15º Jornada Anual de la Fundación PROSAM

IMPACTO COGNITIVO DE LA
HIPERAMONEMIA POR VALPROATO

Dr. Alejandro Sayús

Lic. Gabriela Vargas

9 de noviembre de 2013
• Mujer de 59 años, casada, 2 hijos, ama de casa, fue maestra jardinera en su
juventud.

• Diagnóstico de TB desde los 19 años, tratada por psicólogos y psiquiatras, sin

internaciones. Antecedentes de episodios depresivos, e hipomaníacos poco claros,
según relato de la paciente. Refiere haber realizado tratamientos con antidepresivos,
Divalproato de Sodio y otros medicamentos que ni ella ni la familia recuerdan.

• Es traída a la consulta por su esposo y uno de los hijos, preocupados por su mala
evolución.

• Tratada por otro psiquiatra desde hacía meses con VLF 150 mg, OLZ 10 mg,
Levomepromazina 18,75 mg, Clonazepam 2 mg. y Lorazepam 1 mg.

Antecentes Clínicos:
Histerectomía por miomas a los 45 años.
Hipotiroidismo de 10 años de evolución - T4 100 mcg.
Hipercolesterolemia – Simvastatina 40 mg.
Hipertrigliceridemia – Benzafibrato 400 mg.
Hipertensión arterial – Telmisartan 40 mg.
Glaucoma de ángulo abierto – Timolol 0,5 % gotas
Al momento de la consulta ( Agosto 2009)

• Insomnio, sueño fragmentado

• Desinterés, llanto, irritabilidad
• Angustia al despertar y vespertina
• Disforia, inquietud, sensación de tensión interna
• Hostilidad, pensamientos recurrentes y agolpados
• Hipersensibilidad a los ruidos
• Dificultad para concentrarse y para comprender
• Enlentecimiento motriz
• Ideas de suicidio (sin plan ni intentos)
• Hiporexia (bajó 10 kg. de peso en los últimos meses)

Todos estos síntomas se habían acentuado en los últimos 2 meses.

 Problema Diagnóstico
• Cumpliría criterios para Episodio Mixto (DSM IV), pero no es Bipolar I

• Koukopoulos A (1999): Propone la denominación de Depresión Mixta

A. Episodio Depresivo Mayor
B. Por los menos dos de los siguientes síntomas:
- agitación motora intensa
- agitación psíquica o tensión interna intensa
- pensamientos acelerados o agolpados

• Dayer A, y col. (2000):

Sugieren nueva valoración de los estados mixtos, constituídos por un
síndrome depresivo, un síndrome maníaco y el síndrome disfórico
(tensión interna – expresiones de irritabilidad u hostilidad –
conductas agresivas – suspicacia)

Koukopoulos A, Koukopoulos A. Psychiatr Clin North Am. 1999

Dayer A, Aubry JM, Roth et al. Bipolar Disorder 2000
• El-Mallakh RS, Gahemi SN, y col. (2008):
Disforia Irritable Crónica asociada a Antidepresivos (ACID)

Efecto adverso potencial, secundario al uso prolongado de antidepresivos en el

Trastorno Bipolar.

- Irritabilidad significativa
- Disforia significativa
- Significativa reducción en el sueño
(Sueño agitado o despertares nocturnos)

Sobre la base de un estudio de Akiskal y Mallya de 1987, y otro de El- Mallakh y

Karippot de 2006, los autores analizaron el estudio STEP-BD: sobre 1500 pacientes,
se seleccionaron 83 pacientes que habían desarrollado depresión al mes de iniciado
el estudio. Fueron clasificados en dos grupos: los que recibieron antidepresivos en
ese episodio y los que no. Se realizó seguimiento por un año. 15 % de los pacientes
que habían recibido antidepresivos, desarrollaron ACID.

Se diferencia de un Episodio Depresivo Mayor o de un Episodio Mixto por el

carácter crónico de sus síntomas.

El-Mallakh RS, Gahemi SN, Sagduyu K, et al. J of Affective Disorders 2008

 Estrategia Farmacoterapéutica
Se consideró:
• Ideación suicida, como problema inmediato
• Perfil metabólico de la paciente (Dislipidemia)
• Medicación antihipertensiva (Telmisartan)
Se planteó una estrategia para el Tratamiento en Agudo y fármacos que
deberían implementarse para el mantenimiento.

Se decidió asociar Litio 450 mg + OLZ reduciendo paulatinamente la VLF

(susp.9/09) -
Debido a disforia, tr. del sueño y angustia, se incrementó OLZ a 15 mg.- se
mantuvo Clonazepam.

