Neurobiología y Neurofisiología

de la respuesta de Estrés
 Rol central del Cerebro en la Alostasis
y en las respuestas Conductuales y Fisiológicas
Sucesos de Trauma
Estresores Ambientales: Vida Mayores Abuso
Trabajo, Hogar, vecindario

Evaluación Cognitiva
Desafío
Desamparo
Desesperanza Respuestas
p conductuales:
Dif
Diferencias
i Individuales:
I di id l • Lucha o fuga
Genes, Experiencia, Desarrollo
• Conductas personales:
Dieta, TBQ, Drogas , Ejercicio

Respuestas
R t
Fisiológicas

Alostasis Adaptación

“Carga Alostática”

Mc Ewen, 2007
 Protección o Daño:
dos caras
de la respuesta ante los
estresores
 Hipótesis de la  “Casacada de los Glucocorticoides” 
y j
del Estrés y del Envejecimiento.

Autoradiograma muestra la captación y retención de corticosterona por las neuronas del Asta de 
Ammon y el Giro dentado en ratas adultas adrenalectomizadas bilateralmente [ Gerlach and McEwen ]
Clínica
 SÍNTOMATOLOGÍA SIMILAR
Estrés Depresión

• Activación adaptativa.
adaptativa • Hiperactividad
p disfórica y
ansiedad

• Incremento del alerta y • Hipervigilancia.

vigilancia.
• Focalización en ideas de
• Incremento de la cogni presivas que alteran la ca
ción, la memoria y la pacidad de recordar, apren
atención
atención. der y resolver p
problemas.
• Disminución moderada • Anorexia, hipogonadismo
del crecimiento y la hipotalámico y disminu
reproducción. ción
ió de
d la
l líbido.
líbid
Secuencia clínica progresiva

Estrés Ansiedad Depresión

 Disregulación del Sistema de Estrés
en la Depresión
• La activación adaptativa hiperactividad disfórica y ansiedad.

• La vigilancia  deviene en hipervigilancia.

• La cognición,
g la memoria y la atención focalizada sobre ideas

depresivas  alteran la capacidad de recordar, aprender y resolver

problemas.
problemas

• La disminución moderada del crecimiento y la reproducción 

anorexia, hipogonadismo hipotalámico y  de la líbido.

• La disforia  hiperactivación del sistema mesocorticolímbico.

 •Sudoración
•Iridodilatación
•Inhibición de la saliva
LUCHA •Broncodilatación
•Taquicardia
•Vasodilatacion Periférica
•Vasoconstricción coronaria
•Hipervigilancia
•Taquipsiquia
Piloerección
•Piloerección
•Adaptación metabólica
TIPOS DE •  del tránsito intestinal
FUGA
REACCION •Contracción esfínteres

“Freezing”
Freezing
PARALISIS “Congelado”
 ADAPTACIÓN CONDUCTUAL

• REDIRECCIÓN ADAPTATIVA DE LA CONDUCTA.

• Facilitación adaptativa y/o inhibición de vías neuronales no
adaptativas.
adaptativas

• Incremento del alerta.

• Incremento de las cognición, vigilancia y focalización de la atención.

• Agresividad y emocionalidad adecuada.

• Supresión de conductas alimenticias.

• Supresión de conductas reproductivas.

 ADAPTACIÓN FÍSICA

• REDIRECCIÓN ADAPTATIVA DE LA ENERGÍA.

