Pediatría Tema 7.

El niño con infecciones de repetición. Orientación

clínica y diagnóstica.
Clasificación de las Inmunodeficiencias y
aproximación inicial. Inmunodeficiencias
primarias más frecuentes.
Peter Olbrich
FEA Pediatría
Sección Infectología, Reumatología e Inmunología
Pediátrica
HU Virgen del Rocío de Sevilla

polbrich@us.es
@petolb_huvr
El niño con infecciones de repetición
 Javier
– 9 años Mucosidad
+
– Ingresa con neumonía basal izquierda
Fiebre
– Todas las vacunas del calendario +
– Otitis medias agudas y bronquitis y
+/- Disnea
neumonias recurrentes
– Conjuntivitis +
Antibióticos 1-
– Frotis ótico: Hib, S pneumoniae 2/mes
– GEA por Giardia lamblia

Ya ha dejado de jugar a futbol y falta bastante veces en el colegio.

¡¡SUS PADRES Y LOS ABUELOS ESTÁN MUY PREOCUPADOS!!
Orientación clínica y diagnóstica.
¡ACHTUNG=OJO!

SESGO
INFECCIOSO
 Javier
– 9 años Mucosidad
+
– Ingresa con neumonía basal izquierda
Fiebre
– Todas las vacunas del calendario +
– Otitis medias agudas y bronquitis y
+/- Disnea
neumonias recurrentes (S. pneumoniae)
– Conjuntivitis +
Antibióticos 1-
– Frotis ótico: Hib, S pneumoniae 2/mes
– GEA por Giardia lamblia

Ya ha dejado de jugar a futbol y falta bastante veces en el colegio.

¡¡SUS PADRES Y LOS ABUELOS ESTÁN MUY PREOCUPADOS!!
 Signos de alarma-Delphi Niños
Ítem de alarma Ponderaci Ítem de alarma Puntos Ítem de alarma Puntos
ón
Abscesos profundos (en órganos) 70 Citopenias AI 40 Endocrinopatología  
(No descrita AI) 30
>= 2 infecciones sistémicas >= 2 neumonías /año o 3 40 Neoplasia hematológica 30
  neumonías en 2 años
(incluye sepsis) 70 >= 2 m/año 30 Neoplasia órgano sólido 30
Infecciones graves únicas que 70 antibiótico
indican estudio IDP (Meningitis Candidiasis mucocutánea   Diarrea crónica 30
por VHS) 1 en niño > 1 año >=4 codificación de
Fiebre recurrente 70 >= 2 enniño < 1 año 30 diarreas / año
Consanguinidad   >=6 OMA/año en niño  
EII en niño <2 años 70 AF compatible con 30 < 3 años 20
manifestaciones de IDP >= 4 OMA/año en niño
Bronquiectasias no FQ 70 (linfomas, etc) > 3 años
EAI sistémicas (no citopeniasAI  30 >= 10 OMA totales
AF de IDP 50 ) >= 2 20
Ítem de alarma Puntos EII en niño >2 años 30 sinusitis/año
celulitis
>= 3 absceso ganglionar/ cutáneos de   orbitaria
repetic 20 Fallo de medro 20
 >= 3 ingresos hospitalarios/año  
20
Citopenia (no especificado autoinmune)  
20
Anomalías dentales/palatinas 20 si >75 points
Reacción vacunal 20 Riesgo de IDP
>= 3 infecc cutáneas virales / crónica 10
Contactar centro de
referencia
Eccema crónico /dermatológicas 10
relacionado con ID Spanish Delphi/ algoritmo IDP 43 experts
 ¿Que hacer en
un paciente
con sospecha
de
Inmunodeficie
ncia primaria?

Documento de consenso sobre el

diagnostico y manejo de
pacientes con IDP
Cordero E, et al. 2020
 • ¿Hay?
– Estudio cuantitativo
• ¿Funciona?
– Estudio cualitativo o funcional
– Pareado con control sano
• Interpretación en relación con la
edad

Email de contacto (Inmunología pediátrica):

olafw.neth.sspa@juntadeandalucia.es
peter.olbrich.sspa@juntadeandalucia.es
 ¿Que hacer en
un paciente
con sospecha
de Inmuno-
deficiencia
primaria?