LAB: Hemograma – Plaquetas – Glucemia - Urea – Hepatograma – Colesterol

– Triglicéridos - Ionograma y Eje Tiroideo, normales
Clearance de Creatinina 97 ml/mn
ECG normal QTc 0,40 seg.
RMN (11-06) s/p
TAC (15-08-09) s/p
 EVOLUCION
Durante el mes de Agosto 2009 y meses subsiguientes se mantuvo
en litemias de 0.90 mEq/L , Olanzapina 10 mg. y ya suspendida la
VLF (susp 9-09), se tituló Lamotrigina hasta 200mg.

En Marzo de 2010 por la mejoría se comenzó con reducción de litio,

reducción de olanzapina, se llevó a 100 mg Lamotrigina para
posteriormente introducir Divalproato de Sodio hasta 750 mg.

Se mantiene la mejoría de ánimo pero persiste la irritabilidad y

comienza con quejas por evidentes fallas de atención y memoria.

En Mayo 2013 Valproemia 70ug/ml Amonemia 146ug/dl.

Se le indica L-carnitina 1gr./día y se solicita Evaluación
Neuropsicológica.
En Junio de 2013 Valproemia 59,4ug/ml Amonemia 261ug/dl

Valores normales de amonemia

Mujeres: 18-92 ug/dl Hombres: 26-94 ug/dl
RN: 85-271 ug/dl Infantes y Niños: 41-82 ug/dl
Factor de conversión : ug/dl a umol/L = 0,5872
Evaluacion Neurocognitiva
Junio 2010
 
ATENCION/CONCENTRACION
COORDINACION VISOMOTORA
LENGUAJE
ESCRITURA
MEMORIA EPISODICA VERBAL Y
VISUAL
JUICIO
(PENSAMIENTO ABSTRACTO Y
RAZONAMIENTO LOGICO)
PLANIFICACION FRONTAL
(planificación y organización
del material complejo)
PERFIL NEUROCOGNITIVO
JUNIO 2010
levemente disminuida la
atención dividida.
NORMAL
FLUIDO. CONSERVACION DE LA
PROSODIA
CONSERVADA
leve déficit en la codificación
y almacenamiento de la
información verbal. Fabulación
de relleno,
fase de evocación con leve
índice de olvido.
Mejorando en el
reconocimiento.
CONSERVADO
CONSERVADA
a predominio cortical que
presenta un déficit mnésico
y ejecutivo mínimo .
En Julio 2010 Valproemia 70ug Amonemia 146ug/dl.

En vista del fracaso en la terapéutica con L-carnitina se decide

suspender Divalproato de sodio, reemplazarlo por Aripiprazol que
se lleva finalmente a 10mg, y se titula nuevamente Lamotrigina
hasta 200mg.

Se solicita nuevamente una Evaluación Neuropsicológica

 Paciente H.A. :
  JUNIO 2010 SEPTIEMBRE 2010

ATENCION/CONCENTRACION levemente disminuida la atención dividida. NORMAL

 

COORDINACION VISOMOTORA NORMAL “ NORMAL

LENGUAJE FLUIDO. CONSERVACION DE LA PROSODIA FLUIDO. CONSERVACION DE LA PROSODIA.

ESCRITURA CONSERVADA CONSERVADA

MEMORIA EPISODICA VERBAL Y VISUAL
leve déficit en la codificación y
almacenamiento de la información verbal.
Fabulación de relleno,
Fase de evocación con leve índice de
olvido.
Mejorando en el reconocimiento.
sin déficit en la codificación y
almacenamiento de la información verbal.
Fase de evocación con leve índice de
olvido.
Mejorando en el reconocimiento.

JUICIO CONSERVADO CONSERVADO

(PENSAMIENTO ABSTRACTO Y RAZONAMIENTO

LOGICO)
PLANIFICACION FRONTAL CONSERVADA CONSERVADA

(planificación y organización del material

complejo)
PERFIL NEUROCOGNITIVO a predominio cortical que presenta un normal acorde a edad cronológica y nivel
déficit mnésico y ejecutivo mínimo . de instrucción.
   
Septiembre 2010:
Eutímica. Duerme bien. Refiere sentirse más despejada
mentalmente. (11/09/10) Lab: Amonemia 55 ug/dl – Colesterol 208
mg % - Hem – Hepat. Eje T. normales.
Lamotrigina 200 mg. Aripiprazol 10 mg. Se suspende L-carnitina.

