Hemocromatosis Hereditaria

(HH)
Dr. Raúl Marín Pineda

Gastroenterólogo

 Facultad de Medicina y Cirugía UABJO

 Hospital Molina
Normal Iron Homeostasis in Humans

Pietrangelo A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

 Classification of Iron Overload Syndromes
 Hemocromatosis Hereditaria
 HFE-related
 C282Y/C282Y
 C282Y/H63D
 Other mutations
 Non – HFE related
 Acquired iron overload
 Anemia by ineffective erythyropoiesis
 b-Thalassemia
 Sideroblastic anemia
 Aplastic anemia
 Pyruvate kinase deficiency
 Pyridoxine-responsive anemia
 Liver disease
 Alcoholic liver disease
 Chronic hepatitis B and C
 Porphyria cutanea tarda
 Postportocaval shunting
 Transfusional and parenteral iron
overload
 Red blood cell transfusions
 He++ dextran injections
 Associated with long-term
hemodialysis
 Dietary iron overload
 Miscellaneous
 He++ overload in sub-Saharan Africa
 Neonatal He++ overload
 Aceruloplasminemia
 Congenital atransferrinemia
 Hemocromatosis Hereditaria (HH)
Definición y conceptos generales
 “Trastornos hereditario del metabolismo del He++ que
conduce a su acumulación en las células
parenquimatosas del hígado, páncreas y corazón”.

 Cuando se desarrolla en forma completa causa daño

estructural y funcional

 Es un trastorno común que afecta 1 por c/200-400

personas descendientes del N de Europa

 Se caracteriza por absorción excesiva de He++ con el

subsecuente depósito anormal en los tejidos
 Introducción
 Descubrimiento del Gen HFE (Feder et al).1
 Mutaciones del Gen HFE muy comunes en N de Europa
 Mutaciones HFE son la causa de HH fenotípica en los
caucásicos
 Mayoría de homocigóticos con mutación C282Y en el
gen HFE (tamizaje) no tienen daño en órganos
terminales
 Inversamente, 20% de pacientes con HH fenotípica
carecen de la mutación C282Y+/+
 Identificación reciente de varios genes nuevos
involucrados en el transporte de He++

1 Feder JN, Gnirke A, Thomas W et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.
Nat Genet 1996; 13(4): 399-408.
 Genética
 En HH existen al menos 5 genes causales:
 HFE
 HJV (hemojuveniline)
 HAMP (gen encodin hepcidine)
 TfR2 (transferrin receptor 2)
 Ferroportin (FP)

 Comúnmente es autosómica recesiva (excepto en la

mutación del gen FP que es autosómica dominante)

 La gran mayoría de HH son tipo I

 Genética
 El gen HFE, la mutación del cual causa HH tipo I se
localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y codifica
una proteína clase I No-clásica del MHC.

 La mayoría de pacientes con HH tipo I tienen la

mutación C282Y homocigótica
 Norte de Europa 80-100%, en el Sur 60-80%
 Mas o menos restringida a caucásicos
 La mutación H63D existe en otras poblaciones
Comparative Overview of the Primary Iron-Overload Disorders Classified as

Hereditary Hemochromatosis in the OMIM Database

Pietrangelo A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

 Patogenia
 Conocimiento incompleto
 HFE:
 Proteína involucrada en la captación de He++ del plasma y su
depósito en macrófagos y células epiteliales intestinales
 La absorción normal de He++ requiere la interacción de HFE, beta 2
microglobulina y receptor de transferrina (Tf R-1) para facilitar el
ingreso de He++ - transferrina a las células
 Hepcidina:
 Péptido antimicrobiano, inhibe la absorción intestinal de He ++
 Inhibe la secreción de He++ de los macrófago y células epiteliales
intestinales hacia el plasma (unión He++ y ferroportina??)
 Secretada a la circulación por el hígado (y otros órganos??)
 Disminuye si se reduce el aporte de He++ y viceversa
 Aumenta en inflamación y disminuye en hipoxia
Pathogenic Models of HFE-Related Hereditary Hemochromatosis

Pietrangelo A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

Patogenia
 Patogenia (HH tipo I)

