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C A P Í T U L O 1 2

CUATRO HERMANOS
DE UNA FAMILIA AFECTADOS
POR HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA

CASO CLÍNICO

En nuestra consulta se estudiaron cuatro hermanos varones jóve-

nes después de diagnosticar a uno de ellos de hemocromatosis
hereditaria (HH) tras haberse investigado una elevación del hierro en
una analítica de rutina. En todos los hermanos se realizó una anam-
nesis completa, una exploración física detallada y varias pruebas
complementarias: determinación de las mutaciones C282Y y H63D
del gen HFE, hemograma, bioquímica completa con perfil hepático,
estudio de la coagulación, determinación del hierro, ferritina e índice
de saturación de la transferrina (IST), inmunoglobulinas, serologías
virales, porfirinuria, anticuerpos no órgano-específicos, ecografía
abdominal, biopsia hepática con cuantificación del hierro e índice de
hierro hepático (IHH) y radiografías de manos y rodillas (tabla 1).
Finalmente, los cuatro hermanos fueron diagnosticados de HH y se
comenzó el tratamiento con flebotomías periódicas, presentando
buena respuesta analítica. En la actualidad todos permanecen asin-
tomáticos.
Tras la realización de las pruebas diagnósticas se observó que
los cuatro hermanos eran homocigotos C282Y, por lo que también se
L. CRESPO PÉREZ estudió a los padres, demostrándose que eran heterocigotos para el
M. VÁZQUEZ ROMERO C282Y y no padecían la enfermedad. La probabilidad calculada de
que en los cuatro hijos existiera este genotipo (homocigosis C282Y)
R. MANZANO FERNÁNDEZ
era muy baja (0,39%). Respecto al diagnóstico fenotípico se observa
V. F. MOREIRA VICENTE
que en todos los casos fueron apareciendo diversas alteraciones clí-
nicamente leves, pero que ya indicaban el desarrollo de la enferme-
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130 Cuatro hermanos de una familia afectados por hemocromatosis hereditaria

