CUADRO 367e2 Clasificación de los síndromes de sobrecarga de hierro 367e-1

367e Enfermedades genéticas,

metabólicas e infiltrantes que
Hemocromatosis hereditaria (HH)
Relacionada con el gen HFE (tipo 1)
C282Y/C282Y
afectan al hígado C282Y/H63D
Bruce R. Bacon Otras mutaciones del gen HFE
No relacionada con el gen HFE
HH juvenil
Hay un número de padecimientos hepáticos que se clasifican como trastor-
nos genéticos, metabólicos e infiltrantes (cuadro 367e-1). Entre las enfer- HJV: hemojuvelina (tipo 2a)
medades hereditarias se encuentran la hemocromatosis, la enfermedad de HAMP: hepcidina (tipo 2b)
Wilson, la deficiencia de antitripsina α1 (α1AT, α1 antitrypsin) y la fibrosis

CAPÍTULO 367e
HH relacionada con el TfR2 (tipo 3)
quística (CF, cystic fibrosis). La hemocromatosis es el trastorno hereditario HH relacionada con la ferroportina (tipo 4)
más común de las poblaciones caucásicas, en las cuales se identifica suscep-
Sobrecarga de hierro africana
tibilidad genética para la enfermedad en uno de cada 250 individuos. En los
últimos 15 años se ha hecho más aparente que la esteatosis hepática no al- Sobrecarga de hierro secundaria
cohólica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) es la causa más común de Anemias que acumulan hierro
elevación de enzimas hepáticas en la población estadounidense. Este pade- Sobrecarga de hierro parenteral
cimiento se discute con mayor detalle en el capítulo 364. Los trastornos Hepatopatía crónica
infiltrantes del hígado son poco frecuentes en términos relativos.
Diversas

Enfermedades genéticas, metabólicas e infiltrantes que afectan al hígado

HEPATOPATÍAS GENÉTICAS
Hemocromatosis hereditaria La HH (hemochromatosis) es un trastorno
común del metabolismo del hierro que se transmite de padres a hijos (cap.
428). El conocimiento sobre la enfermedad y su expresión fenotípica han
cambiado desde 1996, cuando se identificó el gen responsable (llamado
HFE), lo cual permitió la examinación genética para identificar las dos
mutaciones principales (C282Y y H63D) responsables de la HH relaciona-
da con el gen HFE. Desde entonces se han identificado muchos genes y
proteínas adicionales que permiten comprender mejor la captación y la
liberación del hierro, y caracterizar causas adicionales de sobrecarga here-
ditaria de dicho metal (cuadro 367e-2).
La mayoría de los pacientes con HH no desarrolla síntomas, sin embar-
go cuando éstos se presentan son a menudo inespecíficos e incluyen debi-
lidad, fatiga, letargia y pérdida de peso. Los síntomas específicos vinculados
con los órganos incluyen dolor abdominal, artralgias y signos y síntomas
de hepatopatía crónica. En la actualidad, por lo general, los pacientes se
diagnostican antes de que muestren síntomas, mediante estudios familia-
res o a través de análisis de monitorización del hierro. Numerosos estudios
demográficos prospectivos han demostrado que cerca de uno de cada 250
individuos con ascendencia del norte de Europa es homocigótico para el
alelo C282Y, mientras que la frecuencia de heterocigosidad es de 10%. Es
importante considerar la presencia de hemocromatosis hereditaria en pa-
cientes con signos y síntomas de HH confirmada. Cuando se encuentren
CUADRO 367e1 Enfermedades genéticas, metabólicas e infiltrantes
que afectan al hígado
Genéticas
• Hemocromatosis hereditaria
• Enfermedad de Wilson
• Deficiencia de antitripsina α1
• Fibrosis quística
Metabólicas
• Esteatosis hepática no alcohólica
• Enfermedades del almacenamiento de los lípidos
• De Gaucher
• De Niemann-Pick
• De Tangier
• De Fabry
• Porfirias
• Porfiria cutánea tardía
Enfermedades infiltrantes
• Amiloidosis
• Granulomas
• Sarcoidosis
• Linfoma
Sobrecarga de hierro neonatal
Aceruloplasminemia
Atransferrinemia congénita
Abreviaturas: HAMP, hepcidina; HJV, hemojuvelina; TfR2, receptor de la transferrina 2.