Hacia fin de mes mejoría cognitiva notoria. Relata con más

precisión que a los19 años comenzó con una secuencia – insomnio
(2 hs. de sueño) – falta de concentración – intenso temor a dar
clases – tristeza – pérdida de peso

En promedio tenía dos descompensaciones por año (siempre

iniciadas con falta de sueño) las más de las veces de carácter
depresivo, o con síntomas mixtos, pero no refiere hipomanías.

Tuvo dos tentativas de suicidio, una de ellas más grave, por no

poder tolerar los síntomas depresivos. Sólo en una oportunidad
permaneció dos años eutímica. También recibió Litio por períodos
prolongados, no recuerda si estaba asociado con antidepresivos.
En los meses siguientes, a pesar de su mejoría transitoria,
reaparecieron los síntomas depresivos, lo que llevó a replantearse
el esquema terapáutico.

Se consultó con su cardiólogo sobre la posibilidad de utilizar

Carvedilol como antihipertensivo en lugar de Telmisartan, para
posibilitar el uso a largo plazo de Litio.

Logrado ese cambio se le administró Lamotrigina asociada a

Quetiapina XR 300mg, y Litio LP 450 mg (litemias promedio de 0,5
mEq/l), hasta que se arribó a su estabilización en eutimia en
Febrero de 2011.

Desde esa fecha hasta la actualidad se ha mantenido en eutimia,

habiendo sobrellevado el duelo por el fallecimiento de su madre.
 Hiperamonemia
Inducida por Ácido Valproico
• Alrededor del 50 % de los pacientes que reciben Ácido Valproico tienen
hiperamonemias asintomáticas, aún con valores tan altos como 140
umoles/l (equivalente a 238 ug/dl). (Murphy 1982)

• No está determinada la prevalencia de los pacientes que tienen

hiperamonemias sintomáticas severas, pero diversos autores
concuerdan en que se trata de un fenómeno muy poco frecuente.

• Carr RB, Shrewsbury K. Am J Psy 2007

 Escala de West Haven
Grado 0 – Encefalopatía Hepática Mínima (anteriormente EHS)
Sin cambios en conducta o personalidad. Cambios mínimos en memoria,
concentración, funciones intelectuales y coordinación. Sin asterixis.
Grado 1
Fallas leves de conciencia. Disminución del tiempo de atención. Fallas en
sumas y restas. Hipersomnia. Insomnio o inversión del patrón de sueño.
Euforia. Depresión. Irritabilidad. Confusión leve. Lentitud en la realización
de pruebas mentales. Puede detectarse asterixis.
Grado 2 – Letargia o apatía
Desorientación intermitente, preferentemente temporal. Conductas
inapropiadas. Cambios evidentes de personalidad. Habla empastada.
Asterixis evidente. Modorra. Letargia. Déficits groseros en el desempeño en
pruebas mentales
Grado 3 – Somnolencia, pero se puede mantener despierto.Inhabilidad para
pruebas mentales. Desorientación temporoespacial, confusión marcada.
Amnesia. Ocasionales arranques de ira. Habla incomprensible. Clonus.
Nistagmo. Babinski+
Grado 4 – Coma, con o sin respuesta a estímulos dolorosos.
Modificada de Attenbury y col. 1978
El ácido valproico incrementa los niveles de amonio en el HÍGADO, debido a:

• Inhibición de la Carbamil fosfato sintetasa I, iniciadora del ciclo de la

urea, debido a la reducción de la formación de N-Acetilglutamato , su
activador alostérico, como consecuencia de la unión del Ac. Valproico con
la Coenzima A.

• Unión con la L-Carnitina, formando Valproicil-carnitina, la que dificulta el

ingreso de ácidos grasos de cadena larga al interior de las mitocondrias para
la producción de Acetil.Co-A.

• Un metabolito del ácido valproico, el ac. propiónico también contribuye a la

inhibición de la Carbamil fosfato sintetasa I.

En el RIÑÓN, el ácido valproico incrementa la actividad de la glutaminasa,

que al actuar sobre la glutamina produce amonio y glutamato. Parte de ese
amonio es reintroducido al torrente sanguíneo en lugar de ser excretado por
el riñón como amoníaco.
• Además, por el aumento de la eliminación de acilcarnitina y de sus
ésteres, disminuye la concentración plasmática de carnitina.
Stefan M, Bavli S. 2009
Riva R. et al Epilepsia 1993
En el SISTEMA NERVIOSO incrementa la actividad de la glutamino sintetasa
en los astrocitos, provocando mayor producción de glutamina, con
hiperhidratación celular debido al aumento de la osmolaridad.
(astrocytic swelling)

• Produce una reducción de la expresión del Transportador astrocitario de

Aminoácidos Excitatorios (EAAT).