TABLA 1. Datos correspondientes a los cuatro hermanos

Edad (años) 34 32 31 22
Donante de sangre Sí No No No

Alcohol (g/día) < 60 No < 60 < 60

C282Y ++ ++ ++ ++

H63D – – – –

Datos de hepatopatía en No No No No
la exploración física
Impotencia No No No No

Artralgias Ocasionales No Ocasionales Ocasionales

Pigmentación de la piel Normal Normal Normal Normal

Alteraciones ECG Leves Leves No Leves

GOT (UI/dl) 27 47 27 36

GPT (UI/dl) 52 109 62 97

GGT (UI/dl) 40 22 20 24

Colesterol (mg/dl) 165 180 138 183

Triglicéridos (mg/dl) 86 103 44 59

Hierro (µg/ml) 171 176 143 189

Ferritina (ng/ml) 646,1 1.617 1.439 922,1

IST (%) 100 100 90,8 100

VHB y VHC Negativos Negativos Negativos Negativos

ANOE Negativos Negativos Negativos Negativos

Radiografía de manos Normales Normales – –

y rodillas
Fotocopiar sin autorización es un delito

Ecografía abdominal – Normal Normal Porta dilatada

Biopsia hepática: II/IV III/IV II/IV II/IV

siderosis en parénquima
Fibrosis portal Leve Sí Leve Leve

Hierro tejido (µg/g) 12.720 5.357 13.300 9.800

IHH 6,9 3 7,7 8

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L. Crespo Pérez, M. Vázquez Romero, R. Manzano Fernández y V. F. Moreira Vicente
dad: artralgias ocasionales, transaminasas dis-
cretamente elevadas, mínimas alteraciones en el
ECG y elevación de los parámetros del hierro. No
existían datos de hepatopatía avanzada, cardio-
patía grave, impotencia o hiperpigmentación en
ninguno de ellos. El diagnóstico temprano fue
fundamental para evitar posteriores complicacio-
nes. Ninguno de los hermanos tenía factores de
riesgo «ferrogénico» asociados, tales como
ingesta excesiva de alcohol, presencia de hiperli-
pemias, asociación con porfirias o esteatosis
hepática, que influyeran en el almacenamiento de
hierro, por lo que hubo pocas dudas diagnósti-
cas. En estos pacientes, con una penetrancia del
1%, la probabilidad de que 4 personas con el
genotipo C282Y/C282Y presentaran la enferme-
dad clínica sería de 1 entre 100 millones, lo que
obliga a reflexionar sobre si se trata de casos
excepcionales, si la penetrancia real es más ele-
vada o si se podría plantear la posibilidad de que
exista algún otro factor genético-ambiental aña-
dido que favorezca el desarrollo de la enferme-
dad cuando se presenta este genotipo [1].
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Hemocromatosis hereditaria.
COMENTARIOS
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA.
GENOTIPO Y EXPRESIÓN FENOTÍPICA
EN EL MUNDO Y EN ESPAÑA
INTRODUCCIÓN
El término hemocromatosis hereditaria (HH)
Fotocopiar sin autorización es un delito
engloba una serie de enfermedades genéticas
caracterizadas por un depósito progresivo de hie-
rro en distintos órganos que puede conducir a la
aparición de manifestaciones clínicas graves y
potencialmente letales [2, 3]. No obstante, si el
diagnóstico se establece precozmente y se inicia
un tratamiento mediante flebotomías de forma
precoz, se consigue normalizar la esperanza de
vida del paciente [4]. La HH es la enfermedad
genética más frecuente de la población caucási-
ca y, aunque su distribución es mundial, es espe-
131
cialmente común en los individuos de origen nor-
europeo, en los que la prevalencia es cercana a 1
de cada 200 sujetos [5, 6].
El descubrimiento del gen HFE y sus muta-
ciones ha facilitado notablemente el diagnóstico
de la HH, al permitir la detección de la enferme-
dad con independencia del grado de sobrecarga
férrica [2]. Inicialmente se identificaron dos muta-
ciones del gen HFE: la C282Y (cambio de cisteí-
na por tirosina en la posición 282) y la H63D
(cambio de histidina por aspartato en la posición
63) [7]. Sin embargo, hay otras formas de HH no
relacionadas con el gen HFE, y también una serie
de enfermedades adquiridas que cursan con
sobrecarga de hierro (hepatopatías crónicas,
anemias con sobrecarga de hierro, sobrecarga
parenteral o dietética de hierro, etc.) [8].
METABOLISMO DEL HIERRO
El hierro es un oligoelemento fundamental
para el correcto desarrollo de las funciones celu-
lares básicas. Sin embargo, también cataliza
reacciones químicas asociadas a la producción
de radicales libres, que pueden originar estrés
oxidativo y daño celular importante [3, 6]. Por
este motivo, los valores de hierro en el organismo
deben ser regulados de una manera estrecha
para conseguir un adecuado mantenimiento de
las funciones celulares con la mínima toxicidad
posible. La ingestión ordinaria de hierro en la
dieta occidental oscila entre 10 y 30 mg al día, y
en las personas sanas sólo se absorben de 1 a
2 mg al día. Los pacientes con HH pueden llegar
a absorber entre 3 y 6 mg de hierro por día, de tal
manera que el hierro en estos pacientes se acu-
mula a un ritmo aproximado de 0,5 g/año [7].
Cada día se pierden alrededor de 1-2 mg de hie-
rro, fundamentalmente debido a la descamación
de las células intestinales y a las pérdidas mens-
truales en el caso de las mujeres premenopáusi-
cas. En consonancia, se absorbe diariamente la
misma cantidad de hierro que se pierde, y así los
depósitos de este metal se mantienen en valores
estables. Los depósitos de hierro de una persona
sana acumulan entre 4 y 5 g de hierro, mientras
que una persona con HH puede acumular hasta
20 g. Los órganos en los que se produce mayor
acumulación de hierro en los pacientes con HH
son el hígado, el páncreas, el corazón, las articu-
laciones y la hipófisis.
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132 Cuatro hermanos de una familia afectados por hemocromatosis hereditaria
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En general, los pacientes suelen permanecer
asintomáticos hasta la quinta o la sexta década
de la vida. La afectación hepática es práctica-
mente universal, aunque en fases iniciales cursa
con alteraciones analíticas leves y la función
hepática sólo se deteriora de manera grave en
estadios muy avanzados de la enfermedad (cirro-
sis). Se estima que hasta el 30% de los sujetos
con HH no tratados desarrollarán un hepatocarci-
noma a lo largo de la evolución de la enfermedad
[9]. La hiperpigmentación cutánea típica de estos
enfermos se detecta hasta en el 70% de los suje-
tos en fases avanzadas [7), y hasta el 50% de los
cirróticos por HH desarrollarán diabetes insulino-
dependiente [10], motivo por el cual anteriormen-
te se conocía esta patología como «diabetes
bronceada». La artropatía está presente hasta en
el 45% de los casos y responde muy mal al tra-
tamiento con flebotomías. El depósito de hierro
en las células cardiacas hace que hasta el 30%