Complejidad y
urgencia de las
pruebas dependen
del estado del
paciente
Documento de consenso sobre el
diagnostico y manejo de
pacientes con IDP
Cordero E, et al. 2020
Algunas pruebas complementarias

Hemograma:
• Hemoglobina 12,8 g/l
• Leucocitos: 17000
• Neutrófilos: 13000
• Linfocitos: 2500
• Monocitos: 1000
• Plaquetas: 250.000/ul

Proteína C Reactiva (PCR): 135mg/L

¿Os falta algo?

Historia familiar
 Signos de alarma-Delphi Niños
Ítem de alarma Ponderaci Ítem de alarma Puntos Ítem de alarma Puntos
ón
Abscesos profundos (en órganos) 70 Citopenias AI 40 Endocrinopatología  
(No descrita AI) 30
>= 2 infecciones sistémicas >= 2 neumonías /año o 3 40 Neoplasia hematológica 30
  neumonías en 2 años
(incluye sepsis) 70 >= 2 m/año 30 Neoplasia órgano sólido 30
Infecciones graves únicas que 70 antibiótico
indican estudio IDP (Meningitis Candidiasis mucocutánea   Diarrea crónica 30
por VHS) 1 en niño > 1 año >=4 codificación de
Fiebre recurrente 70 >= 2 enniño < 1 año 30 diarreas / año
Consanguinidad   >=6 OMA/año en niño  
EII en niño <2 años 70 AF compatible con 30 < 3 años 20
manifestaciones de IDP >= 4 OMA/año en niño
Bronquiectasias no FQ 70 (linfomas, etc) > 3 años
EAI sistémicas (no citopeniasAI  30 >= 10 OMA totales
AF de IDP 50 ) >= 2 20
Ítem de alarma Puntos EII en niño >2 años 30 sinusitis/año
celulitis
>= 3 absceso ganglionar/ cutáneos de   orbitaria
repetic 20 Fallo de medro 20
 >= 3 ingresos hospitalarios/año  
20
Citopenia (no especificado autoinmune)  
20
Anomalías dentales/palatinas 20 si >75 points
Reacción vacunal 20 Riesgo de IDP
>= 3 infecc cutáneas virales / crónica 10
Contactar centro de
referencia
Eccema crónico /dermatológicas 10
relacionado con ID Spanish Delphi/ algoritmo IDP 43 experts
Historia clínica y exploración
física en una consulta de
inmunodeficiencias primarias
Infecciones:
verrugas, molluscum, hongos
Inflamación /irritación:
D atópica, placas psoriaticas,
lesiones
sugestivos de vasculitis,
alopecia, vitiligo,..
Infecciones: Infecciones:
Giardia, Rotavirus, Neumonias, sinusitis,
norovirus,…. bronquitis, OMAs
Sintomas /dx mixtos: Sintomas /dx mixtos:
Diarrea, aftas orales, Asma, tos persistente, patrón
muguet, alergias, intersticial
Intolerancias a alimentos,
Diabetes mellitus
Amígdalas muy pequeñas….?
Mixtos pero no menos importantes
Diagnósticos previos:
- Enfermedad
inflamatoria intestina
- Artritis idiopática
juvenil
- Lupus
- Neumopatía
intersticial
- PFAPA
- Castleman
- Mononucleosis
- Linfomas
- Aplasia medulares,
- ….
 Volviendo a Javier
• Desde los 7 meses de vida ha tenido:
• 3 (bronco) neumonías, 2 con aislamiento de S. pneumoniae
• 8 otitis medias agudas que han requerido tratamiento antibiótico
• GEA por Giardia lamblia
 Yo creo que,….

①Las infecciones respiratorias son muy frecuentes

en pediatría. Este paciente NO tiene nada “raro”
②Este tío es muy pesado con sus
inmunodeficiencias primarias seguro que va a
ser una de estas.
③Este nos quiere engañar. Sé que las
inmunodeficiencias primarias se diagnostican en
niños pequeños, por lo que este diagnóstico es
muy improbable en un chaval de 9 años.
• Desde los 7 meses de vida ha tenido:
• 3 (bronco) neumonías, 2 con aislamiento de S. pneumoniae
• 8 otitis medias agudas que han requerido tratamiento antibiótico
• GEA por Giardia lamblia

Sospecha de inmunodeficiencia

¿Qué tipo?
Linfocitos T, B y
neutrofilos…. Javier
B Linfocitos B (humoral)
Neumococo
H.influenzae

S.

s
s au r

ru
te ia
vi
En iard
eu

ro
G
Bacterias Virus: Herpes y
- Serratia
Candida respiratorios
Aspergillus
- Salmonella Todas las bacterias
- B.cepacea P.jirovecii
- Nocardia Mycobacterias
Oportunistas….
FAGOCITOS T…ODO
 ¿Que hacer en
un paciente
con sospecha
de
Inmunodeficie
ncia primaria?