• Oxígeno y nutrientes dirigidos al SNC y lugares
necesitados.
• Incremento de la TA, FC, y la FR.
• Inhibición del crecimiento y la reproducción.
p
• Inhibición de la función inmune.
• Analgesia.
a ges a
• Incremento en la detoxificación de los productos
tóxicos.
 MEDIADORES BIOLÓGICOS
PRIMARIOS

MEDIADORES SISTÉMICOS
•Glucocorticoides
•DHEA
•Citoquinas: IL6, IL-1, TNF-
•Hormonas: HT, LEP, Ins, PROL, ACTH, GH
•CRF
•AAs
GABA
•GABA
•Monoaminas: 5 HT, Norepi, Epi, Hist, Da
Neuropéptidos
•Neuropéptidos
Procesado Central de la respuesta de
Estrés
4) Una imagen mas clara se
forma en el cerebro consciente

1)) Tálamo recibe el

estímulo y lo “shuntea”
a la AMG y corteza visual
2) AMG registra
el peligro
p g

3) AMG dispara
la reacción física

•Respuestas de sobresalto

•Respuestas SNS

•Respuestas SNP

•Respuestas HPA
 MIEDO, AMIGDALA, Y CRF

CORTEZA CORTEZA CORTEZA

SENSORIAL SENSORIAL PERIRRINAL
PRIMARIA ASOCIACIÓN

N. LATERAL
FORMACIÓN
TÁLAMO A AB HIPOCÁMPICA

N. CENTRAL

ESTÍMULO
SENSORIAL
CPF HPA LC NR
Flujo de información sensorial a la AMG lateral y a través de los
circuitos de la AMG a los sistemas de salida.

Sistema Sistema
Sistema Sistema Sistema
Somatosens Gustatatori
Visual Auditivo Olfatorio
itivo o

Amígdala

Estriado
E i d
Hipotálamo y Sistemas
Ventral:
Acción Tronco Modulatorios:
Instrumental encefálico: DA,
R
Reacción
ió NA,5HT,Acth
Alerta
Ansiegine, 2009.
 COMPONENTES CENTRALES DEL
SISTEMA DE ESTRÉS Y DEPRESIÓN
Depresión Depresión
Melancólica
Funciones Intelectuales Función Normal Atípica
Lenguaje
Aprendizaje
Toma desicionesCPF CPF
CPF
Planeamiento
Discernimiento
Capacidad de espera

AMG AMG AMG

LC CRH LC CRH LC CRH

NE/ Cortisol NE/ Cortisol NE/Cortisol

Estados  Estados 
CRF/NA Normal CRF/NA
CPF
CPF CPF

AMG AMG AMG

LC CRH LC CRH LC CRH

NE/ Cortisol NE/ Cortisol NE/Cortisol

 Corteza prefrontal

Amígdala

Locus
Hipotálamo
Coeruleus Otros
Núcleos
Tronco
Cerebral

SNS HPA

Activación Respiratoria, Cardiovascular, Endócrina, Inmune, Hormonal, Urogenital

 El sistema de inhibición conductual:
Funciones del Sistema Septohipocámpico.
Funciones del Sistema Septohipocámpico.

Outputs:
Inputs Inhibición conductual
Señales de castigo Sistema de 
Señales de No recompensa Inhibición
Estímulos novedosos Conductual Incremento del  Alerta
Estímulos innatos de miedo
Estímulos innatos de miedo

Incremento de la Atención

Empeoran

Drogas Anti ansiedad

Drogas Anti ansiedad
Factores Condicionantes
Predisposición Eventos vitales
genética tempranos

Carga
Alostática

Cambios en la
expresión génica

Al menos tres semanas después:

•MR/GR downregulation
•Atrofia dendrítica CA3 Vulnerabilidad
•GD neurogénesis  a la enfermedad
•Función y expresión 5HT1a 
LTP reducido
•LTP
•Déficits cognitivos
 Factores Genéticos
• Evidencia reciente muestra que diferentes alelos de genes comunes
determinan como responderá el individuo ante experiencias estresantes:
• La forma corta del transportador de 5-HT se asocia con condiciones como
el alcoholismo, las personas que tienen este alelo son más vulnerables
para hacer frente a experiencias de estrés y desarrollar depresión.
• En la infancia, p
personas con un alelo del gen
g de la monoamino oxidasa A
son más vulnerables a abusos , es más probable que se conviertan en
abusadores, y mostrar conductas antisociales en comparación con lo que
ocurre comúnmente con otro alelo.
• T i d ell alelo
Teniendo l l Val66Met
V l66M t en ell gen del
d l BDNF produce
d consecuencias
i en
el volumen del hipocampo, memoria y trastornos del estado de ánimo.
• Un modelo murino de este genotipo en contextos de miedo acondicionado muestra
ramificaciones dendríticas reducidas en hipocampo, y mayor ansiedad menos sensible al
t t i t ATD.
tratamiento ATD
• Los alelos del gen del recp de glucocorticoides que se encuentra en la
población normal confiere una mayor sensibilidad al feedback negativo
de Gluc. y a la sensibilidad a la insulina o la resistencia a los
glucocorticoides. Existen indicios de aumento de la probabilidad de
depresión en algunos alelos y el aumento de respuesta a los
antidepresivos en uno de ellos.
Eventos Traumáticos
Tempranos
“Cuidados maternos, receptores
Glucocorticoides y respuesta
Hipotalámica al estrés”

Liu D et al, Science, 1997, Vol 277,

 TRAUMA TEMPRANO 
DEBILITA LA SEÑAL CORTICOIDEA 
DESHINIBE CRF

Nemeroff, Biol Psy, 2001-49

TRAUMA TEMPRANO  DEBILITA LA SEÑAL CORTICOIDEA  DESHINIBE CRF
 Neurobiological consequences of childhood trauma.
Nemeroff CB.

• There is considerable evidence to suggest that adverse early-life

experiences have a profound effect on the developing brain Neurobiological
changes that occur in response to untoward early-life stress can lead to
lifelong psychiatric sequelae. Children who are exposed to sexual or
physical abuse or the death of a parent are at higher risk for development of
depressive and anxiety disorders later in life
life. Preclinical and clinical studies
have shown that repeated early-life stress leads to alterations in central
neurobiological systems, particularly in the corticotropin-releasing factor
system leading to increased responsiveness to stress
system, stress. Clearly
Clearly, exposure to
early-life stressors leads to neurobiological changes that increase the risk of
psychopathology in both children and adults. Identification of the
neurobiological
g substrates that are affected by y adverse experiences
p in early
y
life should lead to the development of more effective treatments for these
disorders. The preclinical and clinical studies evaluating the consequences
of early-life stress are reviewed

J Clin Psychiatry. 2004;65 Suppl 1:18-28.

Eventos Traumáticos
Tempranos:
Evidencias Clínicas
SUCESOS TRAUMÁTICOS EN LA INFANCIA
PSICOPATOLOGÍA
• Mujeres con historia de abuso sexual o físico presentan
mas síntomas de ansiedad, depresión e intentos de
suicidio. N:2000. (Mc Cauley JAMA,1997).
• Mujeres abusadas en la infancia tienen cuatro veces mas
de posibilidades de desarrollar depresión mayor. (Mullen, Child
Abuse, 1996)

• Abuso en la infancia se asocia con un comienzo mas

temprano de depresión y con mayor probabilidad de
cronicidad. La magnitud del abuso correlaciona con con
la severidad de la depresión. (Young, Dep Anx,1997; Zlotnick, Child Abuse Negl, 1995)
• Las experiencias de Abuso en la infancia predisponen
para ell desarrollo
d ll de
d Trastornos
T t de
d Ansiedad
A i d d en la l
adultez incluyendo Pánico y GAD. (Portejis, Fam Pract, 1996; Stein, Psychol Med,
1996)
 CONSECUENCIAS NEUROBIOLÓGICAS
Y CONDUCTUALES DE SUCESOS
ESTRESANTES TEMPRANOS
• Mujeres abusadas sexualmente, con Distimia, exhiben
la ACTH/CRF frenada. ( De Bellis, 1994)
• Niños abusados, que todavía viven bajo esa condición
y con PTSD, muestran ACTH/CRF incrementada y
cortisol normal (Kaufmann 1997)
• Adultos sobrevivientes de abusos en la infancia,
expuestos a una prueba de estrés, muestran un
marcado incremento en la respuesta de ACTH
comparado con controles sin estrés temprano (Heim,
(H i
1998)
 TRAUMA TEMPRANO