de los sujetos con HH desarrollen cardiopatía, en
forma de miocardiopatía dilatada, trastornos de
la conducción o insuficiencia cardiaca. La disfun-
ción hipofisaria por acumulación de hierro oca-
siona hipogonadismo hipogonadotropo, y la
impotencia sexual es más frecuente en la fase
cirrótica que en el estadio precirrótico [7]. Tal
como ocurre con la artropatía, el hipogonadismo
prácticamente no mejora tras el tratamiento con
flebotomías.
IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PRECOZ
Las principales causas de muerte en los
pacientes con HH que no reciben ningún tipo de
tratamiento son la cirrosis hepática, el carcinoma
hepatocelular, la diabetes y la miocardiopatía. El
riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma está
aumentado más de 200 veces en pacientes varo-
nes mayores de 55 años con cirrosis secundaria
a HH [11]. Además, los resultados del trasplante
hepático en estos enfermos son peores que los
de la población general, quizá por una mayor tasa
de infecciones y de complicaciones cardiacas en
el posoperatorio [12].
Sin embargo, en ausencia de cirrosis, diabe-
tes y miocardiopatía, la supervivencia de los
pacientes con HH es similar a la de la población
general, siempre que se inicie el tratamiento en
esos momentos. Por tanto, el diagnóstico precoz
de estos pacientes mejora claramente su pronós-
tico [6].
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
El diagnóstico de HH puede establecerse
mediante la conjunción de las manifestaciones
clínicas típicas de la enfermedad, la detección
de anomalías del metabolismo del hierro
mediante pruebas serológicas, la realización del
estudio genético y el resultado de la biopsia
hepática.
Pruebas serológicas
La elevación del IST es la manifestación feno-
típica más temprana de la HH y la mejor técnica
para un diagnóstico precoz de la enfermedad. Se
calcula dividiendo la sideremia entre la capacidad
total de unión del hierro a la transferrina [5, 7].
Cuando su valor supera el 50% en mujeres y el
60% en varones, la saturación de la transferrina
tiene una sensibilidad del 92% y una especificad
del 93% para el diagnóstico de HH. Si se reduce
el punto de corte a 45%, la especificidad dismi-
nuye de manera significativa pero la sensibilidad
aumenta hasta aproximarse al 100%. Por este
motivo, se recomienda descartar HH en los suje-
tos con IST mayor del 45% [5].
La ferritina sérica varía según la edad y el
sexo, es un buen reflejo de los depósitos de hie-
rro del organismo y es útil y sensible, pero no
específica (existen numerosas causas de hiperfe-
rritinemia, como el alcoholismo, las neoplasias,
las hepatitis virales crónicas, la esteatohepatitis
no alcohólica, diversas enfermedades inflamato-
rias crónicas, etc.). Valores superiores a 300 ng/
ml en varones y 200 ng/ml en mujeres pueden su-
Fotocopiar sin autorización es un delito
gerir el diagnóstico de HH [7]. Si los valores de
ferritina son superiores a 1.000 ng/ml se debe
realizar una biopsia hepática para descartar que
exista fibrosis ya establecida. Por otro lado, los
pacientes con concentraciones de ferritina infe-
riores a 1.000 ng/ml, sin hepatomegalia y con
transaminasas normales, no tienen riesgo de pre-
sentar fibrosis significativa en la biopsia hepática
[13]. La sideremia carece de sensibilidad y de
especificidad [7].
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L. Crespo Pérez, M. Vázquez Romero, R. Manzano Fernández y V. F. Moreira Vicente
Estudio genético
Gen HFE
El descubrimiento del gen HFE en 1996 pro-
porcionó una nueva herramienta para el diagnós-
tico de la HH. El estudio genético en la HH
permite la detección de la enfermedad con inde-
pendencia del grado de sobrecarga férrica, lo que
evita en una gran proporción de casos la realiza-
ción de la biopsia hepática [2, 14].
El gen HFE codifica una proteína del comple-
jo mayor de histocompatibilidad de clase I, que
se fija a la ß-2 microglobulina e interacciona con
el receptor de la transferrina I, modulando el
transporte celular del hierro [6, 7]. Se han identi-
ficado dos mutaciones fundamentales, la C282Y
y la H63D. Actualmente se acepta que los indi-
viduos con sobrecarga férrica que son homo-
cigotos para la mutación C282Y pueden ser
diagnosticados de HH sin necesidad de biopsia
hepática [15].
El estudio genético se utiliza para confirmar
el diagnóstico en un paciente con sospecha de
HH con sobrecarga férrica evidenciada por la ele-
vación del IST o de ferritina, o con concentracio-
nes de hierro elevadas en la biopsia hepática.
Sólo la homocigosis C282Y y la doble heteroci-
gosis C282Y/H63D deberían considerarse indica-
tivos de HH. La realización de biopsia hepática
se puede evitar en los homocigotos C282Y en
ausencia de hiperferritinemia marcada (< 1.000
ng/ml) y de elevación de transaminasas.
Cribado familiar y poblacional
El estudio genético es útil para el diagnóstico
familiar de HH. A diferencia de los análisis bioquí-
micos, sólo hay que realizar el análisis genético
una vez y su diagnóstico es definitivo. Basta
Fotocopiar sin autorización es un delito
efectuar el estudio genético al cónyuge, y, en
caso de que éste sea portador, proceder al análi-
sis de todos los hijos [7]. El estudio genético para
el cribado poblacional tiene menos valor, dado
que hay casos de HH hereditaria sin mutaciones
detectables del gen HFE (10-20% de las HH
hereditarias escaparían al test genético) y casos
con mutaciones conocidas que nunca desarrolla-
rán manifestaciones fenotípicas de la enferme-
dad [7]. La HH podría cumplir todos los precep-
133
tos establecidos por la Organización Mundial de
la Salud (OMS) para la realización de un cribado
poblacional de una enfermedad. Estos preceptos
se basan en que la enfermedad que hay que cri-
bar debe tener una prevalencia significativa, ha
de asociarse a un pronóstico grave en caso de no
recibir tratamiento, sus métodos diagnósticos
deben ser no invasivos y capaces de llegar al
diagnóstico en la fase asintomática, y su trata-
miento debe modificar de forma significativa la
historia natural de la enfermedad; y todo ello ha
de ser coste-efectivo [16]. No cabe duda de que
la HH (o al menos la predisposición a desarrollar-
la) es relativamente prevalente en nuestro país.
Uno de cada 1.000 neonatos en España es
homocigoto para la mutación C282Y del gen
HFE, mientras que uno de cada 100 es doble
heterocigoto para las mutaciones C282Y y H63D
del mismo gen [17]. Se sabe que, si no se diag-
nostica y se trata a tiempo, la HH puede causar
grave morbilidad y mortalidad. De todos los pre-
ceptos establecidos por la OMS, el más difícil de