Mayor absorción duodenal de He++

Mayor saturación de Transferrina

Depósito de He++ en hepatocitos

 Historia natural: 4 fases

I. Predisposición genética sin alteraciones adicionales

II. Sobrecarga de He++ (aproximadamente 2-5 g, pero sin

síntomas)

III. Sobrecarga de He++, con síntomas iniciales (ej.,

letargia, artralgias)

IV. Sobrecarga de He++, con daño orgánico especialmente

cirrosis
HFE-Related Hereditary Hemochromatosis, a Multistep, Multifactorial

Iron-Overload Disorder

Pietrangelo A. N Engl J Med 2004;350:2383-2397

 Cuadro clínico
 El cuadro clásico florido es infrecuente debido a que
actualmente la HH se identifica antes de la aparición de
daño avanzado en órganos terminales.

 Con más frecuencia se manifiesta con:

Astenia
Artralgias
Dolor abdominal

 En HH tipo II, inicio más rápido y mayor afectación

extrahepática (cardíaca y endócrina).
 Cuadro clínico
 Por acumulación de He++ en el parénquima y después daño
tisular, ~ tiempo e intensidad del exceso de He++, suele
manifestarse en edad media y con < intensidad en ♀.
 D. clínicos:
 Hepatomegalia, cirrosis h., hepatoma
 DM
 Hipogonadismo hipogonadotrófico, impotencia
 Hipotiroidismo
 Cardiomiopatía restrictiva, arritmias, ICCV
 Atropatía destructiva
 Hiperpigmentación.
 Cuadro clínico
Manifestaciones iniciales y tardías1
1. Iniciales: astenia, debilidad y artralgias

2. Tardías: cirrosis, diabetes, insuficiencia cardíaca

3. Inciertas: impotencia, dolor abdominal, hepatomegalia,

hiperpigmentación cutánea.

1 Adams P, Brissot P, Powell LW (Expert Group Co-ordinators). EASL International Consensus Conference on
Haemochromatosis. Part II. Expert Document. J Hepatol 2000; 33: 487-96.
 Cuadro clínico: síntomas
 Asintomático  Síntomas específicos o de
 Cinética anormal de He++ en órganos afectados
escrutinio  Hepatomegalia (c/s dolor
 Investigación de PFH ab dominal)
anormales  Artralgias y artritis
 Escrutinio por antecedentes  Diabetes (daño en
familiares páncreas)
 Escrutinio en población  Amenorrea, < libido,
general impotencia (daño en
 Síntomas sistémicos glándula pituitaria, cirrosis)
inespecíficos  Insuficiencia cardíaca,
 Debilidad arritmias (cardiopatía).
 Fatiga
 Letargia
 Apatía
 < peso
 Cuadro clínico: signos
 Asignológico  Corazón
 Cardiomiopatía dilatada
 Signos:  Insuficiencia cardíaca
 Hígado:
 Piel
 Hepatomegalia
 Hiperpigmentación
 Síndrome de insuficiencia
hepática crónica
 S. endócrino
(telangiectasias, etc.)  Atrofia testicuar
 Síndrome de hipertensión
 Hipogonadismo
portal (esplenomegalia,  Hipotiroidismo
ascitis, etc.)  Hipoparatiroidismo
 Articular
 Artritis
 Diagnóstico
Cuándo sospechar HH
 Adultos en edad media con:
 Astenia (fatiga), malestar
 Artralgias
 Hepatomegalia, hipertransaminasemia

 En niños y adolescentes con:

 Hepatopatía
 Hipogonadismo hipogonadotrófico
 Insuficiencia cardiaca de etiología incierta.
 Diagnóstico
Hallazgos de laboratorio
I. Aumento en la saturación de transferrina
 VPN= 97%, para HH tipo I (asociada a HFE)
 Aumento de saturación de transferrina (>45%)
indica aumento de He++ plasmático y es la
manifestación bioquímica más precoz de HH
 También aumenta en alcoholismo,
 Disminuye en insuficiencia hepática crónica
(cirrosis)
 Por disminución en la síntesis de transferrina
 Disminuye en inflamación crónica
 La transferrina es un reactante (-) de fase aguda.
 Diagnóstico
Hallazgos de laboratorio
II. Ferritina sérica. Es un marcador del depósito de He++
en los tejidos, sin embargo, recordar:
 Es un reactante inflamatorio de fase aguda: se
altera en condiciones inflamatorias y malignas
 Aumenta con la edad y varía según el sexo
 Su interpretación debe incluir todos los factores
III. UIBC (unsaturated iron-binding capacity) tiene la
misma utilidad que la saturación transferrina - He++
 Y de menor costo
IV. Genotipificación HFE
 En pacientes con Saturación de transferrina
elevada (especialmente con Ferritina Sérica
elevada).
 Diagnóstico: hallazgos de laboratorio