estudios séricos de hierro anómalos, no es necesario esperar a que los sig-
nos y los síntomas típicos de la HH se presenten antes de considerar el
diagnóstico. Sin embargo, una vez que se ha contemplado la posible pre-
sencia de la patología en una persona con análisis genéticos anómalos
(mediante estudios familiares de monitorización de hierro alterados) o
que presenta cualquiera de los síntomas (cuadro 367e-3) o signos clínicos
(cuadro 367e-4) típicos de la enfermedad, el diagnóstico definitivo es re-
lativamente sencillo. Es importante obtener la saturación de transferrina
(el hierro sérico dividido entre la capacidad total de unión al hierro [TIBC,
total iron-binding capacity] o transferrina, multiplicado por 100%) y las
concentraciones de ferritina. Dichos valores están elevados en pacientes
sintomáticos. Hay que recordar que la ferritina es un reactivo de fase agu-
da y puede elevarse en otros trastornos inflamatorios, como la artritis reu-
matoide o en varias enfermedades neoplásicas (p. ej., el linfoma u otros
cánceres). Asimismo, los niveles de ferritina sérica aumentan en la mayo-
ría de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH, nonalcoho-
lic steatohepatitis), hepatitis C y hepatopatía alcohólica en ausencia de
sobrecarga de hierro.
En la actualidad, si los pacientes tienen una saturación o una concen-
tración de ferritina elevada, es necesario realizar exámenes genéticos; si
son homocigóticos para la mutación C282Y o heterocigóticos compuestos
(C282Y/H63D), el diagnóstico se confirma. En caso de que las enzimas
hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT, alanine aminotransferase] y as-
partato aminotransferasa [AST, aspartate aminotransferase]) estén eleva-
das, o la concentración de ferritina sea > 1 000 μg/L, hay que considerar la
toma de una biopsia del hígado, puesto que la frecuencia de fibrosis avan-
zada en estos individuos es mayor. En las muestras de tejido es posible
encontrar depósitos de hierro distribuidos de manera periportal con un
gradiente periportal/pericentral; hay presencia de hierro de manera pre-
dominante en células parenquimatosas, pero no en las células de Kupffer.
CUADRO 367e3 Síntomas de la hemocromatosis hereditaria
Síntoma %
Debilidad, letargia y fatiga 40-85
Apatía y pérdida de interés 40-85
Dolor abdominal 30-60
Pérdida de peso 30-60
Artralgias 40-60
Pérdida de la libido e impotencia 30-60
Amenorrea 20-60
Síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva 0-40

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 367e-2 CUADRO 367e4 Signos físicos en pacientes con hemocromatosis hereditaria
Signos % estructura de la α1AT, interfiriendo con la exportación hepatocelular.
Hepatomegalia 60-85
Cirrosis 50-95
Pigmentación cutánea 40-80
Artritis (de la segunda y la tercera articulaciones 40-60
metacarpofalángicas)
Diabetes clínica 10-60
Esplenomegalia 10-40
Pérdida del vello corporal 10-30
Atrofia testicular 10-30
Miocardiopatía dilatada 0-30
PARTE 14
TRATAMIENTO HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
El tratamiento de la HH es relativamente sencillo; consiste en realizar
una flebotomía semanal para reducir los depósitos de hierro, tomando
Trastornos del aparato digestivo
en cuenta que cada unidad de sangre contiene de 200 a 250 mg de
hierro. Si los pacientes se diagnostican y tratan antes de que desarro-
llen fibrosis hepática, es posible evitar todas las complicaciones de la
enfermedad. El mantenimiento mediante flebotomía es necesario en
la mayoría de los pacientes y por lo general es exitoso con la remoción
de una unidad de sangre cada dos a tres meses. Los estudios familiares
se realizan a todos los familiares de primer grado y deben incluir satu-
ración de transferrina, ferritina y valoración genética.
Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario
de la homeostasis del cobre, descrito por primera vez en 1912 (cap. 429). El
gen de esta enfermedad se descubrió en 1993, con la identificación de una
ATPasa de tipo P, la ATP7B. Esta proteína está involucrada en el transporte
del cobre y es necesaria para exportar dicho metal de los hepatocitos. Por
tanto, el cobre se acumula en el hígado de pacientes con mutaciones en el
gen que codifica a la ATP7B y al final se genera hepatopatía.