DEBILITA LA SEÑAL CORTICOIDEA

DESHINIBE CRF
Eje Hipotálamo Pituitario Adrenal
Regulación del Eje HPA

Hipocampo
Hipotálamo
Pituitaria
 Intracerebroventricular corticotropin-releasing factor increases limbic glucose
metabolism and has social context-dependent behavioral effects in nonhuman
p
primates
ates
Elissa M. Strome*†, G. H. Trevor Wheler‡, J. Dee Higley§, D. Lynn Loriaux¶, Stephen J. Suomi, and Doris J. Doudet*

Fig. 5. (a) Coronal FDGPET images in the nonhuman primate brain
before (Left) and after (Right) ICV CRF, showing the significantly
increased glucose metabolic rate in the pituitaryin infundibular region
(Upper) and amygdala (Lower) in one animal. For clarity, the brains are
outlined in the images.
Fig. 2. The behavioral effects of ICV CRF in an adult male rhesus monkey
when housed in his normal social group. Note the brown nylon jacket the
animal is wearing,
wearing which contains thepump used to infuse CRF.
CRF The
animal has withdrawn from his peers and is exhibiting huddlingwall-facing
behavior, one of the depressive-like behaviors induced by ICV CRF in
socially housed monkeys.

PNAS, 2002 vol. 99 no. 24

SIGNOS Y SÍNTOMAS MEDIADOS POR EL CRH

Si t
Sistema Inmune
I 

Líbido 
Sueño de onda lenta 
Apetito 
Ansiedad 
Síntomas psicomotores

GC

PA 
Gluconeogénesis  FC 
Lipólisis  Glucosa 
Proteólisis 
Insulinoresistencia 
 Diagrama de los receptor CRF1 y CRF2 humanos

Fig 1.
Depiction of the full
full-length,
length wild-type
wild type sequence indicates important extracellular amino acids comprising the
binding pocket and ligand selectivity domain for both CRF receptors. Serines and threonines (red circles)
located in CRF receptor intracellular loops and C terminus represent potential sites for phosphorylation by
GRK and PKC isoforms.
 DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES

En el cerebro predomina rCRF-1.

En la periferia predomina rCRF-2.
Expresión of corticotropin releasing hormone receptors type I and type II mRNA in suicide
victims and controls N Hiroi1, M L Wong3, J Licinio3, C Park2, M Young1, P W Gold2, G P Chrousos1
and S R Bornstein1
 RECEPTORES CRF Y ANSIEDAD

•CRFr1: • CRFr 2:
Regulación de conductas de
•Regulación • Regulación ansiolisis ?
ansiedad
• Menor afinidad
•Mayor afinidad .
•Ratón deficiente en CRFr-1 • Ratón deficiente en CRFr 2: 
CRFr-2:
ansiedad. de ansiedad.
•Administración central de antisuero • Administración central de
CRFr-1:  ansiedad.
antisuero CRFr-2: No ocurre
•Antagonistas selectivos del CRFr-1
ansiólisis
i hib lla acción
inhiben ió ansiogénica
i é i d dell
• Efecto inicial  ansiedad, efecto
CRF. Se observan efectos
ansiolíticos. tardío  ansiedad ?
Antalarmin (20 mg/kg oral) sobre la concentración de CRF en LCR
de macacos machos adultos. *, P = 0.04.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000 May; 97 (11): 60796084