evaluar es el relativo a que el diagnóstico tem-
prano (pruebas serológicas y/o genéticas) resulte
coste-efectivo. Por el momento no se ha acepta-
do un cribado poblacional para la HH. Aunque
algunos bancos de sangre españoles sí aceptan
sangre procedente de donantes hemocromatósi-
cos, aún son mayoría los que no lo hacen [17].
Penetrancia del gen HFE
Uno de los temas más controvertidos, sobre
todo últimamente, es la verdadera prevalencia del
gen y, por tanto, la verdadera prevalencia de la
enfermedad clínica. Se creía que los individuos
homocigotos C282Y desarrollarían la enfermedad
clínica con una alta frecuencia, pero algunos
estudios han proporcionado resultados tremen-
damente dispares, lo que justifica la importante
controversia que existe actualmente en la comu-
nidad científica respecto a este tema. Así, según
Olynyk et al. [18], en individuos homocigotos
C282Y la enfermedad clínica se desarrolla en el
50% de los casos, y hay datos bioquímicos de
sobrecarga de hierro en un 25% adicional. Beut
ler et al. [19] publicaron en 2002 un estudio con-
trovertido en el que se realizó un cribado de las
mutaciones del gen HFE, en una muestra pobla-
cional de 41.038 individuos en Estados Unidos.
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134 Cuatro hermanos de una familia afectados por hemocromatosis hereditaria
Concluyó que sólo el 1% de los individuos
homocigotos C282Y desarrollarían la enferme-
dad clínica franca [19]. Parece probable que la
expresión bioquímica de sobrecarga de hierro
sea más frecuente que la expresión clínica clási-
ca de la enfermedad. Aunque la penetrancia
exacta del gen de la HH no se conoce, parece ser
muy inferior a la que inicialmente se suponía, y es
probable que, para el desarrollo de la enferme-
dad clínicamente florida, además de las mutacio-
nes del gen HFE también contribuyan otros fac-
tores (ambientales u otros factores genéticos).
Biopsia hepática
Actualmente se considera indicado realizar
una biopsia hepática para completar el diagnós-
tico de HH en pacientes de más de 40 años, ele-
vación de transaminasas y ferritina superior a
1.000 ng/ml, así como en casos en los que el
estudio genético no es concluyente [5]. Se puede
realizar una determinación cuantitativa del hierro
depositado en el hígado. Los parámetros más
utilizados para este fin son la concentración
hepática de hierro (CHI), definida como la canti-
dad de hierro por gramo de peso seco de hígado
(la CHI normal es inferior a 32 µmol/g, mientras
que valores superiores a 71 µmol/g sugieren
sobrecarga férrica secundaria a HH). El índice de
hierro hepático (IHH) es la CHI dividida por la
edad del paciente. Se basa en el concepto de
que los individuos con HH presentan una acu-
mulación progresiva de hierro con la edad, fenó-
meno que no se observa en otras enfermedades
hepáticas que pueden cursar con sobrecarga
férrica. El punto de corte se sitúa en 1,9 µmol/g/
año. De todos modos, hasta el 15% de los indi-
viduos homocigotos para la HH no alcanzan ese
valor, por lo que no puede considerarse un dato
diagnóstico patognomónico [7].
TRATAMIENTO
El tratamiento básico consiste en la realiza-
ción de flebotomías, un método sencillo, barato y
eficaz. Se acepta que debe comenzarse con fle-
botomías semanales o bisemanales de 500 ml de
sangre entera, realizándose determinaciones de
hemoglobina cada semana y de hierro sérico, IST
y ferritina cada 2 o 3 meses. Se deben mantener
hasta comprobar una hemoglobina inferior a 11 g/
dl, IST de menos del 50% y ferritina inferior a 50
ng/ml. Posteriormente se espaciarán las fleboto-
mías en periodos más largos, generalmente indi-
cándose a criterio del médico, pues no todos los
enfermos alcanzarán la mejora analítica al mismo
tiempo. Por cada 500 ml de sangre entera extra-
ídos se eliminan 250 mg de hierro. La mayoría de
los enfermos precisarán flebotomías de por vida
cada 2 o 3 meses. En caso de contraindicación
para la realización de flebotomías (p. ej., insufi-
ciencia cardiaca o anemia grave) se puede utili-
zar desferroxamina [7]. En los pacientes con
cirrosis hepática muy evolucionada puede estar
indicado el trasplante hepático, si bien los resul-
tados son peores que en individuos no hemocro-
matósicos [12].
HEMOCROMATOSIS EN EL MUNDO
Se sabe que la HH no se distribuye de modo
uniforme. Actualmente se cree que la mayor parte
de los enfermos con HH son descendientes de un
ancestro común de origen celta que vivió hace
sesenta o setenta generaciones, y a partir del cual
se ha extendido al resto de poblaciones, lo que
podría explicar su mayor prevalencia en la raza
blanca y en el norte de Europa, siendo menos fre-
cuente en otras razas, en África y en Asia [20, 21].
Aunque se cree que la alteración genética predo-
minante en Europa y en Norteamérica proviene de
un ancestro de origen celta del centro-norte euro-
peo (hipótesis celta), existen otras hipótesis que
afirman que la mutación C282Y podría haberse
iniciado en el sur de la península escandinava y
que posteriormente fue extendida por los vikingos
(hipótesis vikinga) [22]. La mayor frecuencia se
encuentra en las poblaciones procedentes del
norte de Europa y, especialmente, de Irlanda,
donde el 90% de los sujetos con HH son homo-
cigotos para la mutación C282Y [23, 24]. Sin
Fotocopiar sin autorización es un delito
embargo, en países del sur de Europa, como Ita-
lia, el sur de Francia o Grecia, la prevalencia de
homocigosidad para C282Y entre pacientes con
diagnóstico genotípico de HH se ha descrito
como sustancialmente inferior, entre el 50 y el
72% [2, 25]. Por este motivo, se ha generalizado
la idea de que la HH en el sur de Europa, espe-
cialmente en Italia, presenta una mayor heteroge-
neidad genética y que ello podría limitar la utilidad
de la genotipificación para el HFE como herra-
mienta diagnóstica en estos países [2].
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L. Crespo Pérez, M. Vázquez Romero, R. Manzano Fernández y V. F. Moreira Vicente
Por otra parte, se sabe que en algunas
zonas de Asia la mutación C282Y es muy infre-
cuente o virtualmente inexistente. En este senti-
do, Lee et al. [26] estudiaron una población de
individuos coreanos y no encontraron ningún
caso homocigoto ni portador de la mutación
C282Y. Hanson et al. [27] procedieron a una
revisión exhaustiva de varios estudios sobre
las frecuencias genotípicas de las mutaciones
del gen HFE en un gran número de países del
mundo. Estos autores aportan una serie de
datos aproximados que proceden de diversos
estudios poblacionales llevados a cabo a partir
