémica o enfermedad arterial periférica. En general, redujo en 13% el riesgo de muerte cardiovascular, MI o apoplejía, pero duplicó el riesgo de
hemorragia intracraneal. Sin embargo, en el grupo predeterminado de 17 779 pacientes con MI previo, vorapaxar redujo en 20% el riesgo de muerte
cardiovascular, MI o apoplejía comparado con placebo (de 9.7 a 8.1%, respectivamente). La tasa de hemorragia intracraneal fue más alta con
vorapaxar que con placebo (0.6 y 0.4%, respectivamente; p = 0.076), al igual que la tasa de hemorragia moderada o grave (3.4 y 2.1%, respectivamente;
p <0.0001). Con base en estos datos, el fármaco está bajo consideración de aprobación regulatoria en pacientes con MI <75 años de edad sin
antecedente de apoplejía ni ataque isquémico transitorio, y con peso >60 kg.

Antiagregantes Plaquetarios

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