Efectos del antalarmin(20 mg/kg oral) en machos adultos macacos sobre la concentración
plasmática de epinefrina (A) y norepinefrine (B) durante la introducción de dos sujetos
e traños en un
extraños n ja
jaula
la ad
adyacente
acente separados por un n vidrio
idrio trasparente por 30 min comen
comenzando
ando
150 min luego de recibir la droga o el placebo de una manera ciegp *, P < 0.03. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 2000 May; 97 (11): 60796084
Antalarmin (20 mg/kg oral) en adultos machos macacos sobre la concentración
plasmática de ACTH (A) and cortisol (B)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000 May; 97 (11): 60796084
 Resumen de Reportes de Concentración CRF/ LCR en pacientes
DM, Víctimas de Suicidio, y Depresivos luego de Tratamiento exitoso

Nemeroff et al al. (1984),

(1984)
Ba nki et al. (1987),
Arato´ et al. (1989),
Arato´ et al. (1986),
Widerlo¨ v et al. (1988),
France et al. (1988),
Risch et al. (1991),
Molchan et al. al (1993),
(1993)
Ba nki et al. (1992a),
Roy et al. (1987),
Kling et al. (1991),
Kli ett al.
Kling l (1993),
(1993)
Pitts et al. (1995),
Geracioti et al. (1997),
(
Nemeroff et al.(1991), ),
De Bellis et al. (1993).
NIVEL DE CRF/LCR SERIADO EN
PTSD

Baker D, Am J Psy, April 1999

Concentración de CRF en pacientes PTSD

BREMER D,
Am J Psy,
May 1997
 HIPERACTIVIDAD EJE HPA

Normal TD Inicial TD Avanzado Sind

Sind. Cushing
ESTADO HIPOTÉTICO DE LA ACTIVIDAD CRF
Y ADRENOCORTICAL EN TDM Y PTSD

DEPRESIÓN DEPRESIÓN PTSD

MELANCÓLICA ATÍPICA

ACTIVIDAD ALTA  BAJA  BAJA 

ADRENOO
CORTICAL

CRF/LCR ALTA  BAJA  ALTA 

 Receptores Corticoideos
Hipocámpicos e Hipotalámicos
 Brain Corticosteroid Receptor Balance
in Health and Disease
E. RONALD DE KLOET, ERNO VREUGDENHIL, MELLY S. OITZL, AND
MARIAN JOELS

FIG. 2
FIG 2. Colocalization of MR
and GR in nuclear domains
of hippocampus.
Representative confocal
microscopy image (restored)
of the distribution of corticos
teroid receptor types in the
cell nucleus of a rat hippo
campal CA1 neuron. ADX
animals were injected sc
with 300 mg corticostero
ne/100
/ g body weight. After
f
1 h, brain tissue was fixed
by cardiac perfusion with 4%
formaldehyde. Brain slices
(30 mm) were dually labeled
with antibodies against the
MR (green) and GR (red).
Each cluster is about 10
receptor molecules. Yellow
indicates colocalized MR
and GR. Singleg optical
p
sections of three
dimensional images are
shown.

Endocrine Reviews 19(3): 269–301

 TIPOS DE RECEPTORES
MR GR
– Alta afinidad por – Baja afinidad.
corticosterona (10 – Ubicuo,
Ubi predominan
d i en
veces mas que por GR) hipotálamo
– Areas limbicas – Cuando los niveles de
cerebrales(hipoc). corticoides suben como en el
– En condiciones basales estrés o el ritmo circadiano,
se encuentran totalmente se ocupan “full” los GR.
ocupados – Ago: dexametasona
– Ago: aldosterona – Ant: RU 38486
– Ant: espironolactona.