de donantes de sangre, de población sana, de
voluntarios sanos y de estudios de cribado pre-
natales o de otras diversas procedencias, por lo
que las conclusiones deben ser valoradas con
precaución debido a la falta de uniformidad de
los trabajos mencionados. La principal conclu-
sión de esta revisión es que las mutaciones del
C282Y son prácticamente inexistentes en Asia,
en el subcontinente indio, en gran parte de Áfri-
ca y en la población del Asia austral. Por el con-
trario, la prevalencia es relativamente alta en
Estados Unidos y en Europa, destacando entre
otros países Irlanda y Dinamarca, y con frecuen-
cias más bajas en áreas del Mediterráneo, como
Francia, Grecia, Italia y España [27].
HEMOCROMATOSIS EN ESPAÑA
Recientemente se han publicado algunos
estudios con el objetivo de conocer mejor la ver-
dadera prevalencia genotípica de las dos princi-
pales mutaciones del gen HFE en España. En el
caso de la mutación C282Y, cuanto más al nor-
oeste mayor es la frecuencia, que desciende a
medida que nos desplazamos hacia el este y sur
de España. Así, Galicia, situada al noroeste, pre-
senta la mayor incidencia, probablemente debi-
Fotocopiar sin autorización es un delito
do al origen celta de su población y su estratégi-
ca situación geográfica. Esta distribución
coincide con la que se viene observando global-
mente en Europa: cuanto más al norte, mayor es
la frecuencia. Sin embargo, en España el com-
portamiento de la mutación H63D difiere de la
C282Y, y las áreas de mayor incidencia son el
País Vasco, Cataluña y Baleares. En cualquier
caso, se trata aún de un escaso número de estu-
dios, lo que dificulta la obtención de conclusio-
nes definitivas.
135
Genotipo de la hemocromatosis hereditaria
en España. Generalidades
En 2004, Pardo et al. [2] evaluaron los datos
demográficos, la expresión clínica, los paráme-
tros del hierro y las mutaciones C282Y y H63D
del gen HFE en un total de 222 pacientes. Encon-
traron un 83,3% de sujetos homocigotos C282Y
y un 5% de dobles heterocigotos C282Y/H63D.
No observaron diferencias significativas entre la
expresión fenotípica ni en la frecuencia de homo-
cigotos C282Y en los pacientes nacidos en el
norte o en el sur de España. Concluyen que el
patrón genético y la expresión fenotípica de la HH
en España son muy similares a los observados en
el norte de Europa, por lo que la heterogeneidad
genética para la HH que se ha descrito en Italia
no es circunstancia que pueda extrapolarse a la
totalidad de la cuenca mediterránea. Por tanto,
en España, la genotipificación de las principales
mutaciones de HFE es una herramienta útil para
la confirmación diagnóstica de la HH en la mayo-
ría de los pacientes [2].
En 2003, Sánchez et al. [28] realizaron un
estudio poblacional en España para conocer la
prevalencia de las distintas mutaciones del gen
HFE y su efecto sobre los parámetros del hierro.
Analizaron a 5.370 españoles donantes de sangre
y determinaron la frecuencia de las mutaciones
C282Y y H63D. Encontraron 8 casos (5 varones y
3 mujeres) homocigotos C282Y (0,15%) y 74 do-
bles heterocigotos C282Y/H63D (1,38%). Cuatro
de los 8 homocigotos C282Y, todos varones,
tenían valores séricos de ferritina elevados e IST
aumentado, mientras que ninguna de las mujeres
homocigotas C282Y presentó ambos parámetros
aumentados. Sólo un paciente de los 74 dobles
heterocigotos C282Y/H63D tenía concentracio-
nes de ferritina elevadas e IST aumentado. Las
cifras de ferritina e IST resultaron significativa-
mente más altas en los pacientes homocigotos
C282Y varones comparados con el resto de los
genotipos. Por tanto, este estudio concluye que
la frecuencia del genotipo homocigoto C282Y en
España es de 1:1.004 (frecuencia alélica C282Y
de 3,16%) y que dicho genotipo se asocia clara-
mente con un incremento en los parámetros del
hierro, encontrando expresión bioquímica de la
enfermedad en el 80% de los homocigotos
C282Y varones [28]. Se sabe que el sexo femeni-
no, debido a los periodos menstruales, está pro-
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136 Cuatro hermanos de una familia afectados por hemocromatosis hereditaria
tegido en cierta medida del desarrollo de sobre-
carga férrica, al menos hasta la menopausia.
Fenotipo de la hemocromatosis hereditaria
en España. Generalidades
Como ya se ha señalado con anterioridad, la
HH presenta una importante variabilidad fenotípi-
ca y es una enfermedad en la que pueden influir
numerosos factores. En 2005, Vázquez-Romero
et al. [29] realizaron un estudio fenotípico de una
población española con HH con el objetivo de
determinar y cuantificar objetivamente los princi-
pales rasgos fenotípicos (clínicos y/o analíticos)
de 88 pacientes con HH, además de valorar la
influencia de seis variables (edad, sexo, ingesta
de alcohol, situación de donante de sangre,
genotipo HFE e infección por el virus de la hepa-
titis C) en el grado de intensidad de la sobrecar-
ga de hierro en estos pacientes. De los 88 pa-
cientes analizados, 67 (76,1%) eran homocigotos
C282Y. El 38,6% no mostró ninguno de los sínto-
mas típicos de la enfermedad, el 30,9% presen-
taba alteraciones del metabolismo de la glucosa,
el 75% tenía concentraciones de hierro sérico
aumentadas, el 95,4% presentaba un IST aumen-
tado y el 93,2% tenía ferritina elevada. La ferriti-
na se elevó más en los varones, en los mayores
de 45 años y en los no donantes de sangre. Se
encontraron diferencias significativas en los valo-
res del IST entre los individuos homocigotos
C282Y y el resto de los genotipos, pero no hubo
diferencias en el IST respecto al sexo, a la edad o
a la situación de donante de sangre. Este estudio
concluye que los pacientes con HH tienen una
marcada variabilidad fenotípica, por lo que los
síntomas sirven únicamente como orientación
diagnóstica. Hasta el 38,6% de los pacientes de
esta serie no presentaban ningún síntoma de la
enfermedad, por lo que en los individuos con
datos analíticos, genéticos, histológicos eviden-
tes o muy indicativos de HH, pero que no pre-
sentan síntomas clásicos, no debería excluirse el
diagnóstico.
En 2001, Roa et al. [30] estudiaron a 40 miem-
bros de una misma familia con HH que residían
en una misma ciudad, con hábitos dietéticos y
sociales similares, demostrando que 29 de ellos
eran portadores de alguna mutación en el gen
HFE y que, sin embargo, sólo los individuos
homocigotos para la mutación C282Y desarrolla-
rían hemocromatosis con manifestaciones clíni-
cas evidentes. Sólo encontraron 3 pacientes con
patrón bioquímico compatible con HH, cuyo
diagnóstico se confirmó posteriormente median-