• Incrementa la concentración extracelular de glutamato con activación de

los receptores NMDA, que en la hiperamonemia aguda causaría
convulsiones.

• En la intoxicación crónica se produce una down regulation de los

receptores NMDA y un incremento de la neurotransmisión GABAérgica que
conducen a alteraciones de la cognición, del aprendizaje y de la
conciencia.

• La oxidación patológica del RNA, debida a la producción de ROS, lleva a

fallas en la síntesis proteica que dan por resultado alteraciones de la
memoria.

Crisan E, Hyperammonemia 2010

 Imágenes de RMN en Hiperamonemia Aguda

FIG 2. MR images in patient 2 obtained 2 days after the onset of symptoms. A and B, Spin-echo images
(2500/80/1) at the level of the basal ganglia (A) and centrum semiovale (B) demonstrate extensive
swelling and T2 prolongation in the cerebral cortex, especially in the insular cortex and cingulate gyrus.
The perirolandic and occipital cortices are spared. The deep gray matter, white matter, and cerebellum are
normal.
C, Diffusion-weighted image (TR, 7000, b = 800) shows reduced diffusion in the cerebral cortex, especially
in the cingulate gyrus and insular cortex.

Jun-ichi Takanashia, A. James Barkovicha, Sabrina F. Chengb, Dana Kostinerb, John C. Bakerc and Seymour Packmanb, American Journal of Neuroradiology 24:390-393, March 2003
Edema cerebral Hernia cerebelosa
(Edema vasogénico)
 Trastorno cognitivo hiperamonémico inducido por Acido Valproico
Encefalopatía Grado 0 de la Escala de West Haven

Aunque no existen estudios de prevalencia sobre Trastornos

neurocognitivos de la encefalopatía de grado 0 producidos por Ac.
Valproico, algunos autores presumen que son frecuentes.
Se manifiestan como:
- Fallas en el desempeño motor
- Dificultades en los trabajos manuales
- Alteraciones mnésicas: olvido frecuente de acontecimientos recientes
- Extravío de objetos
- Dificultades atencionales
- Mayor necesidad de descanso durante el día
- Alteraciones del sueño: Incremento del tiempo de latencia, acotamiento del
sueño, incremento de despertares y necesidad de siestas.

Las consecuencias recaen sobre la conducción de vehículos, manejo de

máquinas o situaciones que requieren atención sostenida, y dificultades en
la vida social.
Lic. Gabriela Vargas comentario de
síntesis sobre las pruebas a utilizar para
detectar trastornos cognitivos debidos a
hiperamonemia, tratando de establecer
sensibilidad, especificidad, etc.
• Algunos autores han pensado en el Mini Mental Test (MMSE)
como posible herramienta de ayuda diagnóstica, obteniendo una p
de 0.02 frente a determinaciones con y sin hiperamonemia,
intraindividuos. (Herrera F, Correa E, Velásquez V. Neurocognition in valproic acid induced
hyperammonemia: L-carnitina treatment effect. Trastor. ánimo 2006; Vol 2 Nº 2:113-120)

• Las pruebas neurocognitivas Trail Making A Test , que

evalúa la velocidad psicomotora, y Trail Making B Test,
que evalúa la función ejecutiva y la memoria de trabajo
visuoespacial
 Alteraciones Neuroanatómicas en Bipolaridad

Se describen alteraciones de la corteza prefrontal ventral,

cingulada, subgenual, en tálamo, ganglios basales y agrandamiento
amigdalino. Además varios autores sostienen un síndrome de
desconexión fronto-subcortical que tiene como correlato:

• hiperintensidades de sustancia blanca en T2

• leucoaraiosis
• alteraciones de sustancia blanca periventricular y subcortical

en jóvenes sin factores de riesgo vascular.

(Dupont et al. 1995 – Videbech1997)
 Perfil neurocognitivo del tt. Bipolar (eutimia)
Fallas atención selectiva y sostenida
Atención:
Descenso de la velocidad visomotora
Velocidad ( Dígitos-Símbolos, TMT )
visomotora:
Fallas en la evocación espontánea.
Memoria : Mejora con ayudas y reconocimiento
(perfil subcortical)
Dificultades en la planificación
Funciones secuenciación, inhibición de respuestas y
Ejecutivas: manipulación mental. Fallas en tomas de
decisiones.

Aunque es cierto que algunos pacientes presentan este curso crónico y

deteriorante, otros mantienen un alto nivel de funcionamiento social y
ocupacional a pesar de la enfermedad
Muchas gracias