MR/GR MR/ GR
 ACTIVACIÓN DE RECEPTORES

MR GR

Modo “Reactivo”
Modo “Proactivo” • Aumenta el flujo de
• “Firing” neuronal estable Ca++ neuronal.
• Mantiene la homeostasis • Facilita las respuestas
(ante la serotonina por
eje).
La proporción de activación MR/GR es lo que determina
el efecto de los corticoides no solo en el hipocampo,
sino en la zonas de proyección..
 REGULACIÓN ACTIVIDAD HPA POR
EL BALANCE MR/GR

• MR:
1) Tono inhibitorio sobre el sistema HPA.
2) Antagonistas MR o Anticuerpos MR: Hiperactividad HPA.
3) Antagonistas GR hipotalámicos: Hiperactividad HPA.
• Balance MR/GR adecuado:
GR hipotalámicos
p yppituitarios capacitados
p p
para mantener el feedback
inhibitorio sobre las neuronas CRF en niveles adecuados.
• Balance MR/GR inadecuado:
Señal deficiente que despliega una actividad HPA que
gradualmente cambia hacia un “setpoint” mas alto, y resultará en
una hiperactividad HPA continua.
 RELACIÓN CR / GABA Y GLUTAMATO
Proporción MR/GR modula efectos sinápticos del GABA y Glutamato
 Efecto modulatorio sobre el LTP  LTP críticamente determinado
por los corticoides.
corticoides

Reposo: Estrés Crónico:

• Nivel Corticoides normal • Nivel corticoides alto



• Razón MR/GR baja j (“full”
( GR))
• R ó MR/GR alta
Razón lt (“full
(“f ll MR)


• Gradual desensibilización MR
• LTP mas pronunciado lleva a la desensibilización GR
 
• Facilita adaptación a • Se asocia con inhibición LTP
situaciones estresante 
agudas. • Correlato neural del déficit de
memoria asociado con el
hipercortisolismo?
 Hipótesis Equilibrio MR/GR:
Vulnerabilidad a la enfermedad
CONSECUENCIAS
SISTÉMICAS
 STRESS

CRH
TG Dislipemia
HDL
CORTISOL Gluconeogénesis GLUCOSA

Obesidad Insulina
AGNE INSULINORESISTENCIA
Central
Fibrinógeno HTA
PAI1
Alt. Coagulación

TNFα Inflamación
IL6 Endotelial
Sistema Nervioso Autónomo
 ACTIVACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO
SIMPÁTICO
Á
• Sudoración • Piloerección
• Iridodilatación • Contracción del bazo
• Inhibición de la • Glucogenólisis
secreción salivar • Hiperlipemia
• Broncodilatación • Secreción A y Na
• Taquicardia suprarrenal
• Vasoconstricción • Enlentecimiento del
coronaria tránsito intestinal
• Eyaculación.
Eyaculación • Contracción esfinteres
Left anterior descending coronary artery. Initial angiography
(left), total occlusion after mental stress (middle), and
revascularization after intracoronary administration of
nitrogl cerin and a calci
nitroglycerin calcium
m antagonist (right)
(right).
Papademetriou V, Gottdiener JS, Kop WJ, Howell RH, Krantz DS. Transient coronary
occlusion with mental stress. Am Heart J 1996; 132: 1299–301
P Gold G Crousos Mol Psy, 2002
 El cerebro: blanco del
Estrés y la Carga Alostática.
Sapolsky, Science, 1996
 Nature Reviews Neuroscience 1; 67-73 (2000);
NEUROGENESIS IN THE ADULT BRAIN: DEATH OF A DOGMA

Nacimiento y Muerte Neuronal en el Gyrus Dentado

A: (Rata) neurona marcad [3H]-thymidine

B:(Rata) neurona marcada BrdU.
C: ( Macaco adulto) neurona mitótica en anafase
D:|( Macaco adulto) neurona muriendo
Los puntos oscuros indican neuronas nuevas
del Gyrus Dentado de monos adultos
Atrofia de neuronas hipocámpicas en ratas
luego de
estrés repetido
 Factores
protectores
Factores
Tóxicos