te biopsia hepática, y todos ellos eran homoci-
gotos para la mutación C282Y. Por tanto, conclu-
yen que la mutación C282Y está directamente
implicada en la aparición de hemocromatosis
y las otras mutaciones del gen HFE desempe-
ñan un papel secundario en el desarrollo de la
enfermedad.
Frecuencia genotipo/fenotipo en Cataluña
Ya en el 1998, Sánchez et al. [31] estudiaron
a 31 pacientes diagnosticados de HH y a 485
controles sanos, con el objetivo de conocer la
verdadera frecuencia de las mutaciones C282Y y
H63D en Cataluña. Veintisiete de los 31 enfermos
diagnosticados de HH (87,1%) fueron homocigo-
tos C282Y, mientras que no hubo ningún homoci-
goto H63D y sólo 2 pacientes (6,5%) fueron hete-
rocigotos compuestos C282Y/H63D. En el grupo
control sólo encontró 2 casos de homocigosis
C282Y (0,2%) y 20 casos (4,1%) de homocigosis
H63D. Concluyen que la frecuencia alélica de la
mutación C282Y en los pacientes diagnosticados
de HH es del 90,3% y en los controles del 3%,
mientras que la frecuencia alélica de la mutación
H63D entre los controles es del 21,7%. Por tanto,
afirman que la mutación C282Y es la más fre-
cuente entre los casos de HH en Cataluña y que
la frecuencia alélica para la mutación H63D en
controles (21,7%) es de las más elevadas jamás
descritas.
Altés et al. [17] publicaron en 2004 un estudio
en el que, tras analizar a 1.146 recién nacidos en
Cataluña con el objetivo de conocer la prevalen-
cia de las mutaciones C282Y, H63D y S65D del
gen HFE, detectaron un 4% de individuos homo-
Fotocopiar sin autorización es un delito
cigotos H63D y una frecuencia alélica de la muta-
ción H63D del 20%. Estos autores también ase-
guran que la frecuencia alélica del H63D en
Cataluña es de las más altas a escala mundial.
Los resultados de la frecuencia alélica de C282Y
son similares a los comunicados en el sur de
Francia, en la República Checa y en algunas
áreas de Italia.
Dada la elevada prevalencia de la mutación
H63D en Cataluña, Remacha et al. [32] evaluaron
en 2006 la relación entre el genotipo homocigoto
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L. Crespo Pérez, M. Vázquez Romero, R. Manzano Fernández y V. F. Moreira Vicente
H63D y el fenotipo (expresión bioquímica). Estu-
diaron a 7 homocigotos H63D, 4 de los cuales
presentaban sobrecarga férrica moderada, aun-
que significativamente menor que la que se iden-
tificó en los homocigotos C282Y. Concluyeron
que los homocigotos H63D presentaban patro-
nes de sobrecarga férrica más leve y que en este
genotipo sería de especial interés descartar otras
causas de sobrecarga férrica secundaria, como
hepatopatía crónica por virus de la hepatitis C
(VHC) o alcoholismo, síndrome metabólico y alte-
raciones hematológicas.
Aranda et al. [33] realizaron en 2006 un estu-
dio para determinar la prevalencia de las muta-
ciones más frecuentes del gen HFE (C282Y,
H63D y S65D) en un subgrupo de población
española de Tarragona. Analizaron a 812 sujetos
seleccionados al azar del censo electoral de tres
ciudades. El 4,8% de los sujetos estudiados fue-
ron homocigotos H63D y ninguno fue homocigo-
to C282Y ni S65D. El genotipo más frecuente en
esta población fue el heterocigoto H63D/wt
(32,3%). Las frecuencias alélicas de las mutacio-
nes C282Y, H63D y S65D fueron del 3,1, del 22,3
y del 1,2%. Este estudio demostró igualmente
una de las prevalencias de mutación H63D más
altas en Europa. Sus autores concluyen que el
46% de la población española de esta área del
Mediterráneo es portadora de al menos una de
las tres mutaciones que causan una absorción
incrementada de hierro.
Frecuencia genotipo/fenotipo en Baleares
Picornell et al. [34] publicaron en 2000 un
estudio acerca de la prevalencia de la mutación
C282Y del gen HFE en sujetos naturales de Ma-
llorca. Analizaron a 14 pacientes con HH y 420 cro-
mosomas de 210 adultos mallorquines sanos no
relacionados entre sí. En el grupo de los sujetos
Fotocopiar sin autorización es un delito
sanos encontraron a 11 individuos heterocigotos
(5,2%) pero no hallaron ningún homocigoto
C282Y. Por tanto, un total de 11 de los 420 cro-
mosomas estudiados eran portadores de la
mutación C282Y, con una frecuencia alélica del
2,62%. Por otro lado, 13 de los 14 pacientes
diagnosticados de HH fueron homocigotos
C282Y. Analizaron la frecuencia de mutaciones
en relación con la localización geográfica, con-
cluyendo que la frecuencia de la mutación C282Y
decrece de norte a sur y de oeste a este. Estos
137
resultados son similares a los obtenidos en paí-
ses del norte-oeste de Europa (Inglaterra, Irlanda,
Bretaña francesa, etc.) y también a los publica-
dos en estudios catalanes, sugiriendo un origen
celta de la mutación C282Y. Las frecuencias más
altas para la mutación C282Y en España se han
observado en Cantabria y en Galicia, con cifras
entre el 4 y el 5% (v. más adelante), mientras que
Cataluña y Mallorca presentan cifras intermedias.
Los autores concluyen que el número de sujetos
homocigotos que desarrollarán manifestaciones
fenotípicas (bioquímicas y/o clínicas) de la enfer-
medad es desconocido, dada la prevalencia
incompleta del gen HFE [34].
Estos mismos autores publicaron 2 años des-
pués otro estudio con el objetivo de determinar la
prevalencia de las mutaciones C282Y-H63D en el
conjunto de las islas Baleares y genotipar a un
grupo de pacientes diagnosticados de HH. Anali-
zaron a 665 adultos no relacionados entre sí y a
30 enfermos diagnosticados de HH [33]. Los
resultados obtenidos demostraron que la pobla-
ción balear no es homogénea. No encontraron
ningún portador de la mutación C282Y entre los
chuetas (descendientes de judíos sefarditas resi-
dentes en Mallorca) y tan sólo el 1,2% de porta-
dores en la isla de Menorca (1,2%), en compara-
ción con otras islas como Mallorca (4,7%) e Ibiza
(6,5%), cuyas frecuencias son más acordes a las
teóricas según su situación geográfica. Sin
embargo, la frecuencia de la mutación H63D fue
similar en las tres islas (27,5% en Menorca,
34,9% en Mallorca, 31,4% en Ibiza y 43,1% en
chuetas). Es llamativa la elevada frecuencia de
mutación H63D entre los chuetas en compara-
ción con la demostrada por otros estudios reali-
zados sobre judíos asquenazis, en los que la fre-
cuencia alélica para la mutación H63D osciló
entre el 8,6 y el 9,7%.
De los 30 enfermos diagnosticados de HH,
28 (90%) fueron homocigotos C282Y, 1 homo-
cigoto H63D y 2 heterocigotos compuestos
C282Y/H63D. La frecuencia alélica para la muta-
ción C282Y osciló entre el 0 y el 4,1%, y la de
H63D, entre el 17,4 y el 26,6% [35].