La presentación clínica de la enfermedad de Wilson es variable e incluye
hepatitis crónica, esteatosis hepática y cirrosis en adolescentes y adultos jó-
venes. La presencia de manifestaciones neurológicas, como alteraciones del
habla y diversos trastornos motrices, indica que hay hepatopatía. El diagnós-
tico incluye concentraciones bajas de ceruloplasmina, incremento de la ex-
creción urinaria de cobre, presencia de anillos de Kayser-Fleischer en las
córneas y concentraciones elevadas de cobre en el hígado, en el escenario
clínico apropiado. El diagnóstico genético de la enfermedad de Wilson es
difícil puesto que se han descrito más de 500 mutaciones en la ATP7B con
diferentes grados de frecuencia y penetración en ciertas poblaciones.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE WILSON
El tratamiento consiste en la administración de quelantes del cobre,
como la D-penicilamina y la trientina. También se ha corroborado la
función del acetato de cinc. El tratamiento médico es de por vida, pues-
to que la interrupción de la terapia puede generar recidivas graves que
provocan insuficiencia hepática e incluso la muerte. Un trasplante de
hígado cura el defecto metabólico subyacente y restablece el fenotipo
normal con respecto a la homeostasis del cobre.
Deficiencia de antitripsina α1 La deficiencia de α1AT se describió por pri-
mera vez en la década de 1960 en pacientes con neumopatía grave. La
α1AT es una glucoproteína de 52 kDa producida por los hepatocitos, los
fagocitos y las células epiteliales de los pulmones, que inhibe a las protea-
sas de serina, en particular a la elastasa de los neutrófilos. En la deficiencia
de α1AT, las concentraciones elevadas de elastasa de los neutrófilos son
capaces de provocar lesiones pulmonares progresivas por degradación de
la elastina que producen enfisema prematuro. En la década de 1970, la
deficiencia de α1AT se describió como causa de enfermedad hepática en
recién nacidos, también conocida como “hepatitis neonatal”. Ahora se
sabe que provoca hepatopatía en la lactancia, o en la etapa preescolar, la
adolescencia y la edad adulta.
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En la deficiencia de α1AT, las variantes en el gen inhibidor de las protei-
nasas (Pi, proteinase inhibitor) localizado en el cromosoma 14 alteran la
Agregados de polímeros deformes de α1AT se acumulan en el retículo en-
doplásmico de los hepatocitos. Hay más de 75 variantes de α1AT. En la
nomenclatura convencional se identifica a las variedades normales como
PiMM; estos individuos tienen niveles normales sanguíneos de α1AT. Las
variantes irregulares más comunes se denominan S y Z. Los individuos
homocigotos para la mutación Z (PiZZ) tienen concentraciones bajas de
α1AT (cerca de 15% menos de lo normal) y son susceptibles a desarrollar
enfermedades hepáticas y pulmonares, o ambas, no obstante sólo una pro-
porción de los pacientes PiZZ (cerca de 25%) presenta manifestaciones de
la enfermedad. Las variantes nulas tienen concentraciones indetectables
de α1AT y son susceptibles a neumopatía prematura.
La deficiencia de α1AT se ha identificado en todas las poblaciones; sin
embargo, el padecimiento es más común en pacientes con ascendencia
ibérica o del norte de Europa. El trastorno afecta a aproximadamente uno
de cada 1 500 a 2 000 individuos en Norteamérica. La evolución natural de
la deficiencia de α1AT es muy diversa; muchos individuos con la variante
PiZZ nunca desarrollan la enfermedad, mientras que otros pueden pre-
sentar cirrosis infantil que requiere trasplante de hígado.
En la edad adulta, el diagnóstico a menudo se realiza durante la valora-
ción de pacientes con alteraciones en exámenes del hígado o con cirrosis.
Indicios del diagnóstico incluyen neumopatía coexistente a una edad relati-
vamente temprana o antecedentes familiares de enfermedad pulmonar y
hepática, o ambas. En ocasiones los pacientes presentan síntomas de neumo-
patía con tos y disnea. La patología hepática puede ser asintomática o pre-
sentarse sólo con fatiga o con complicaciones de hepatopatía descompensada.