Cort Factores
Glut Crecimiento
Virus Neuronal
 Neuroplasticidad
• Capacidad del cerebro para adaptarse estructural y funcionalmente
ante los diferentes estímulos.
• Estrés crónico altera Neuroplasticidad.
– En el hipocampo, AMI, y CTX :
– Mecanismo por el cual se altera la función cognitiva , aprendizaje,
memoria y emociones.
emociones
• Los mecanismos subyacentes de estas alteraciones:
– Cambios en Neurotransmisores, hormonas, y factores de
crecimiento.
crecimiento
• Cambios estructurales propuestos :
• Atrofia dendrítica
• Niveles reducidos de metabolitos cerebrales
• Disminución de la neurogénesis adulta
• Reducción del volumen: tamaño neuronal y densidad de las células
gliales (CPF) .
 Alteraciones estructurales en el hipocampo

Control Estrés ATD

Gyrus Dentado
Células
Granulares

Proliferación Disminución Incremento

CA3
Células
Pirámidales

Dendritas Atrofia Estrés Bloqueado

 Alteraciones estructurales en el hipocampo

Control Estrés ATD

Gyrus
Dentado
Células
G
Granulares
l

Proliferación Disminución Incremento

CA3
Células
Pirámidales

Dendritas Atrofia Estrés Bloqueado

 Estrés, Ansiedad y Depresión
D
Corticoides y daños celulares

• Los Corticoides:
Los Corticoides:
– Regulan la recaptación de la Glucosa
– Regulan la Exitotoxicidad mediada por Glutamato  
– Regulan la acción de Factores Neurotróficos
• La Pérdida de Factores Neurotróficos activa un 
programa Apoptosis.
 Estrés Psicosocial Crónico y Plasticidad Sináptica

Eur Psyhiatry 2002:17

 Remodelado de dendritas inducido por Estrés y
Corticosterona en multiples paradigmas

Atrofia reversible del arbol dendrítico no solo en el gyrus

dentado Eur Psy 2002 BS MC Ewen
 Acción de los Corticoides Adrenales sobre los 
sistemas  neuroquímicos del hipocampo
• Glutamato Extracelular
• Adrenalectomía evita el estrés inducido por aumento de glutamato extracelular 
• Glucortcoidse aumentan  glut
aumentan glut extracelular
• Estrés induce Glt‐1, transportador de glut. 
• Receptores NMDA 
• Glucocorticoides upregulan la subunidad NR2A & B del receptor NMDA.  
• Flujo  de calcio
• Aumentan la conductancia de calcio  
• Downregulan la extrusión por la bomba de calcio
• Regula   bifásicamente la tensión inducida por el flujo de calcio 
Reg la bifásicamente la tensión ind cida por el fl jo de calcio
• Sistema de 5‐HT 
• Esteroides adrenales necesarios para el estrés inducido por el recambio  de 5 HT 
• Esteroides adrenales regulan bifásicamente los receptores 5‐HT1A 
g p
• Receptores GABA 
• Regulación diferencial de las subunidades del receptor GABA A los niveles de ARNm y ADX 
corticosterone
• Opioides
d
• Glucocorticoides invertir en ADX disminución dynorphin en circunvolución dentada 
• Glucocorticoides upregulate preproenkephalin ARNm en hipocampo
 Neuroplasticidad estructural en hipocampo:   
sinaptogénesis , neurogénesis , y remodelado  dendrítico  
Múlti l
Múltiples sistemas neuroquímicos  
it í i

Table 2 summarizes interactions of adrenal steroids with key neurochemical systems involved in structural remodeling. 
1) Glutamate release and reuptake: S, N, D,  2) NMDA receptor activation,blockade: S, N, D,  3) circulating glucocorticoids 
involving both mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid (GR) receptors: S, N, D, 4) serotonin: N ; 5) norepinephrine: N ; 6) 
endogenous opioids: N (97); 7) benzodiazepines: N, D (163, 192); 8) brain‐derived neurotrophicfactor (BDNF): N, D,  9) 
IGF‐I, insulin, ghrelin, and leptin: S, N.
 Estrés y FCN

• Rec FCN: en hipocampo, hipotálamo, corteza y estriado.