Frecuencia genotipo/fenotipo en Galicia,
en Cantabria y en el País Vasco
Como ya se ha comentado, parece que la dis-
tribución de la HH en España se corresponde con
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138 Cuatro hermanos de una familia afectados por hemocromatosis hereditaria
las corrientes migratorias del pueblo celta, aun-
que también existe una teoría vikinga. En España
existen dos poblaciones de claro origen celta:
Galicia y Asturias. En el año 2000 Soto et al. [36]
analizaron a 50 sujetos gallegos sanos no relacio-
nados, seleccionados al azar. Encontraron 6 ge-
notipos diferentes pero ningún homocigoto C282Y.
La frecuencia alélica que obtuvieron para la mu-
tación C282Y fue del 5% (similar a la de Gales o
a la de la Bretaña francesa, y muy por encima de
la encontrada en otras zonas de España), y para
la H63D, del 23% (similar a la de Holanda y a la
del País Vasco).
Un estudio publicado en 1999 analizó la pre-
valencia de la mutación C282Y del gen HFE tanto
en la población general cántabra como en un
grupo de pacientes cántabros diagnosticados de
HH. Asimismo se estudió la relación genotipo-
fenotipo para demostrar si existían diferencias
entre los enfermos con HH que presentan o no la
mutación C282Y. Analizaron a 60 pacientes diag-
nosticados de HH y a 213 donantes de sangre. Se
detectó una frecuencia alélica de la mutación
C282Y del 4,4% en la población general. De los
pacientes diagnosticados de HH, el 67% fue
homocigoto C282Y —cifras similares a las de
Francia e Italia, pero menor que las de Estados
Unidos (83%) y Australia (100%)—, el 6% fue
doble heterocigoto y el 27% no presentó muta-
ciones. No se encontraron diferencias clínicas ni
analíticas entre los que tenían mutaciones del gen
HFE y los que no. Esta cifra parece algo menor de
la esperada para una comunidad española locali-
zada en el norte de la Península. Por tanto, los
autores concluyen que la HH parece comportarse
de una manera más heterogénea que en otras
zonas del norte de Europa. Como posibilidades se
ha considerado que pudiera existir otra mutación
no identificada hasta el momento en el gen HFE
de la HH, o bien algún otro gen, ya que en esta
serie el porcentaje de pacientes que no presentan
ninguna mutación del gen HFE es del 27% [37].
De Juan et al. [38] realizaron en 2001 un estu-
dio para conocer cuál era la verdadera frecuencia
de las tres principales mutaciones del gen HFE en
la población del País Vasco. Para ello estudiaron a
116 controles sanos y a 35 enfermos HH residen-
tes en el País Vasco, aunque algunos habían emi-
grado desde Galicia. El 57% de los pacientes
diagnosticados de HH fueron homocigotos C282Y;
el 11%, heterocigotos compuestos C282Y/H63D,
y el 2,85%, heterocigotos compuestos H63D/S65D.
Concluyen que la frecuencia de las mutaciones
H63D y S65D son altas entre la población vasca.
Frecuencia genotipo/fenotipo en Madrid
y en Toledo
Ropero et al. [39] diseñaron en 2005 un estu-
dio para determinar la incidencia de las mutacio-
nes C282Y y H63D del gen HFE en la Comunidad
de Madrid, ya que un análisis genético permitiría
identificar tempranamente a individuos asintomáti-
cos. Hay que tener presente que en Madrid reside
gente procedente de toda España, lo que podría
falsear los resultados del estudio. Reclutaron a un
total de 551 neonatos, y en todas las muestras
analizaron las mutaciones C282Y y H63D del gen
HFE. La frecuencia alélica de la mutación C282Y
fue del 2,3%, y la frecuencia alélica para H63D, del
21,1%. No encontraron ningún homocigoto
C282Y, y la doble heterocigosidad C282Y/H63D
sólo se observó en 2 recién nacidos (0,4%, uno de
cada 275). De este estudio cabe destacar la eleva-
da incidencia de la doble heterocigosidad, lo que
podría justificar un cribado neonatal, ya que tanto
los homocigotos para la mutación C282Y como
los dobles heterocigotos para la mutación C282Y
y H63D se consideran genotipos potencialmente
causantes de la enfermedad, y conocer de ante-
mano el genotipo podría ayudar a evitar que la
enfermedad se desarrolle en la fase adulta.
Estos mismos autores publicaron al año
siguiente otro estudio similar, con los mismos
objetivos, esta vez sobre 1.000 neonatos nacidos
en la Comunidad de Madrid. La frecuencia alélica
obtenida para la mutación C282Y fue del 1,7%, y
para la mutación H63D, del 16,4%. Estas cifras
fueron menores de las esperadas, ya que, por
ejemplo, en Italia la frecuencia alélica para la
Fotocopiar sin autorización es un delito
mutación C282Y oscila entre el 4,8% en el norte
y el 1,5% en el sur, y en Portugal es del 5,8% en
el norte y del 0,9% en el sur. No encontró ningún
homocigoto C282Y, hubo 31 (3,1%) heterocigo-
tos C282Y, 32 (3,2%) homocigotos H63D, 264
(26,4%) heterocigotos H63D y 2 (0,2%) heteroci-
gotos compuestos [40]. Estos autores recalcan la
idea de que la mutación C282Y en España pudo
ser un legado de los celtas, ya que la influencia
vikinga en nuestro país ha sido escasa.
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L. Crespo Pérez, M. Vázquez Romero, R. Manzano Fernández y V. F. Moreira Vicente
De Diego et al. [41] analizaron en 2004 la fre-
cuencia de las mutaciones C282Y, H63D y S65D
del gen HFE en Toledo. Para ello estudiaron a
83 pacientes diagnosticados de HH y a 150 con-
troles. El 36% de los pacientes no tenían ninguna
mutación a pesar de hallazgos clínicos o datos
bioquímicos compatibles con HH. Encontraron
un 7% de pacientes homocigotos C282Y, un
20% de homocigotos H63D, un 10% de heteroci-
gotos compuestos C282Y/H63D, un 1% de hete-
rocigotos compuestos H63D/S65D y un 22% de
heterocigotos H63D. Concluyen que la frecuencia
de la mutación H63D en esa localización geográ-
fica es elevada.
Frecuencia genotipo/fenotipo en Córdoba
y en Albacete
Pinel et al. [42] analizaron a 7 pacientes
diagnosticados de HH procedentes de Córdo-
ba, una comarca rural e históricamente muy
aislada. Un paciente (14%) fue homocigoto
C282Y (porcentaje muy bajo en comparación
con otras series), 5 pacientes (71%) fueron
heterocigotos C282Y y el paciente restante
(14%) fue heterocigoto H63D. Esta serie es la
que presenta una mayor proporción de enfer-
mos de hemocromatosis heterocigotos para la
mutación C282Y. No obstante, el escaso tama-
ño de la muestra hace que los porcentajes no
sean valorables, aunque podría indicar un com-
portamiento genético distinto del descrito en
otras zonas de la geografía española y europea.
Vicente et al. [43] estudiaron en Albacete a 19
pacientes y obtuvieron sólo un 32% de homoci-
gotos C282Y. En Italia, la serie de Carella et al.
[44] demostró que sólo el 69% de los pacientes