Complejidad y
urgencia de las
pruebas dependen
del estado del
paciente
Documento de consenso sobre el
diagnostico y manejo de
pacientes con IDP
Cordero E, et al. 2020
¿Qué tratamiento recomendarías?
• 1. ¿Vacunarías al paciente?
• 2. ¿Indicarías tratamiento sustitutivo con
Inmunoglobulinas?

Objetivos:
- Prevenir infecciones
- Evitar secuelas
 Volviendo a Javier
Células T (CD3+): 2000 (1900-5900)
- CD4: 1200 (1400-4300
- CD8: 800 (500-1700)
Células B (CD19+): 1 (61-260)
Células NK (CD16+/CD56+): 50 (16-95)

IgG: 5 mg/dl (normal 240-440)

IgA: 2 mg/dl (normal 27-86)
IgM 2 mg/dl (normal34-114)
Infecciones de repetición
Aislamiento de gérmenes sugestivos
Antecedentes familiares preocupantes

No Inmunoglobulinas
No células B

Agammaglobulinemia
Mutación en BTK ligado al X (Bruton)
¿Qué tratamiento recomendarías?
• ¿Profilaxis antibiótica?
• ¿Vacunas?
• ¿Substitución inmunoglobulinas?
• ¿Trasplante de progenitores hematopoyéticos?
• ¿Terapia génica?

Objetivos:
- Prevenir infecciones
- Evitar secuelas
¿Se nos ha olvidado algo?

Consejo genético y estudio

Clasificación de las Inmunodeficiencias y
aproximación inicial.
 ¿Por qué hablar de IDPs?
Incidencia /Prevalencia

¿Incidencia real?

Kwan et al. JAMA 2014;312

IDCG ~ 1/100.000
1/58.000 - 1/40.000 RN

¿Enf. Neumococica Invasiva  IDP?

Gaschignard et al. CID 2014;59

26% IDP si > 2 años

1 /10.000 a 1/2.000 RN
Bonilla. J Alllergy Clin Immunol 2015
Porque que hablar de los IDP en niños/adultos

Barlogis et al. JACI 2017

Crees que mereces………..

Todavia falta
……
Células del Sistema Inmunitario
1. Combined immunodeficiencies
2. Combined immunodeficiencies with
syndromic features
3. Predominantly antibody deficiencies
4. Diseases of immune dysregulation
5. Congenital defects of phagocytes
6. Defects in intrinsic and innate immunity
7. Autoinflammatory diseases
8. Complement deficiencies
9. Bone marrow failures
10. Phenocopies of inborn errors of
immunity
 Inmunodeficiencias
primarias más frecuentes.
1. Combined immunodeficiencies
2. Combined immunodeficiencies with
syndromic features
3. Predominantly antibody deficiencies
4. Diseases of immune dysregulation
5. Congenital defects of phagocytes
6. Defects in intrinsic and innate immunity
7. Autoinflammatory diseases
8. Complement deficiencies
9. Bone marrow failures
10. Phenocopies of inborn errors of
immunity
Desarrollo de los linfocitos T y B

Células T

Células B

Fischer et al, Lancet 2001

1. Combined immunodeficiencies
2. Combined immunodeficiencies with
syndromic features
3. Predominantly antibody deficiencies
4. Diseases of immune dysregulation
5. Congenital defects of phagocytes
6. Defects in intrinsic and innate immunity
7. Autoinflammatory diseases
8. Complement deficiencies
9. Bone marrow failures
10. Phenocopies of inborn errors of immunity
• >450 genes conocidos
• Herencia ligada X, AR, AD, mutaciones somáticas
• >30.000 pacientes con IDP en ESID
 JAVIER
IDCV
Agammaglobulinema
ligada X

Enf
granulomato
sa crónica
Linfocitos B no funcionan bien

Adaptado de C Cunningham-Rundles
Inmunodeficiencia común variable (IDCV)