El diagnóstico de deficiencia de α1AT se confirma con análisis de san-
gre que muestran niveles séricos bajos de antitripsina α1, acompañados de
determinaciones de Pi. La mayoría de los pacientes con hepatopatía tiene
las variantes PiZZ o PiSZ; de manera ocasional, los pacientes con PiMZ
tienen concentraciones reducidas de α1AT, pero por lo general no presen-
tan concentraciones tan bajas para provocar la enfermedad. A menudo se
toma una biopsia de hígado para determinar la etapa de la fibrosis hepáti-
ca y se observan glóbulos PAS-positivos resistentes a la diastasa en la peri-
feria de los lobulillos hepáticos.
TRATAMIENTO DEFICIENCIA DE ANTITRIPSINA α1
El tratamiento de la deficiencia de α1AT por lo general es inespecífico
y de apoyo. Los pacientes con afecciones del hígado deben evitar otras
fuentes de daño hepático, como el alcohol. Es importante buscar datos
de otras enfermedades hepáticas (p. ej., hepatitis virales B y C, hemo-
cromatosis y NAFLD) y tratarlas si es posible. El tabaquismo es capaz de
empeorar la progresión de las neumopatías en pacientes con deficien-
cia de α1AT y debe descontinuarse. Los neumópatas son candidatos
para recibir infusiones de α1AT, las cuales han demostrado impedir la
generación de daño pulmonar posterior. Los trasplantes son curativos
en casos en los que ocurre descompensación de hepatopatía. Después
del trasplante, los pacientes expresan el fenotipo de Pi del donante.
Por último, el riesgo de carcinoma hepatocelular aumenta de manera
significativa en pacientes con cirrosis por deficiencia de α1AT.
Fibrosis quística La CF debe considerarse también como una forma here-
ditaria de hepatopatía crónica, aunque las principales manifestaciones de
la CF incluyen enfermedad pulmonar crónica e insuficiencia pancreática
(cap. 313). Un pequeño porcentaje de pacientes con CF que sobrevive has-
ta la edad adulta desarrolla una forma de cirrosis biliar caracterizada por
anomalías de las enzimas hepáticas colestásicas y hepatopatía crónica. En
ocasiones, el ácido ursodesoxicólico es útil para restablecer la normalidad
de los exámenes hepáticos y para reducir los síntomas. La enfermedad
progresa de manera lenta.
ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HÍGADO
Esteatosis hepática no alcohólica La NAFLD y la NASH son enfermedades
hepáticas comunes que alteran los resultados de los exámenes de laborato-
rio y que progresan hasta desarrollar cirrosis. La NAFLD y la NASH se
revisan con detalle en el capítulo 364.
Enfermedades por almacenamiento de los lípidos Hay un número de inusua-
les enfermedades que involucran al hígado, incluyendo las enfermedades
de Gaucher y de Niemann-Pick, ambas trastornos hereditarios (cap.
433e). Otros padecimientos poco comunes son la abetalipoproteinemia, la
 CUADRO 367e5 Enfermedades por almacenamiento de los lípidos
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Abetalipoproteinemia
Enfermedad de Tangier
Enfermedad de Fabry
Hiperlipoproteinemias de tipo I y tipo IV
enfermedad de Tangier, la enfermedad de Fabry y las hiperlipoproteine-
mias de tipo I y tipo V (cuadro 367e-5). Se desarrolla hepatomegalia por
el mayor almacenaje de grasa y se encuentran niveles elevados de glucóge-
no en el hígado.
Porfirias Son un grupo de trastornos metabólicos que se caracterizan por
defectos en la biosíntesis de moléculas hemo necesarias para la formación
de numerosas hemoproteínas, como la hemoglobina, la mioglobina, la
catalasa y los citocromos (cap. 430). Las porfirias se presentan como
enfermedades agudas o crónicas; las primeras provocan episodios recu-
rrentes de dolor abdominal, mientras que la patología crónica se caracte-
riza por lesiones cutáneas dolorosas. La porfiria cutánea tardía (PCT,
porphyria cutanea tarda) es la más común de este grupo. Los pacientes
presentan lesiones vesiculares características en áreas de la piel expuestas
al sol, en particular los dorsos de las manos, las puntas de los oídos o las
mejillas. Cerca de 40% de los pacientes con PCT tiene mutaciones en el
gen de la hemocromatosis (HFE) y alrededor de 50% padece hepatitis C;
por tanto, es importante realizar estudios del hierro, análisis genéticos
para identificar mutaciones en el gen HFE y pruebas para descartar hepa-
titis C en todos los pacientes que presentan PCT. Esta patología también
está relacionada con el consumo excesivo de alcohol y de algunos medica-
mentos, en especial los estrógenos.