cumplían criterios de homocigosis C282Y, y
la serie griega de Papanikolau et al. [45] encon-
tró un 50% de pacientes homocigotos C282Y.
Fotocopiar sin autorización es un delito
Pinel et al. concluyeron que la heterogeneidad
genética que parece existir en el sur de Europa
debe hacernos muy prudentes en el diagnósti-
co y en el seguimiento de familiares de los
pacientes con HH. Dado que en el sur de Espa-
ña no se cumple en tal alto grado la concor-
dancia genotipo/fenotipo, el patrón de referen-
cia en el diagnóstico seguirá siendo la biopsia
hepática, aunque por supuesto podría evitarse
en los homocigotos C282Y.
139
FRECUENCIA Y EXPRESIÓN CLÍNICA
DE MUTACIONES DEL GEN HFE
EN SUJETOS CON METABOLISMO
DEL HIERRO ANORMAL EN ESPAÑA
Gómez et al. [46] estudiaron en 2005 a 359 in-
dividuos naturales de Granada con sobrecarga
férrica y a 10 controles sanos, con el objetivo de
determinar las frecuencias alélicas de las princi-
pales mutaciones del gen HFE en este grupo
poblacional. Obtuvieron una frecuencia alélica
para la mutación C282Y del 12,95% (cifra más
alta que la descrita en otras series españolas, pro-
bablemente porque seleccionaron a los pacientes
entre los que ya tenían una sobrecarga férrica
diagnosticada previamente; el valor obtenido es
parecido a las cifras de los países del norte de
Europa). La frecuencia alélica obtenida para la
mutación H63D fue del 28,97% (cifra por encima
del 20%, que es la habitualmente documentada
en países como Holanda, España y Portugal).
Los autores partían de la hipótesis de que los
individuos homocigotos para la mutación C282Y
suelen tener sobrecarga férrica más intensa que
los individuos que presentan cualquier otro geno-
tipo. Se demostraron diferencias significativas en
las cifras de IST entre los homocigotos C282Y y
los sujetos controles. También hubo diferencias
significativas en los valores de ferritina entre los
sujetos homocigotos C282Y y heterocigotos
compuestos C282Y/H63D en comparación con
los controles sanos, y entre las cifras de hierro
sérico de los individuos homocigotos C282Y y los
controles [46].
MUTACIONES DEL GEN HFE
EN PACIENTES ALCOHÓLICOS EN ESPAÑA
La patogenia de la sobrecarga férrica en alco-
hólicos no está enteramente aclarada. Por otro
lado, parece que los sujetos que presentan muta-
ciones del gen HFE en estado heterocigoto tienen
cifras de sobrecarga de hierro similares a las de
los sujetos alcohólicos, aunque este hecho
dependerá de otros muchos factores (edad,
sexo, cuantía de la ingesta alcohólica diaria, etc.).
Campos et al. [47] analizaron si el exceso de hie-
rro en los pacientes alcohólicos se asociaba o no
a las mutaciones C282Y, H63D o S65C del gen
HFE. Para ello estudiaron a 32 alcohólicos acti-
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140 Cuatro hermanos de una familia afectados por hemocromatosis hereditaria
vos (3 de ellos mujeres) que presentaban datos de
sobrecarga de hierro (ferritinemia elevada con o
sin IST aumentado). En todos ellos estudiaron las
mutaciones C282Y, H63D y S65C, y en 16 casos
realizaron biopsia hepática. Compararon los datos
de sobrecarga férrica en los pacientes con y sin
mutaciones: 22 pacientes (68,8%) no tenían
mutaciones del gen HFE, ninguno fue homocigo-
to C282Y ni S65C, 3 (9,4%) fueron homocigotos
H63D, 1 (3,1%) fue heterocigoto C282Y, 4 (12,5%)
fueron heterocigotos H63D y 2 (6,3%) fueron
heterocigotos compuestos C282Y/H63D. Los
datos de sobrecarga férrica (IHH, IST y ferritina) en
individuos con y sin mutaciones fueron similares,
por lo que los autores defienden que, al menos en
nuestro medio, la sobrecarga férrica en alcohóli-
cos parece ser independiente de las mutaciones
del gen HFE. Ello sugiere la existencia de otras
alteraciones génicas o bien de otros factores no
genéticos que expliquen el aumento de la absor-
ción y/o el depósito de hierro en alcohólicos. Sin
embargo, se sabe que en los hemocromatósicos
que beben hay mayor sobrecarga férrica que en
los que no beben.
El diagnóstico diferencial entre simple hemo-
siderosis y HH es difícil en los enfermos alcohóli-
cos. Dado que las elevadas concentraciones de
hierro sérico y ferritina tienden a normalizarse tras
la abstinencia, ante el problema clínico habitual
de un alcohólico con cifras de ferritina o IST ele-
vadas, la combinación del estudio genético y la
observación de los marcadores séricos tras la
abstinencia podría ser una adecuada estrategia
para el cribado de HH en este subgrupo de
pacientes [47].
IMPORTANCIA CLÍNICA DEL GENOTIPO HFE
EN LOS FAMILIARES DE PACIENTES
CON HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
EN ESPAÑA
Vázquez Romero et al. [48] han valorado la
influencia del genotipo HFE en la sobrecarga de
hierro en un grupo de familiares de pacientes con
HH. Para ello determinaron las mutaciones
C282Y y H63D del gen HFE en un grupo de 189 fa-
miliares de primer grado de pacientes diagnosti-
cados de HH (99 varones y 90 mujeres). Asimismo
determinaron las concentraciones de hierro séri-
co, de ferritina y el IST. Clasificaron a los pacien-
tes en seis subgrupos atendiendo a su genotipo
HFE y se compararon los valores medios de los
tres parámetros bioquímicos entre los distintos
grupos. En cada uno de los tres parámetros ana-
líticos valorados se demostró que existían dife-
rencias estadísticamente significativas entre el
grupo de homocigotos C282Y y el resto de geno-
tipos HFE, sin que se encontraran diferencias sig-
nificativas entre el resto de subgrupos entre sí. La
frecuencia alélica para la mutación C282Y fue del
41%, y para la H63D, del 26,7%. Los autores
concluyen que el genotipo de los familiares de
primer grado de pacientes con HH orienta sobre
el riesgo real de sobrecarga férrica, de modo que
los familiares homocigotos C282Y presentan una
sobrecarga más elevada que el resto de genoti-
pos HFE.
CONCLUSIÓN
Como se deduce de lo previamente expues-
to, la HH, así como otros trastornos de sobrecar-
ga secundaria de hierro, son situaciones muy
heterogéneas en las que pueden incurrir diversos
factores ambientales y genéticos. Respecto a
estos últimos, es evidente que, aunque las muta-
ciones del gen HFE tienen una clara influencia en
el desarrollo de la HH, no se conoce aún su ver-
dadero peso, la penetrancia real del gen y las
diferencias geográficas, y en este sentido los
estudios son aún escasos y heterogéneos. Por
otro lado, todavía falta por conocer exhaustiva-
mente todos los mecanismos genéticos y bioquí-
micos implicados en el metabolismo del hierro.
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