1971: Déficit de Ac no bien

definido, diferente a
aquellos con herencia
mendeliana

2009 :
hipogammaglobulinemia
heterogénea
Alteraciones monogénicas en la IDCV

Bogaert D. J Med Genet 2016

 Enfermedades “importantes”
• Déficit de IgA
– Muy frecuente (1:500)
– No suele causar problemas
– Muchas veces se debe a un retraso madurativo
(volver a medir a los 4 años)
– Normalmente no precisan de ningún seguimiento
específico
 Enfermedades “importantes”
• Hipogammaglobulinemia transitoria

- Dos determinaciones de
Inmunoglobulinas alteradas
(separadas en el tiempo)
- Excluir otras causas de hipogamma
- Resolución espontánea a los 4
años
Inmunodeficiencias celulares y combinadas

TODAS las inmunodeficiencias combinadas tienen un problema con los linfocitos T

- No se producen
- No funcionan

Diferencia entre:
- Inmunodeficiencia combinada y
- Inmunodeficiencia combinada GRAVE
 Presentación en el PRIMER AÑO DE VIDA
Las Inmunodeficiencias combinadas graves son el resultado de un déficit
cuantitativo o cualitativo de los linfocitos T

Urgencia pediátrica

- IDCG:
Incidencia ~ 1/100.000  1/58.000 - 1/40.000 RN

Kwan et al. JAMA 2014;312

 Timo

Timo IDCG: Timo normal:

Ausencia del timo
Depleción linfocitaria en Presencia de linfocitos en
- Rx Torax
toda la corteza tímica la corteza tímica
 Infecciones
Inusuales y/o graves
Fallo de medro
 IDCG INMUNOFENOTIPO

NK- c deficiency (X-linked)

JAK3 deficiency
B+
NK+ IL-7Ra deficiency
T-

NK- Reticular Dysgenesis

B- ADA SCID

NK+ RAG1/2 deficiency/Artemis

ADA SCID

Rivers et al. Arch Dis Child 2015

Diagnóstico: T-B+ NK- IDCG?

Tipos de inmunodeficiencia combinada severa
 • Fenotipo inflamatorio asociado a distintas IDCG.
• Se produce por la presencia de una población oligoclonal células
T
– Producen inflamación pero no protegen frente a infecciones

SÍNDROME DE •
•
•
Eritrodermia
Descamación generalizada
Alopecia

OMENN •
•
•
¡¡¡ Adenopatías!!!
Hepatoesplenomegalia
Eosinofilia
• ¡¡¡ Linfocitosis !!!
• Elevación de IgE con hipogammaglobulinemia.

• Puede despistar y retrasar el diagnóstico de IDC, ya que

presentan linfocitosis y adenopatías, lo cual a priori como hemos
visto, va en contra de un defecto de inmunidad celular.
 - Deleción en
Sdr DiGeorge 22q11DS
- 1:2000-17000 RN
 ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA (EGC)
• Incapacidad de destruir los gérmenes dentro del fagolisosoma del
granulocito por acción del complejo enzimático NADPH oxidasa,
encargado de la producción de especies reactivas de oxígeno y peróxido
de hidrógeno.

• Test del laboratorio muy indicativo: “Burst-Test” o test de estallido

respiratorio
 Espectro de enfermedad:
• Fallo de medro
• Síntomas obstructivos (urinarios o gastrointestinales) por granulomas.
• Infecciones
• La infección que mayor mortalidad conlleva la neumonía por Aspergillus spp.
• Las infecciones virales no son un problema en general en estos pacientes.
 HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis)
“El síndrome hemofagocítico (SH) se caracteriza por una
activación y proliferación incontrolada de histiocitos y linfocitos
T, que produce un estado de hipercitocinemia.

Hay 2 formas: HLH “primario y secundario”

1. Infecciones (p.ej. EBV)

2. Enfermedades malignas
3. Enfermedades reumatológicas

Dapena-Diaz JL 2009 An Pediatría

Faitelson Clin Imm 2014
(1) Chandrakasan S, Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in pathophysiology, diagnosis,
and treatment. J Pediatr 2013;163(5):1254.
(2) Ishii, E. Frontiers in Pediatrics 2016
Pronostico y tratamiento del SH familiar

• Diagnóstico precoz!!!!
• Hiperbilirubinemia (>1.8 mg/dl)
• Hiperferritinemia (>20,300 ng/ml)

Supervivencia 50-65%
con tratamiento
adecuado

Ishii, E. Frontiers in Pediatrics 2016