a
Compound heterozygote.
b
HII is calculated by dividing the HIC (in mmol/g dry wt) by the age of the patient (in years). With
increased knowledge of genetic testing results in patients with iron overload, the specificity of HII has
diminished.
 Tratamiento
 Pese a los avances en su conocimiento molecular y el
impacto del análisis de la mutación HFE en su
diagnóstico (de HH), el tratamiento de la
hemocromatosis es SIMPLE, DE BAJO COSTO,
SEGURO Y SIN ALTA TECTNOLOGÍA.

 Los pacientes deben someterse a flebotomía

terapéutica semanal de 500 mL de sangre (equivale a
200-250 mg de He++, dependiendo del nivel de Hb).
 Algunos toleran 2 flebotomías x semana, aunque
puede ser tedioso e inconveniente para algunos.
 Tratamiento
 Las flebotomías terpéuticas deben efectuar hasta que se
desarrolle una eritropoyesis limitada que se identifica por
incapacidad para recuperar los niveles de Hb y Hto
antes de la siguiente flebotomía

 Es razonable monitorizar la saturación de transferrina y

los niveles de ferritina cada 3 meses para identificar o
predecir el retorno a la normalidad de los depósitos de
He++, y, entonces, estimular a los pacientes para
continuar con las flebotomías.
 Tratamiento
 Las flebotomías terapéuticas deben continuar hasta que
la saturación de transferrina y la ferritina sérica (FS)
sean del 50% y 50 ng/mL, respectivamente
 Algunos médicos recomiendan reducir la FS a niveles
inferiores a 20 ng/mL

 No es necesario que los pacientes se tornen anémicos o

deficientes de He++, solamente que estén depletados del
exceso de los depósitos de He++
 Tratamiento
 Una vez alcanzados los objetivos iniciales con
flebotomías terapéuticas, la mayoría de los pacientes
requieren flebotomías “de mantenimiento” extrayendo 1
U de sangre cada 2-3 meses

 En algunos pacientes en los cuales la HH se identifica

en forma oportuna y precisa, por razones desconocidas,
no existe reacumulación del He++

 Una vez diagnosticada HH, se requiere escrutinio en los

familiares y se recomienda que se haga en todos los
familiares en 1er. Grado.
 Tratamiento en fase de cirrosis
 Esquemas convencionales para prevención, tratamiento
y diagnóstico oportuno de:
 Hipertensión portal hemorrágica
 Ascitis
 Peritonitis bacteriana espontánea
 Encefalopatía hepática
 Hepatoma
 Otras hepatopatías
 Virales, por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, etc.
 Escrutinio de HH en la población
 La utilidad y el valor real de programas de escrutinio en
la población general es controversial
 La HH posee criterios convencionales para su escrutinio
(definidos y aceptados por la OMS), éstos son:
 Fase latente o inicialmente asintomática
 Historia natural bien conocida, incluyendo sus fases
latentes y establecidas o desarrolladas
 Existencia de un método confiable de escrutinio
 Aceptación del método por la población
 Una política razonable o aceptable de a quien tratar
 Demostración de que la prueba es coste-beneficio1

1
EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000;33:485–504.
 Escrutinio de HH en la población
 Para el escrutinio, aún deben perfeccionarse los
aspectos conceptuales tales como la definición de un
caso, definición fenotípica, genotípica y cuáles métodos
o protocolos deben utilizarse

 Al efectuar escrutinio e identificar una enfermedad

genética, surge un problema potencial por el riesgo de
estigmatización y problemas con las compañías de
seguros o de empleo.