• Función FCN:

– Reparación neuronal permanente mediante la formación de

sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad.

• Estres crónico, disbalance entre los factores regulatorios de sobrevida

neuronal:

–  neurotoxicidad glutamatérgica

–  de la capacidad energética celular

–  de niveles de FCN.

– Pérdida de capacidad funcional de receptores MR hipocampales

Comparison of treated and untreated neuron cells.
NT3 is one of the four neurotrophic growth factors
used in the study. Ramer, Nature, 2003,.
BDNF: Brain-derived neurotrophic factor
 N
Neurotrofinas:
t fi
Scharfman and MacLuskyFront Neuroendocrinol. Author manuscript; available in PMC 2007
 Mecanismo de acción del BDNF
• Se liga a dos receptores de membrana:
– TrkB ( "Track B")
– p75 o LNGFR ("low affinity nerve growth factor receptor”.
• TrkB: receptor tirosina kinasa (activa señalización intracelular agregando
moléculas de fosfato en ciertas tirosinas)
– Existen
E i t otros
t receptores
t relacionados
l i d : TrkA
T kA y TrkC.
T kC
• Existen otros factores neurotróficos estructuralmente relacionados:
– NGF (Nerve Growth Factor),
– NT-3
NT 3 (N
(Neurotrophin-3)
t hi 3)
– NT-4 (Neurotrophin-4).
• P75: rol menos claro.
– Puede
P d señalar
ñ l lla célula
él l que va a morir i vía
í apoptosis.
t i Cél
Células
l que expresan
p75 en auscencia de Trk pueden morir más que sobrevivir en presencia de
Neurotrofinas .
 Estrés Crónico y
TDM

disbalance entre los factores

regulatorios de sobrevida neuronal

neurotoxicidad glutamatérgica
 de la capacidad energética celular
 de niveles de FCN.

Pérdida de la capacidad funcional de

receptores MR hipocampales

Atrofia, y
muerte celular
 ESTRÉS Y DÉFICITS COGNITIVOS:
CUATRO MECANISMOS
• Comprometiendo la excitabilidad neuronal:
– Rápido y reversible en horas (Joels Mol Neurobiol 1995)

• Causando atrofia en neuronas del Hipocampo:

– proceso todavía reversible aunque después de días o
semanas (Mc Ewen 1999)

• Inhibición de la neurogénesis en el Hipocampo (Gould

1998Proc Natl Acad Sci USA 95:3168)

• Extremo y prolongado de estrés psicosocial (meses):

– Lleva a a pérdida permanente de neuronas en el hipocampo
(Uno et al 1989 J Neurosc 9 1711)
 Efectos opuestos del estrés sobre el aprendizaje y
la memoria dependiendo del momento del evento.

A: stress within the context of a learning situation leads to the release of norepinephrine (NA), corticotropin releasing hormone (CRH), and
cortisol (CORT), all of which are active in the brain at the time that the initial phases of learning take place. At this stage, the
neurotransmitters and hormones facilitate the ongoing process. Corticosterone, however, also initiates a gene-mediated pathway, which will
elevate the threshold for input unrelated to the initial event and restore neuronal activity (normalization), with a delay of more than an hour.
B: if an organism has been exposed to a stressor some time before the learning process takes place, the gene-mediated suppression of
ti it ill h d l d b th ti th t i iti U d th diti ti t ill i i l i
Esquema de los procesos involucrados en
la formación de memoria

Proceso de Proceso de
Adquisición Recuperación
Proceso de consolidación
 Esquema del efecto de corticoides
sobre la Cognición humana
ESTÍMULO
SENSORIAL

Arousal U- INVERTIDA FUNCIÓN /CORT

Atención U- INVERTIDA FUNCIÓN /CORT

U
Selectiva

Proceso de consolidación
PROCESO DE PROCESO DE
ADQUISICIÓN RECUPERACIÓN

EFECTO DELETÉREO DE LOS CORTICOIDES