TRATAMIENTO PORFIRIAS
El pilar del tratamiento de la PCT es la reducción del hierro mediante
flebotomía terapéutica, la cual disminuye de manera exitosa las lesio-
nes cutáneas en la mayoría de los pacientes. Asimismo, es importante
tratar la hepatitis C, en caso de que esté presente. La porfiria intermi-
tente aguda se presenta con dolor abdominal; el diagnóstico se orienta
por la evasión de ciertos factores precipitantes como el ayuno y ciertos
alimentos. Se ha administrado hemo, en forma de hematina, por vía
intravenosa como medida terapéutica.
TRASTORNOS INFILTRANTES
Amiloidosis La amiloidosis es un trastorno metabólico provocado por la
acumulación de proteínas insolubles mal plegadas, ensambladas de mane-
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ra aberrante y depositadas en una variedad de tejidos (cap. 136). La ami- 367e-3
loidosis se divide en dos tipos, primaria y secundaria, con base en los
amplios conceptos de vinculación con el mieloma (primaria) o enferme-
dades inflamatorias crónicas (secundaria). Esta enfermedad por lo general
es poco frecuente, aunque puede ser más común en ciertas poblaciones y
en relación con ciertas patologías. Por ejemplo, cuando está vinculada con
la poliserositis familiar recurrente, se observa de manera común en judíos
sefarditas y armenios que viven en Armenia y con menor frecuencia en
judíos asquenazíes, turcos y árabes. La amiloidosis afecta a menudo a
pacientes que sufren de tuberculosis y lepra, y se observa en hasta 10 a 15%
de pacientes con espondilitis anquilosante, artritis reumatoide o enfer-
medad de Crohn. En un estudio de patología quirúrgica se encontró ami-
loidosis en <1% de los casos. Por lo general, el hígado está involucrado en
CAPÍTULO 367e
casos de amiloidosis sistémica, sin embargo su afección no es aparente en
términos clínicos y sólo se documenta durante la necropsia. Los signos
histopatológicos en el hígado incluyen tinción positiva con el colorante
histoquímico rojo Congo en la que hay birrefrigencia de color verde man-
zana con la luz polarizada.
Granulomas Es frecuente encontrar granulomas en el hígado durante la
valoración de irregularidades de las enzimas hepáticas colestásicas. Los
granulomas se observan de manera ocasional en pacientes con cirrosis
biliar primaria, sin embargo hay otros signos clínicos (p. ej., prurito y fati-
Enfermedades genéticas, metabólicas e infiltrantes que afectan al hígado
ga) y de laboratorio (pruebas hepáticas colestásicas y anticuerpos mito-
condriales) característicos que permiten realizar un diagnóstico definitivo.
La infiltración granulomatosa también puede ser la manifestación hepáti-
ca principal de la sarcoidosis. Ésta es la presentación más común de granu-
lomas hepáticos (cap. 390). La vasta mayoría de estos pacientes no
requiere ningún tratamiento específico además de la terapia normal para
tratar la sarcoidosis. Sin embargo, un pequeño subgrupo puede desarrollar
una reacción desmoplásica particularmente molesta con un incremento
significativo de la fibrosis, que puede generar cirrosis e insuficiencia hepá-
tica. Algunos de estos pacientes requieren tratamiento inmunosupresor y
trasplante de hígado. Los individuos que tienen granulomas en el hígado
no relacionados con sarcoidosis, casi nunca requieren tratamiento.
Para realizar el diagnóstico se necesita una biopsia de hígado. Es impor-
tante confirmar un diagnóstico para identificar de manera cuidadosa la
causa de la elevación de las enzimas hepáticas. Algunos medicamentos son
capaces de provocar infiltración granulomatosa del hígado, en particular
el alopurinol.
Linfoma En ocasiones el linfoma produce lesiones hepáticas volumino-
sas, sin embargo también puede generar un trastorno infiltrante difícil de
diagnosticar que no revela ningún signo característico en los estudios de
imagen del abdomen (cap. 134). Los pacientes pueden presentar hepato-
patía grave, ictericia, hipoalbuminemia y elevación (leve a moderada) de
las aminotransferasas y de la fosfatasa alcalina.
Para corroborar el diagnóstico es necesaria una biopsia del hígado. Ésta
debe considerarse cuando análisis sistemáticos de la sangre no lleven a un
diagnóstico de disfunción hepática.